Способ получения соединений @ -лактама

Способ получения соединений @ -лактама

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ft -ЛАКТАМА общей формулы (I)

COI03 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (1% (111

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

OllHCAHHE H3OEPETEHHR

К ПАТЕНТУ,l

О (К

С 3 (0)„

", Л, "„

К СНЗСРСК6

О о и (00K (21) 2886007/23-04 (22) 22.02.80 (31) 7906634; 7932591 (32) 24.02.79, 20.09.79 (33) GB

{46) 15. 10.85. Бюл. Р 38 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А.(IT) (72) Мауризио Фольо, Джованни Франчески, Косимо Скарафиле, Федерико

Аркамоне (Щ и Аврора Санфилиппо (АТ) (53) 574.789.61.07(088.8) (5o) Патент СССР У 942598, кл. С 07 D 499/00, 1978. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИИ 8 -ЛАКТАИА общей формулы (1) где n = 0 или 1; когда и О, R» — атом водорода, С1-С»-алкил, бензил, П -нитробензил, ацетонил или ацетоксиметил;

К вЂ” карбамоилоксигруппа или группа формулы - OCOR» или -SR где R4 — С1-С„-алкил и R -5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, i-метилтетразол-5-ил, 1,2,3-триазол-5-ил или пираэинил;

R> — атом водорода, С -С4-алкил, С1-С -алкоксигруппа или С1-С4-оксиалкил, в котором оксигруппа является свободной или защищенной

Fl-нитробензилоксикарбонилом; когда n = 1, R < — атом водорода, ri-нитробензил, ацетонил или ацеток-. симетил; (я)4 С 07 D 499/00 // А Ü1 К 31/43

К вЂ” карбамоилоксигруппа или группа формулы OCOR4 или -SR,ãäå

R»-С1-С4-алкил и R --1-метилтетраэол5

-5-ил;

R — атом водорода или С»-С».—

-оксиалкил, отличающийся тем, что, проводят взаимодействие соединения общей формулы (11) где R > имеет указанные значения;

R — алкил, с производным ацетилена формулы

I где R — оксигруппа или группа формулы -ОСОК4, где К4 имеет укаэанные значения;

R — атом водорода или группа

6 формулы -CH

I где R R,К .-н К имеют указанные зна2 3 6 чения, в дихлорметане в присутствии триэтиламина при комнатной температуре, полученное в результате соединения общей формулы (IV) "з "г-снря ((о

СООТГ, СОИ где К R R и Кб имеют указанные

2 Э значения, восстанавливают трехбромистым фосфором в диметилформамиде при температуре (-40) — 0 С, и в случае, если о

R -оксигруппа, полученное бромпроиз-! водное подвергают взаимодействию с соединением формулы

5 где Р имеет указанные значения, 5 в тетрагидрофуране или ацетонитриле при О С или соединение формулы IU„

Э где К2 — оксигруппа, обрабатывают хлорсульфонилизоцианатом в ацетонитриле или трихлорацетилизоцианатом о в ацетоне при температуре 0 С и полученное карбамоилпроизводное восстанавливают трехбромистым фосфором в диметилформамиде, полученное соединение общей формулы (Ч) р, . RH

BOOR где К К2 ф Я и К имеют указанные значения, подвергают озонированию при температуре от -20 до -78 С в растворителе, о выбранном иэ группы, состоящей из дихлорметана, этилацетата и тетрагидрофурана, образующееся в результате соединение подвергают гидролизу в присутствии силикагеля в метаноле или этилацетате, или их смеси, при комнатной температуре, полученное соединение общей формулы (VI)

R, ПСНР, S

N-Н 0 где R и R> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R,R2 и К имеют указанные значения, хлорируют тионилхлоридом в присутствии пиридина при температуре от о

-20 до 20 С, полученное соединение общей формулы (VIII)

В, ñH>Ï, (с(CO0R1 где R1,К2H R 3 имеют указанные значения, конденсируют. с трифенилфосфином о при температуре от 40 до 80 С в присутствии пнридина или 2,b-лутидина и полученное соединение формулы (тх)

В, СК2В, О р(с,н,1, СООВ1 где R), R2 и Кз имеют указанные значенияу подвергают циклизации нагреванием до температуры 30-140 С в толуоле или бензоле, в случае необходимости полу. ченное соединение формулы (1) окисляют органической перкислотой в дихлорметане при комнатной температуре с целью получения соединения

, формулы (I), где n = 1, и/или в случае необходимости соединение формулы (!), где R>-оксиэтил, в котором оксигрупяа является защищенной И -нитробензилоксикарбонилом, и/или где R< не означает атом водорода, подвергают щелочному гидролизу под действием едкого натра или гидрогенолизу в присутствии палладия на угле и получают целевой продукт, где R>-оксиэтил и/или R< — атом водорода.

1186086

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что получают соединение Р-лактама формулы I, где К,—

-карбамоилоксигруппа и R — 1-оксиэтил. кил или С<-С -оксиалкил, в котором с оксигруппа является свободной или защищенной и -нитробензилоксикарбонилом и К 1 и R имеют указанные значения.

22.02.80 при и = 0; R — С -С -алкоксигруппа и R 1 и R имеют указанные значения; или и 1; R — атом водорода или С,-С -оксиалкйл и К и

R< имеют укаэанные значения.

Приоритет. по признакам:

24.02.79 при n = 0; R — атом водорода и Rt u R имеют указанные значения.

20.09.79 при и = 0; R — С1-С -алИзобретение относится к способу получения новых соединений /3-лактама, обладающих антибактериальной ак.тивностью, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получение новых соединений (-лактама, обладающих повышенной антибактериальной активностью против широкого спектра микроорганизмов.

Пример 1. 4/3-Вииилтио-(1,2э: -диацетоксиметил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-ацетндин-2-он-S-оксид: с.-:, СООСН3

О н соосн

Раствор 2,0 г метилпенициллинат С-3-Hg); 3,388(dd, J gem = 14HL, S-оксида и 2,8 г бутиндиол диацетата Jvic транс 2НЕ, С-3-Hj3); 3,833 в 40 кп толуола нагревают при темпе- ($, СНзО); 4,88 о (d, Jvic = 6HL, ратуре действия обращенного вниз -СН -С=); 4,92 р (широкая, 8 СН -С ); холодильника 24 ч. Соединение воз- 20 мо кно очистить по способу колоноч- .4 93 5 333(m СН и Сн ); ! ной хроматографии на силикагеле С00 и отмывки с адсорбента 96:4 ди- 5,32 о (dd, Jvic 4 и 2HZ, С-4-Н); хлорметан-этилацетатом. Получают - 6,47 3 (t, Jvic 6Н2 С-С(Н )).

1,4 r 4р-винилтио-(1,2-диацетокси1 метил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетодин-2-îí-S-оксид. Пример 2. 4ф-Винилтио-(1,2ПИР (CDC2 ): 2,03 8 (S, СН -С-), -диацетоксиметил)-1-(1-метоксикарбо2,15 и 2,203 (два S, 2СН СО); 2,88 8 нил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2(dd, J gem = 14НЬ,Jvic цис-4HL, 3б -îí-S-окси.

0 0

6 1 () ОС0 3 . 1 0С0С З

Н СООСН3 СООСН, 1,7 r 4P-винилтио-(1,2-диацеток- да растворяют в 80 мл дихлорметана, симетил)-1-(1-метоксикарбонил-2-ме- добавляют 0,5 мл триэтиламина и расттил-2-пропенил)-азетидин-2-он-S-окси- 11 .вор оставляют стоять на 2 ч при ком186086 4

Jvic транс = 2,5 HZ); С-3-Нф;

3 823 (S СН О) 4 88 0 (d Jvic

6,5HZ, CH -C=); 4,92 5 (S СН -С=); н

5,153 (dd, Jvic = 5 и 2,5HZ, С-4-Н);

6,50 b (t, Jvic 6,5HZ =С-/Н )

Пример 3: 48-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-метоксиоксалоилацетидин-2-он-S-оксид натной температуре. После выпарива-; ния растворителя получают соединение в чистом виде и с количественными выходами.

ПМР (CDCf ) . 2,13(98) и 2,32 (ЗН)

О (два S, 2CH>C0 и 2СН -С=); 2,925 (dd, 3 gem = 15HZ Jvic цис = 5НЕ

С-3 †Н); 3,38 h (dd, J gem = 15HZ, О

П 0C0(-H „

ОСОСН3

ОСОСН3

3 ООСнз

2,0 г 4р-винилтио-(1,2-диацетокси- IIMP (CDCfз ). :2,05 и 2,08 f (два метил) — 1-(1-метоксикарбонил-2-метил — 2СН СО): 3,03 8 (dd, 1 gem = 17HZ, — 1 — пропенил)-азетидин-2-îí-S-оксида 2p Jvic цис = 5,5HZ, С-3-Hg); 3,50 g (dd, растворяют в 150 мл дихлорметана и J gem = 17НЕ, Jvic транс = ÇHZ, после охлаждения до -78 С барботи- С-3-H ); 3,90 ($,СН ); 4,825 (d, Jvic = руют струю азона в кислороде до тех = 6,5 НЕ, СН -С=); 4,90 5 (S, СН -С=);

5 32 о (dd Jvic = 5 5 и ÇZ С-4-H); окрашивание. Раствору дают подогреть-25 6 47 g (t ся до комнатной температуры, встряхивают с водным раствором пиросернис- HK (CHzC2z): 1830 см, -лактам токислого натрия (Naz Б О ) и высуши- .С=О; 1750 см 1, сложные эфиры С=О; вают над сульфатом натрия. Полученная 1715 см амид С=О. органическая фаза дает, после выпа- ЗО Пример 4. 4/5-Винилтио-(1,2ривания растворителя, в вакууме 1,4 r -диацетоксиметил)-1-метоксиоксалоилназванного соединения. ацетидин-2-он.

О

S S

ОСОСНЗ, ососн

p Qp ОСОСН3 Ы,г OCOCHg

СООСН3 СООСНЗ раствор 1,4 г 4/3-винилтио-(1,2- 40 = 3,5HZ, C-3-Н ); 3, Ь (gem =

19HZ, Jvic цис = 5НЕ, С-3-Не );

-диацетоксиметил)- 1-метоксиоксалоил-

90 b (S СН О); 4,73 h (d, Jvic =

-азетидин-2-он-S-оксида в 10 мл без- 3,9 (, " (ь

=6 5HZ СН -С=); 4,88 3 (широкая водного диметилформамида охлаждают

2 до — 25ОС и добавляют 0,9 мл (н) трехбромистого фосфора. Через 10мин 45 z- =);

SCH -С=) 5 52 (dd, Jvic = 5 и . смесь разбавляют этилацетатом и9 У Ф Ф

3 5HZ С-4-Н); 6,25 о (t, Jvic промывают дважды насыщенным раст- =6 5HZ =С-С (Н ) . э э 2 ° вором бикарбоната натрия. После выt сушивания над сульфатом натрия и вы- ИК (СИСА ): 1815 см Л-лактам

-1

С=О 1475 см 1 сложные эфиры С=О; паривания растворителя. получают

0,9 г названного соединения. 1710 см д

17 0 см амид С=О.

3,17$ (dd, J gem = 19HZ, Jvic транс= — (1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-он.

ОСОСН3 OCOCH3

О f+p сн3 р 1Ч н ОСОСН3

СООСН, 1186086

0

S о . о с®ос 3

СООСН3

Ж -. ОСОСН3 0

СООСНгОСОСН3 сооси<ососнз

S S о =о .пд>сн, / ососн, О Н

0 соосн

1,5 г 4Я-винилтио-(1,2-диацетоксиметил) — 1-Meтоксиоксалоил-азетидин-2-она растворяют в 100 мл метинола и добавляют несколько граммов силикагеля при перемешивании. Через

1 ч силикагель отфильтровывают и метанольный раствор выпаривают, что дает 0,8 г 4 -винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-она.

ПМР (CDCf)) . 2,25 5 (S 2СН>СО);

2,98 f (dd, J gem = 15HZ, Jvic транс =

2H Z С-3-Н 9; 3 48 3 (dd, 3 gem =

0,800 г 4/3-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-S-оксида растворяют в 80 мл этанола и добавляют несколько граммов силикагеля при перемешивании. Через. t ч силикагель отфильтровывают и после выпаривания растворителя получают 0,5 г 4Р-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-он-S-оксида. 30

ПМР (CDCIЗ) 2,13t1 (S 2СНзСО)

0,8 г 4Р-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбо- 40 нил-2-метил-1-пропенил)-аэетидин-2-она растворяют в 80 мл дихлорметана, охлаждают до -78 Си барботируют струю о озона в кислороде до тех пор, пока не появится синее окрашивание. После 45 встряхивания с водным раствором пиросернистокислого натрия раствор высушивают над сульфатом натрия, что дает

0,45 г названного соединения.

0,6 г 4/3-ацетилгликольтио-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она растворяют в 100 мл метанола и добавляют несколь15НК, Jvic цис = 4,5HZ, С-3-Нж);

4,78 I1 (d, Jvic = 7Н, Z СН -1 )1 (и)

4,875 (S, СН -С=); 5,03 b (dd, Jvic

= 4,5 и 2HZ, С-4-Н)1 6,02 В (t, Jvic

:= 7HZ=C-С(Й,); 7,133 (широкая N-H).

Н

ИК (CHCg ; 1770 см, P -лактам

С=О; 1740 см 1сложные эфиры С=О.

Пример 6: 4Р-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-аэетидин-2-он-S-оксид, 0

II

S ососнз

0 ъ.н ососн, 3,0-3,3 g (ш 2 протона при С-3): 4,70

3(ш С-4-Н); 4,88 3 (d, Jvic = 6HZ.

СН - =); 4,93 (S СН -СН=); 6,358 (t, Jvic 6HZ, =С-g/Í/ )р 7,23 8 ($,NH). в

ИК (СНСХ1): 1790 см j3-лактам

C=0, 1745 см сложные эфиры С=О.

-S

Пример 7. 4/3-Ацетилгликолилтио-1-ацетоксиметилоксиоксалоил-, азетидин-2-он

ПМР (CDCf ): 2,10 и 2, 136 (две S, 2СН СО); 3,20 h (dd, J gem = 17HZ, Jvic транс = 3,5Н, С-3-Нф; 3,776 (dd, J gem = 17HL,Jvic цис = 5,5HL, С-3-НФ); 4, 73 5 (S. -СООСН -ОСО-);

5 73 ц (dd Jvic 5,5 и 3,5

HL С-4-Н); 5,87 (S, C00-СН—

-ОСО-) .

Пример 8. 4/3-Ацетилгликольтио-аэетидин-2-он. ко граммов силикагеля при перемешивании. Через 1 ч силикагель отфильтровывают и полученный раствор, после вы1186086

S S

ОСОСН3 — он ососн

g + ОСОСН С) ОСОСНз

СОО(2О ОС 1 "3

0,7 r ацетоксиметил-гликсалата (свежеприготовленного посредством озонолиза диацетоксиметилфумарата) растворяют в 30 мл бензола и полученный раствор нагревают 30 мин при действии обращенного вниз холодильника. с включенным прибором Дина-Старка.

После охлаждения до 50-60ОС до— бавляют 0,7 r 4/3-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-она, растворенного в 10 мл бензола, и полученный раствор нагревают при действии обращенного вниз холодильника 2 ч.

Названное соединение получают с поч30 ти количественными выходами. Это соединение возможно использовать как

"сырую по степени чистоты смесь для следующей ступени синтеза. Для целей.

ОН С З С1 ОСОСН

О Г

ОС- ОС 4 ОСОСН соосн,ососн СОО 2ОСО З стки для следующей ступени синтеза.

ПМР (CDCfy): 2,14 9 (S, ЗСН СО);

3, 10 g (dd, J gem = 15,5HZ, Jvic транс = 2HZ, С-3-Н ); 3,55о (йй, J gem = 15,5HZ, Jvic цис 5HZ, С-3-Hg); 4,77 E (d, Jvic = 6,5HZ, СН,-С=); 4,83 Б (S, CH<-C=); 5,4 (й), 5,93 (m, С-4-Н и -N CHCP-СОО-);

5,88 3 (S, -COO-CHg-OCO-); 6,13 b (t, Jvic = 6,5HZ, =С-C JH/,).

Ч

Пример 11. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацеток симетилоксикарбонил-I òðèôåíèëôoñфоранилиденметил)-ацетидин-2-он паривания растворителя, дает 0,35 г названного соединения.

ПМР (CDCfу): 2,20 B (S СНзСО);

3,03 о (dd, J gem = 16HZ Jvic транс =

2,5HZ, С-3-Н(3); 3,50 8 (dd, .J gem = — 16НЬ, Jvic цис = 4,5HL, С-ЗНк;

4,77о (Я, -СО-СН -ОСО-); 5,32 о (йй, 0,6 г 4р- винилтил-(1,2-диацеток- симетил)-1-(1-ацетоксиметилоксикар-, бонил-1-оксиметил)-ацетидин-2-она, растворенного в 15 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С; добавляют

О, 115 мл пиридина и О, 104 мл хлористого тионила и смесь перемешивают 10 мин. Нерастворимый материал отфильтровывают, раствор выпаривают в вакууме при комнатной температуре, что приводит к получению соединения с высокими выходами. Пробу очищают по методу препаративной тонкослойной хроматографии для аналитических целей; "сырую" по степени чистоты смесь возможно использовать без очи-, Jvic = 4,5 е 2,5HZ, С-4-Н); 6,40 о (ши рокая S, NH) .

Пример 9. $3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметил оксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-он анализа чистую пробу получают по методу препаративной тонкослойной хроматографии.

ПМР (СПСХЗ). 2,07 8 (S, ЗСНзСО);

2,97 f (dd, 1 gem 18HZ, Jvic транс

2HZ, С-3-Н 3); 3,40 8 (dd, J gem =

=18HZ, Jvic, цис = 4HZ, С=З-Hg 4,70 (Й, Jvic = 6Ш, СН -C=); 4,77 5 (S, СН С=) 5 0-5 4 3 (m С-4-Н и (й)

N-СН-СОО); 5,,77 о (S -СОО-СН -ОСО);

6,12 5 (t Jvic = 6HZ, =C-Ñ(Í ).

11

Пример 10. 4Р-Винилтил-(1,2-диацетоксиметил-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он

1186086

ОСОСН3

N ОСОСН3

СООСН20СОСН3

С00СН 0("OCH3

S S

ОСОСНЗ «» ОСОСН»

ОСОСН 3 1Ч рр

3 О (РР 1

СООСН20СОСН3

СООСНЪОСОСН3

35

S 0 Н3

О РЩ3 0

ОСОСНЗ

ООСН20СОСН

СООСН20СОСН3

Раствор 0,430 г 4Р-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-она в 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл диоксана, содержащего 0,520 г трифенилфосфина и 0,08 мл пиридина, оставляют на ночь при перемешивании при 50 С. Полученный фосфоран очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя для отмывки из адсорбента смесь 70:30 дихлорме0,7 г 419-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она растворяют в 40 мл дихлорметана и после охлаждения до

-20 С, добавляют 50 мл 10Х.-ного раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Через несколько минут начинают барботировать струю озона в кислороде при -20 С до появления

О слабого синего окрашивания. Тогда реакцию прекращают и добавляют не0,7 г 4р-ацетилгликолилтио-1-(1

-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она растворяют в 30 мл сухого топуола и нагревают при температуре действия обращенного вниз холодильника

2 ч. Реакционную смесь, состоящую из названного соединения и оксида трифенилфосфина очищают по методу хроматографии на короткой колонке и на силикагеле, с отмывкой из адсорбента смесью 97:3 дихлорметана с этилацетатом, что дает 0,250 г ацетоксимеОСОСН3

- ОСОСН3

O 1» П 3 тана с этилацетатом. Получено 0,400 r названного соединения.

ПИР (CDC f q): 2,05 3 (S, 3 СН СО);, 4,705 (d, Jvic = 6,5HL, CH -C=);

4,738 (S, СН -С=); 5,773 ($, -СОО-СН -0C0); 5,905 (t, .Jvic = 6,5 HZ, С-С7Н /); 7,1-8,0 О (m, 3 С Н ) °

Й

П ри ме р 12.46=Ацетилтио-1-(-ацетоксиметилоксикарбонил-1-три-фенилФосфоранилденметил -азетидин-2-он. сколько капель триметилфосфита. Орга. нический раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и высушивают над сульфатом натрия, что дает 0,550 г соединения.

ПИР (CDCf g): 2,10 и 2,15 0 (две d, 2СН СО); 4,72О (Б, -СО-СН -ОСО-);

5,64 8 (S, -СОО-СН ОСО); 7,1-8,03 (ш, 3 С6Н ) °

Пример 13. (5R)-Ацетоксиметил-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксиалата тил-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилата.

ПИР (С?)СХз): 2,11 и 2,135 (две S, 2СН5СО); 3,49»» (dd, J gem = 16,5HL, Jvic транс = 2HL, С-6-Нр); 3,86Я (dd, J gem = 16,5 HL, Jvic цис = 3,8

HL С-6-H»»»); 5,12 и 5,453 (два d, 3

gem = 15,5HZ =С-СН ); 5,68 5 (dd, Jvic = 3,8 и 2 HL, С-5-Н); 5,871 (S, -СОО-СН ОСО-5.

ИК (СНСХ ): 1800 см Р-лактам С=О

-t

t 5Я-1725 см сложные эфиры С=О.

1186086

S ОРл ч .ОА

СООСН ©1 О, IIMP (CDCg,) b 2,1 (S, 6Н); 2)8-3,7 (m, 2Н); 4,7-4,9 (m, 5H) 5,1-5,6 (ш, 2Н) 1 5,2 (m, 1Н); 6,1 (m, 1Н);

7,5-8,3 (m, 4Н) .

Пример 15. 411-Винилтио- (1,2-диацетоксиметил)-(1-11-нитробензилокси карбонил-1-хлорметил-азетидин-2-он.

5,4 (m, 1H); 5,4 (п1, 2Н); 6,1-6,3 (m, 2Н); 7,5 — 8,4 (m, 4Н) .

Пример 16. 4 9-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-11-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилнденметил)-азетидин-2-он с ооон,-©-мо, S

ОАС соосн,-©-но, ОАс

О РРЬ3

СООСН,-©-1 О, ра 12. — 1Г 11 ОАс о ич „о соосн,-©-но, (}Ас

11

Уф (Эт. OH) Э „„325 нм.

M. С.: m/с 315, 04108 (M ) вычис+ лено для С 1 Н N 315. 04127.

Названное соединение получают сле дуя той же самой процедуре, что в примере 9, с применением И -нитробензилглиоксалата, свеже-приготовленного путем озонолиза 11 — нитробензил-фумарата,Выход количественный.

О соосн,-©-но, Названное соединение получают со- >5 гласно процедуре приведенной в примере 10.

ПМР (CDCg ) Г: 2,1 (S 6Н); 2,83,7 (ш, 2Н); 4,7-4,9 (m, 4Н); 5,2- 30

Названкое в заголовке соединение получают, следуя процедуре приме--. ра 11.

Названное в заголовке соединение 50 получают, следуя процедуре приме12

I1 р и M e p 14 ° 4 -Винилтио (1 2-ди ацетоксиметил)-1 — (1-11-нитробензилоксикарбонил-1-оксиметил-азетидин-2 — он.

II р и м е р 17. 4/3-Ацетилгликольтио-1-(1-II-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он — OAc

Р 13 сооснг-ДО ыо, Пример 18. (5R) ð-нитробен-зил-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилат соосн -(0) N02

1186086 14

HK (СНСУз): 1800 (/З-лактам), 1750 и 1720 см .

УФ (Эт-ОН) 265 (f 11000) и 322 (Я 7000) нм.

М.С.: m/е 378 (М ).

Т. пл. 122-123 С.

Пример 19. (5R)-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоновая кислота

200 мг (5R)-Il-нитробензил-2-ацетоксиметил-2-пенем-З-карбоксилата, полученного как описано в примере 18, растворяют в 12 мл раствора этилацетата, в 8 мл 0,2 М раствора бикарбо- 20 ната натрия, добавляют 400 мг

100Х-ного палладия на угле и полученную двухфазную систему встряхивают совместно с водородом 60 мин.

После удаления катализатора фильтро- 2S ванием водную фазу подкисляют 20 мл

5Х-ного водного раствора лимонной

О ® 3

H СОИ 4

4 г сломаного метилового эфира S-оксида пенциллановой кислоты растворяют в 15 мл толуола и нагревают при действии обращенного вниз холодильника с 15 мл пропаргилового спир-40 та 8 ч. После выпаривания в вакууме остаток очищают посредством хроматографии на короткой колонке с силикагелем, применяя отмывку от адсорбента смесью дихлорметана с этилацета- ф5 том 1: 1. Получают 2,8 r указанного соединения.

$ я

Н С00СНу

3,0 г 4Р-(1-оксиметил)-1-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он-S-оксида раство13

Названное соединение получают, следуя процедуре примера 13

ПИР (СЫСК )5 3,75 (1Н, dd, J

2,3HL; 16,8HL, Н-6 рс); 3,87 (1Н, dd, J = 3,6HL, 16,8HL, Н-б,р);

5,14 (1H, d, J =- 15,8, =С-СН 0-);

5,50 (1Н, d, =15,8Hr, =С-СН<0); 5,7 (1Н, dd, J = 2,3HL, 3,6HZ, Н-5).

/е(/ ) + 87 С (C 1,2 СНСУу) . кислоты и трехкратно зкстрагируют метиленхлоридом. Органические слои высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, что дает 60 мг указанного соединения.

ИК (CHCf ): 1790 9-лактам), 1735 и 1700 см

УФ (Эт. ОН): 300 нм.

Пример 20. 4/3-(1-Оксиметил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он-S-оксид

ПИР (СРСУ3) f: 1,96 (Ъв, ЗН, С-СН ); 2,91 и 3,15 (dd 2Н, J 2HL, 5HL, 15HL, CO-СН -СН-S); 3,78 (S °

ЗН, СООСНЗ); 4,36 (bs, 2Н- OH);

4,90-5,25 (m ЗН, СН-СООСН.ээC-C )»

5,35,(m, 1Н, СН -СН-S); 5,88 (S, 2Н, СН2-С-s)Пример 21. 4 -(1-Оксиметил)-винилтио-1-(1-метокснкарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-.он-S-оксид ряют в 100 мл дихлорметана и оставляют при комнатной температуре на несколько часов. После выпаривания!

186086

l5!

6 растворителя остаток состоит из чистого, указанного соединения. !Зыход количественный.

ПМР (СОСУ -)h : 2,08 (S, ÇH = -СН );

2,18 (S, ЗН, = -СН ); 2,7-3»6 (m, J = 2HL, 5HL, 16 Н L, СО-СН -CH-S);

О.О

СООСН3

СООСН3

ПМР (CDCI ) Р: 2,04 (S, ÇH, = -СН )

2,24 (S, ÇH, = -Снэ); 3,24 (dd, J — 2,8,5, 16HL, 2Н, С- -Снг-СН);

3,75 (S, ЗН, ОСнэ); 4,02 (S, 2Н, СН Вг); 5,24 (bs, 1Н, =СН); 5,37

20 (сЫ J = 2,8HL 5HL» 1Н, СН -СН-S);

5,60 (bs, 1, Н = CH).

СООСН3 СООСН3

Пример 24. 4 fp-- (! — Метил-! — Н вЂ” тетразол — 5 — ил ) — тио45 метилацетилтио-1- метоксиоксалоил — азетидин — 2 — он

I

С Н3 С 3

1,8 г 4р- !1-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-она растворяют в 200 мл

1,8 г 4 3-(1-оксиметил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он-S îêñèäà растворяют в 40 мл диметилформамида и охлаждают до -20 С, добавляют 0,7 мл о пиридина и 3,0 мл трехбромистого фосфора и смесь перемешивают 15мин.

Добавляют этилацетат и органический слой встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната, промывают водой, затем высушивают над сульфатом натрия,что даетпосле выпариваниярастворителя 1,6 г названногосоединения.

1,4 г 4f3-(1-бромметил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он растворяют в

25 мл тетрагидрофурана и охлаждают о до О С. Добавляют 0,8 г натриевой соли 1-метил-5-тиолтетразола и перемешивают смесь 4 ч при комнатной тем пературе. После отфильтровывания нерастворимых веществ смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток состоит из 2»0 г указанного чистого соединения.

3,78 (S, ЗН, СООСН ); 4,35 (S, 2Н, СН ОН); 5,32 (m, 1Н, СН-S); 5,90 (Ьэ» 2Н, =СН ).

Пример 22. 4/3-(1-Бромметил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он

Пример 23. 4!9-(1-(-1-Метил-! — Н -тетраэол — 5 — ил — тиоме тил) — винилтио — (1 — метоксикарбонил — 2 — метил — — пропенил)

-азетидин — 2 — он

ПМР (СОСУ ) 8: 2,00 (S ÇH, С-СН ); 2,22 ($» ЗН, = С-СН );

2, 70-3,80 (тп, 2Н, = 2НЬ» 5HL, 15НЬ, СО CHg ) -CH-S); 3, 72 (S, ЗН, СООСН );

3,95 (S, ÇH, N-CHg); 4,10 (S, 2Н, СН.»-S) ; 5, 18 (bs, 1HS, -С=СН); 5, 36 (m, 1Н, СН -СН-S); 5,57 (bs, 1Н, S -С = С-Н). дихлорметана и охлаждают до -78 С.

Через раствор барботируют струю озонированного кислорода до появления синего скрашивания. Добавляют

1186086!

S N — Х

, о„ м

СООСИ СНз

S N — N (RON

О снз кууме. Названное соединение, кристаллизованное из смеси метанола с этиловым эфиром, получают в количестве

0,6 г.

Пример 26. 4р-(1-Метил-1-Н20

-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-окси° метил)-азетидин-2-он о „" о !"он сн, сООси ОсОснз

1,5 г 4/3-(1-метил-1-Н-тетразол-5- ЗО

-ил)-тиометилацетилтио-азетидин-2-он нагревают при действии обращенного вниз холодильника в среде 50 мл бензола с 1,2 г ацетоксиметил глиоксалата (свежеприготовленного озонолизом 35 диацетокси метилфумарата). Реакция заканчивается через 3 ч. "Сырой" по степени чистоты маслообразный продукт, полученный после выпаривания растворителя, может быть использован 40 для следующей ступени синтеза без доN N он

oi о!

О N О соосн,ососнз соосн,ососн, несколько капель Р(ОСН ) >, смеси дают подогреться до комнатной температуры и выпаривают, что дает 1,3 г указанного соединения.

llMP (CDCf)) 8: 2,9-3,7 (m 2Н, СПСН СНБ); 3,85 (S, ЗН, СООСНэ); 3,98

1,2 г 4 9-(1-метил-1-Н-тетразол-5-

-ил)-тиометилацетилтио-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она растворяют в смеси этилацетата с метанолом 1:1 и при энергичном перемешивании добавляют несколько граммов силикагеля. Через

1 ч отфильтровывают нерастворимые вещества и выпаривают раствор в ваМаслообразный продукт по примеру

26, представляющий "Сырой" по степени чистоты 4-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-он, растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и обрабатывают при 0 С эквимолекулярными колио чествами пиридина и хлористого тионила до исчезновения исходного мате(S, ЗН, N-СН ); 4,35 (S, 2Н, СН S);

5, 75 (m 1Н; СН СНБ) .

Пример 25. 4-(1-Метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометил-тиоазетидин-2-он. полнительной очистки. Пробу для получения спектроскопических данных очищают по методу тонкослойной хроматографии.

IINP (CDC| ) Р: 2,05 (S ЗН); 2,7.3,8 (m, 2Н); 3 95 (S, ЗН); 4,30 (S

2Н)1 5,40 (S, 1Н); 5,50 (m, 1Н);

5 80 (S, 2Н).

Пример 27. 4/3-(1-Метил-1-H-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он риала. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат немедленно используют для следующей ступени синтеза.

Пример 28. 5/3-(1-Метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранипиденметил)-азетидин-2-он

1186086

19

N N М

О СН, 0 PPh3 СН, СООС? ОСОСН) СООСН20СОСН3

К раствору, содержащему сырой" по степени чистоты 4/3-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он, добавляют

800 мг трифенилфосфина и 0,4 мл пиридина и полученную смесь нагревают при 15

С э

COOCH 0COCH3

ПМР (СПСУ ) g: 2,15 (S, ÇH, 25 СОСН ); 3,30-4,03 (ш, 3 = 4Н 2HL, СН2 (6) 3 97 (Б, ЗН, -NCH >); 4 56 (d, J = 14HL, 1Н, НСН-S); 4,84 (d, 142Ь, 1Н, СНС-S); 5,65 (dd, J =

4HL, ?HL, 1Н, Н5р(); 5 э 88 (S, 2Н, СО0СН О).

NON з 1ны

N 1

СООп

Снз

H СООСп 3

N N зЯ

O PPh3 oooo>OCocv>

0,500 г 4/3-(1-мвтил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацеток симетилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она растворяют в 30 мл толуола и нагревают при 100 С 2 ч. Указанное соединение очищают от трифенилфосфина посредством хроматографии на короткой колонке с силикагелем. Для отмывки из адсорбента используют смесь дихлорметана с этилацетатом (8:2), М соосн;ф)4, Указанное соединение получают, следуя процедуре, приведенной в примере 10. (5) Л -нитробензол-2-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометил-2-пенем-3-карбоксилат получают согласно процессу сходному с процессом, описанным в предыдущих примерах.

ИК (СНСХQ: 1800 (j3-лактам), 1750 и 1720 см

Раствор метилпенициллинат-S-окси,да (2,3 r) в 50 мл безводного тетра60-70 С несколько часов. фосфоран очищают на силикагеле, используя для отмывки из адсорбента смесь дихлорме-: тана с этилацетатом (1:1).

Пример 29. (5R)-ацетоксиметил-2-((1-метил-1-Н-тетраэол-5-ил)-тиометил1-2-пенем-3-карбоксилат

Пример ЗО. (5R) 2-(1-метил-i-Н-тетразол-5-ил)-тиометил-2-пенем-3-карбоновая кислота

ПМР (CpCI>) 8: 3.,50 (два d, J

=2,12 Гц, 1Н, Н-6P) 3,77 (два d, J =

1,12 Гц, 1Н, Н-ба; 3,95 (S, ЗН, К СН ); 4,55-4,85 (два d, 1 = 14 Гц, 2Н, СН Б); 5,68 (два d, J = 4,2 Гц, 1Н, Н-5+; 9,60 (широкий S, 1Н, СООН).

Пример 31. Метил-6 -(1 -оксиэтил)-пенициллинат-S-оксид гидрофурана охлаждают до -78 С. Добавляют литийдииэопропиламид (свеже22

0Н

СоосиЗ

СООСН3

ОН (0 я

H СООСН3 осо,жв

ОСО у В

СООСН3

Н СООСН3

21 11860 приготовленный из 5 мл диизопропиламина и 20 мл 1,6 M раствора бутиллития в гексане), растворенный в безводном тетрагидрофуране, и смесь оставляют при -78 С на 10 мин. Затем добавляют 5 мл ацетильдегида и перемешивают 15 мин. Затем реакцию быстро прекращают путем добавления насыщенного водного раствора хлористого аммония, экстрагируют этилацетатом, IO промывают дважды водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя осадок вскоре очищают по методу колоночной хроматогра-фии на силикагеле, применяя для от- 15 мывки из адсорбента смесь дихлорметана с этилацетатом (1: 1). Получено

1,5 г. Указанное соединение представляет смесь 2:3 эпимеров углерода, К раствору 2,2 г метилпенициллатаната в 30 мл безводного тетрагидрофу.рана добавляют с незначительным избытком литийдиизопропиламид при -78 С в атмосфере азота. Добавляют по кап- 0 лям избыточное количество ацедальдегида, смесь перемешивают 5 мин, реакцию быстро прекращают добавлением следов уксусной кислоты, выливают

1,2 г метил-6-(1-оксиэтил)-3 -пенициллатината растворяют в 40 мл тетрао гидрофурана, охлаждают до -78 С и обрабатывают одним эквивалентом бутил. лития. К предыдущей смеси добавляют

1,2 эквивалента II-нитробензилоксикарбонилхлорида, после выдерживания реакционной смеси 30 мин, при -78оС, реакционную смесь оставляют на 60 мин

1,8 г метил-6-(1-и-нитробензчлоксикарбонилоксиэтип)-3-пеницилланесущего гидроксил, основываясь на данных протонного магнитного резонанса, являясь новой С -CII связью лишь

a g -положении, учитывая стереоспецифичность реакции при применяемых условиях.

ПМР (СОСУ)) 5 : 1,27 (S, ЗН, О(-CH ):

1,40 (d, ÇH, J = 5,7HL, СН -СНОН) основной изомер; 1,48 (d, ЗН, J =

= 5,7HL, СН -СНОН) меньший изомер;

1, 70 (S, ÇH /3-СН ); 3,4-3,8 (m, 1Н, Н-6); 3,80 E,S, ЗЙ, СООСН ); 4,1-4,7 (ш, 1Н, СНОН); 4,50 (S, 1H, Н-3);

4,98 (d, J = 1,9HL, 1Н, Н-5) меньший изомер; 5,05 (d, J = 1,9HL, 1Н, Н-5) основной изомер.

Пример 32 ° Метил-6-(1-оксиэтил)-3-пеницилланат в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме., Получают 0,8 г указанного соединения.

Пример 33. Метил-6-(1-tl-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-3-пеницилланат при комнатной температуре, выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом.

После высушивания над сульфатом натрия и выпаривания получено 1.4 г

1 укаэанного соединения.

Пример 34. Метил-6-(1-И -нитробензилоксикарбонилоксиэтил)"3-пеницилланат-S-оксид ната растворяют в 50 мп метнленхло-, рида и обрабатывают при 0 С 1 ° 5 экви23

1186086

ОСОР В

OC02PNB

0С0Сн3

0C0cHz н соосн, ОСО2Р В

0COgPNB

ОСОСН3

О.СОСНз.

ОСОСН

ОСОСНз. н СООСН

СООСНЗ

ОСО2Р1ЧВ

ОСОС З

О< 0CHÇ

СОосн

СООС 3 валентами м-хлорбензойной кислоты.

Органическую фазу встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 1,4 г сульфоксида.

Раствор 2,0 r метил-б-(1-и-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-3-пеницилланат-$-оксида и 2,4 бутинциол диацетата в 50 мл толуола нагревают при действии обращенного вниз холодильника 24 ч. Отделенное соединение затем очищают по методу колоночной хроматографии, применяя для от1,3 г 4Р-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-. 2-онS-оксида растворяют в 80 мл дихлорметана; добавляют 0,3 мл триэтиламина и оставляют смесь при комнатной температуре на 2 ч. Чистое укаРаствор 1,1 г 4fj-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-и-нитробензолоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он-S-оксида в 100 мл дихлоро метана охлаждают до -78 С и барботируют озон в кислороде до появления синего окрашивания. Раствор встряхивают с водным раствором пиро24

Пример 35. 4-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил ) — — (1 — метоксикарбонил — 2 — метил

2 — пропенил) — азетидин он — — оксид мывки из адсорбента смесь дихлорме15 тана с этилацетатом 9: 1: Получено I г указанного соединения.

Пример 36. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-5-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)20

-азетидин-2-он-S-оксид занное соединение получают с количественным выходом после выпаривания растворителя.

Пример 37. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(I-h-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)- 1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-S-оксид

ОСО PNB

-ОСОСН3

ОСОСН ., сернистокислого натрия (ИаЯ 0 ) и высушивают над сульфатом натрия.

После выпаривания получают 0,5 г указанного соединения.

Пример 38. 4Р-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-0-нитI робензилоксикарбонилоксиэтил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он

1186086

25

СООСН3 соосн, 10. промывают дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическая фаза, высушенная над сульфатом натрия и выпаренная, дает 0,4 г восстановленного соединения.

Пример 39. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-Il-íèòðoáåíçèëоксикарбонилоксиэтил)-азетидин-2-он осо2рхв осо ъв

ОСОСН3

00)СН3

l 3 — Ф (-O(-)(-H3 ососн, OCOCH3 .

1,2 г 4 -винилтио-(1,2-диацетокси25 метил)-3-(1-Q-Hèòðîáåíçèëoêñèêàðáoнилоксиэтил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она растворяют в метаноле и к раствору добавляют 2 г силикагеля.

Через 60 мин нерастворимые вещества отфильтровывают и органическую фазу выпаривают. Хроматография на корот-. кой колонке дает 0,4 r. указанного соединения.

ОСО2Р1ЯВ

ОСОСН3

О СОСН 3

СООСН ОСОСН3

0,6 г 4Р-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-азетидин-2-она растворяют в 30 мл бензола, добавляют 0,6 r ацетокси метилфумарата (свежеприго- 45 товленного озонолизом ацетоксиметилфумарата) и нагревают при действии обращенного вниз холодильника. Реакция заканчивается через 2 ч. Продукт конденсации возможно использовать для следующей ступени синтеза без дополнительной очистки.

Jl ОСоумВ

ОСО2Р1ЧВ

ОСоснЗ

S S

ОСОСН3

OCOCH3 OCOCH3 — с1!

СООСН,ОСОСН3 COOCH ОСОСН3

0,5 г 4 -винилтио-(1,2-диацетокси- оксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксиметил)-3-(1-h-нитробензилоксикарбонил- .карбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-она

O(- OgPNB

О

II

OC0CHз

° О ОСОсн3 з

Раствор 0,8 r 4/3-винилтио-(1,2-ди-. ацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензолоксикарбонилоксиэтил)- 1-метоксиоксаноил-азетидин-2-она в 15 мл безводного диметилформамида охлаждают до о

-20 С и добавляют 0,6 мл трехбромистого фосфора. Через 10 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом и осор в

0сосн

3

О ОСОСНЗ

NB

ОСОСН3

I ФО ОСОСНЗ

Пример 40. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-И-нитробензилоксикарбонилоксиэтип)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азе тидин-2-он

Пример 41. 4 -Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-0-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он

1186086

27

ОСО,Г В

OCO>Vm

ОСОСН, ОСОСН

ОСОСН3

ОСОСНЗ

СООСН ОСОСН3

СООСН ОСОСНЭ

ОС 2

СООСН ОСОСН

СООСН ОСОСНЗ

OCQPNB

ОСОСНз

ОСОЙ 4

ОСОСИ3

ОСОС З

СООС 13.растворяют в 12 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждают до 0 С, доо бавляют 1,1 эквивалента пиридина и

1,1 эквивалента хлористого тионила., смесь оставляют при перемешивании на

10 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывают и раствор выпаривают при комнатной температуре, что дает указанное соединение с приблизительно

Раствор 0,760 r 4ф-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-И-нитробензил- 2о оксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-она в 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл диоксана совместно с 2 эквивалентами трифенилфосфина и 1,1

25 эквивалентами пиридина перемешивают всю ночь при 50 С. Фосфоран очищают о посредством хроматографирования на

ОСОСН3

I —;1 . ppr,, OCOCHig

0,45 r 4 -винилтио-(1, 2-диацетоксиметил)-3-(1-1 -нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиден- 40 метил)-азетидин-2-она растворяют в 50 мл дихлорметана и охлаждают до -20 С; добавляют 30 мл раствор

0 трифторуксусной кислоты в дихлорметане; затем несколько минут барба- 45 тируют озоном в кислороде до появления слабого синего окрашивания.

1,5 r винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-11-нитробензилоксикарбонилоксиэтип)-1-(метоксикарбонил-2количественным выходом. Продукт можно использовать для последующей ступени синтеза без дополнительной очистки.

Пример 42. 43-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-я-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он колонке с силикагелем, используя для отмывки из адсорбента смесь дихлорметана с этилацетатом 70:30.

Получают 0,480 r соединения.

Пример 43. 4/3-Ацетилгликольтио-3-(1-и-нитробензилоксикарбонилоксипентил-1-1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он

ОСОРЫВ

» ососн, yPPh

Прекращают реакцию и добавляют несколько капель триметилфосфита. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и высушивают над сульфатом натрия. Получают 0,260 r укаэанного соединения.

Пример 44. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он

-метил-i-пропенил)-азетидин-2-она растворяют в 10 мл безводного диметилформамида и охлаждают до -20 С, 1186086

30

OCOgPNB

OCogxa ососи, ОСОСН, -ососн, О

СООСН3

СООСНЗ

0C02PN8 ососн, О

СООСН3

ОС02РЖВ

-(ОСОСН, НО

СООСН ОСОСН3

ОС02РНВ

ОООСН3

СООСН ОСОСН3

СООСН ОСОСН3 добавляют 0,8 мл трехбромистого фосфора, перемешивают смесь 10 мин,разбавляют этилацетатом и промывают дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и вы1,4 г 4р-винилтио-(1,2-диацетокси- 15 метил)-3-(1-И-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-аэетидин-2-она в 120 мл дихлорметана охлаждают до

-78 С и барботируют озон в кислороде 2б о до появления синего скрашивания. Раствор встряхивают с водным раствором особлив ососн, . О О

0,800 г 4/3-ацетилгликольтио-3-(1- З0

-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-метоксиоксалил-азетидин-2-она растворяют в 50 мл метанола и добавляют несколько граммов силикагеля. Смесь оставляют при комнатной температуре 35 на 60 мин, нерастворимые вещества отОСО2РХВ ососн, О

0,5 г 4/3-ацетилгликольтио-3-(1-h-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-,2-она и 0,5 г ацетоксиметилфумарата в 30 мл бензола нагревают при действии обращенного вниз холодильника до окончания реак- 50 ции (2 ч). Полученное соединение воз „ ососн, Π— Ф паривают, что дает 1,1 г указанного соединения.

Пример 45. 4/3-Ацетилгликольтио-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-метоксиоксанил-азетидин-2-он пиросернистокислого натрия (На С 0 ) и высушивают над сульфатом натрия.

Выпаривание приводит к 0,8 r