Способ получения 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей

Способ получения 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения б-замещенных гексагидроиндазолизохинолйно-в общей формулы I .N-H, где-К - водород, С -С алкилили бензил; R и RJ - водород, оксигруппа или группа Cj-C -ajiKOKcn, при условии, если одна из групп RJ и R - оксигруппа, то другая из этих групп.не Должна быть группой С,-С -алкокси; 1HNили их солей, отличающийс я тем, что подвергают взаимодействию 8-диметилагшнометиленрвое производное общей формулы II СН-М(СНз)2,. где R( имеет указанные значения; R и Ry-водород или С -С -алкокснгруппы , с соединением формулы NH -NHg в инертном растворителе с выделением целевых продуктов с последующим в случае необходимости деалкилировани00 ем соединений формулы I, где Rj, и со оэ С,-С галкоксигруппа, и вьщелением соединений формулы I, где Rg и R - оксигруппа, с последующим в со случае необходимости восстановительным алкилирова нием соединений формулы I, где RJ - водород, с выделением соединений формулы I, где К С4-С -алкил , или выделенисем целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (3 () ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ,Ф рФ!

HN— 4

R5 ®H3 2,. 2 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3408197/23-04 ,(22) 23.03.82 (31) 247047 (32) 24.03.81 .(33) US . (46) 30. 10.85..Бюл. Р 40 (71) эли лилли энд компани (vs) (72) Эдмунд Карл Корнфелд, Николас

Джеймс Бач и Роберт Даниель Титус (US) (53) 547.833.07 (088.8) (56) Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. И.Л., 1961, т ° 5, с. 43. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ь-ЗАИЕЩЕННЫХ

ГЕКСАГИДРОИНДАЗОЛИЗОХИНОЛИНОВ ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ ° (57) Способ получения 6-эамещенных гексагидроиндазолиэохинолинов общей формулы I где R(— водород. С(-СЪ-алкил или бензил;

К и К - водород, оксигруппа или я группа С(-С -алкокси, при условии, если одна из групп.

R и Rg — оксигруппа, то другая иэ этих групп.не должна быть группой С(-C>-

"алкокси; (>()4 С 07 D 471 04 А 61 К 31 415 31/47 или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что подвергают взаимодействию 8-диметиламинометиленовое производное общей формулы II

Ю где R(имеет указанные значения;

R u R — водород или С -С -алкокси4 5 ( группы, с соединением формулы БН -NH в инертном растворителе с вьщелением целевых продуктов с последующим в случае необходимости деалкилированнем соединений формулы 1, где К и

К вЂ” С -С вЂ .алкоксигруппа, и вьщелением соединений формулы I, где К © и R — оксигруппа, с последующим в 4 случае необходимости восстановитель- С© ным алкилированием соединений формулы I, где К(- водород, с выделением соединений формулы I, где К -,фЬ

С(-Сэ-алкил, или выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1 11893

Изобретение относится к способу получения новых 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов, проявляющих действие как антагонисты допамина и как ингибиторы пролактина или как стимуляторы пролактина, и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новых 6-эамещенных гекса10 гидроиндазолизохинолинов, проявляющих действие как антагонисты допамина и как ингибиторы пролактина или как стимуляторы пролактина.

Пример 1. Получение 6-метил15

-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7 6 5-ij)-изохинолина и 6-метил-4,5,6,6а,7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц )-изохинолина.

Приготавливают реакционную смесь путем. растворения 50 г 1-метилизохинолина, 40 r пиридина и 70 г трихлоруксусного альдегида в 400 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (до температуры флегмообразования) в атмос25 фере азота в течение 2,75 ч и затем оставляют на ночь при комнатной температуре. После выпаривания летучих компонентов остается продукт который растворяют в простом эфире.

Эфирный раствор фильтруют через флоризил, фильтрат насыщают хлористоводородным газом. Выпадает в осадок нерастворимый в простом эфире хлоргидрат 1-(3,3,3-трихлор- 35.

-2-оксипрбпил)-изохинолина, этот остаток извлекают фильтрацией.

В результате перекристаллизации отфильтрованного осадка из смеси метанол — простой эфир получается кристаллический продукт, плавящийся с одновременным разложением при 217 С.

Рассчитано, 7: С 44,07; Н 3,39;

N 4,28; Cl 43,36, 45

Найдено, Х: С 44 31; Н 3 12;

N 4,02; Cl 43,38.

Во втором цикле эксперимента с использованием 15 r исходного 1-метилизохинолина получают 29,28 г О хлоргидрата 1-(3,3,3-трихлор-2-оксипропил)-изохинолина, который плавится с одновременным разложением о при температуре примерно 210 С.

Затем приготавливают раствор, со- 55 держащий 100 мл 507.-ного водного раствора гидрата окиси натрия, 50 мл воды и 150 мп этанола. К этому раст49 2 вору добавляют 10 r хлоргидрата

1- (3, 3, 3-трихлор-2-оксипропил)—

-изохинолина. Реакционную смесь выдерживают при температуре примеро но 50 С в ходе этого добавления.

После прекращения добавления указанного соединения реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и подкисляют путем добавления 12 н. водного раствора соляной кислоты до достижения величины рН примерно 6, Полученный раствор несколько раз экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Органические экстракты отделяют, объединяют и высушивают. После выпаривания высушенного раствора в вакууме получается твердый осадок, состоящий из/5 -(1-изохинолинил)-акриловой кислоты, образующейся в ходе укаэанной реакции. В результате перекристаллизации этого осадка из смеси метанола с хлороформом получается кристаллический продукт. плавящийся при температуре примерно 172-174 С с одновременным сильным разложением.

Рассчитано, 7: С 72,35; Н 4,55;

N 7,03.

Найдено, Х: С 72, 14; Н 4,56;

N 6,71.

Во втором цикле эксперимента с использованием 10 r хлоргидрата

1- (3, 3, 3-трихлор-2-ок сипр опил)—

-изохинолина получают примерно

3,5 г акриловой кислоты.

3,5 r P-(1-изохинолинил)-акрило вой кислоты растворяют примерно в

250 мл метанола, полученный раствор охлаждают в смеси лед — вода.

К раствору добавляют по каплям 2 мл хлористого тионила. Реакционную смесь перемешивают при одновременном охлаждении в течение примерно

1 ч и затем при комнатной температуре в течение примерно 4 дней, летучие компоненты удаляются выпариванием в вакууме, реакционную смесь разбавляют водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом, хлороформный слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором . карбоната натрия, затем высушивают. В результате выпаривания хлороформа получается мостил-(1-изохинолинил)-акрилат, образующийся при указанной реакции. Осадок суспензируют в простом эфире и полученную суспензию подвергают хроматографическому разделению с использованием 150 г флоризила. В качестве элюирующего агента используется простой эфир. Фракции, которые, как показывает тонкослойная хроматография, содержат метиловый сложный эфир, извлекают и растворитель удаляют из них путем выпаривания в вакууме. В результате перекристаллизации твердого сложного эфира из смеси растворителей простой эфир-гексан получается метил- -(1-изохинолинил)-акрилат, имеющий т.пл. 57-59 С, выход 895 мг. . Рассчитано, С 73,23; Н 5,20;

N 6,57.

Найдено, 7.: С 72,97; Н 5,06;

N 6,28.

При осуществлении альтернативного процесса, в котором промежуточные продукты не извлекаются, 22 г хлоргидрата-1-(3,3,3-трихлор-2-оксипропил)-изохинолина добавляют к раствору 200 мп 50Х-ного водного раствора гидрата окиси натрия, 100 мл воды и 300 мл этанола., поддерживаемого при 25 С, с охлаждением. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота, затем ее охлаждают и подкисляют до величины рН примерно 2. Летучие составляющие компоненты удаляются путем выпаривания в вакууме. Твердый осадок перемешивают с метанолом и фильтруют. Фильтрат разбавляют 350 мл метанола и охлаждают. К раствору добавляют 15 мл хлористого тионила (добавление осуществляют по каплям). Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляют водой. Водную смесь подщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония и получениый щелочной раствор экстрагируют несколько раз этилацетатом. Этилацетатные экстракты отделяют и объединяют, объединенные экстракты промывают насьпценным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания растворителя получается 6,20 r метил-j5-(1-изохинолинил)-акрилата.

1189349 хинолинил)-акрилата, Хлористоводородная соль получается путем растворения свободного от масла основания в простом эфире и насьпцения эфирного раствора хло40 ристоводородным газом. Хлористоводородная соль перекристаллизовывается иэ смеси метанола с простым эфиром, эта соль плавится с одновременным разложением при 162о

164 С. Данная хлористоводородная соль имеет следующий элементарный состав.

Рассчитано, Ж: С 62 ° 80; Н 6,78;

N 5,23; Cl 13,24.

Найдено, 7: С 62,58; Н 6,75;

N 5, 19; Cl 13,37.

0,73 г метил-/5-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-акрилата гидрируют над 1 r никеля Рэнея

Приготавливают реакционную смесь, содержащую 24,5 г метил-/3-(1-изохинолинил)-акрилата, 15 г

° метилфторсульфоната и 400 мл дихлорида метилена. Реакционную смесь нагревают до температуры флегмообраэования (с обратным холодильником) в атмосфере азота примерно в течение 16 ч, после чего ее

10 охлаждают и летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток выпаривания, состоящий из фторсульфонатной соли метил-/3-(2-метил-1-иэохинолин)-акрилата, образующейся в ходе указанной реакции, растворяют примерно в 800 мл метанола. К раствору добавляют в виде небольших порций

25 г боргидрида натрия. После saвершения химической реакции реакционную смесь разбавляют водой и водную смесь экстрагируют несколько раз, этилацетатом. Этилацетатные экстракты отделяют и объединяют, объединенные экстракты промывают д насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают. После выпаривания этилацетата получают 22,5 r метил-/3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-акрилата, образующегося в ходе указанной реакции.

В другом цикле эксперимента, в котором сложный эфир изохинолинилакриловой кислоты кватернизируется метилиодидом в ацетонитриле, в результате восстановления боргидридом получается 1,03 г метил-/3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изо1189349 в 98 мл метанола под давлением

421 8 г/см . Смесь гидрирования фильтруют, летучие составляющие компоненты удаляют путем выпаривания в вакууме.. Эфирный раствор . фильтруют, пропуская его через флоризил. Эфирный фильтрат насыщают хлористовадородным газом, полученный осадок кристаллизуется из смеси метанола с .простым эфиром, в результате получается хлоргидрат Р --(2-метил-1,2,3,4-тетрагндро-1-изохинолинил)-пропионата с т.пл. 110-112 С, выход 40 мг. о, .

Рассчитано, %: С 62,33; Н 7,47;

N 5,19; CI 13,14.

Найдено; %: .С 6 2,59; Н 7,41 ;

N 5,36; СЙ 13,22.

Приготавливают раствор из 1,39 r укаэанного хлоргидрата сложного эфира и 100 мл 1 н.водного раствора соляной кислоты. Полученныи кислот ный раствор нагревают до темпера- . туры обратного флегмообразования в течение примерно 25 ч. Затем ре-. акционную смесь охлаждают, летучие компоненты удаляют путем выпаривания в вакууме. Полученный после выпаривания остаточный продукт, состоящий их хлоргидрата/3 -(2-метил-1,2 3 4-тетрагидро-.1-изохинолинил)-пропионовой кислоты, .образующегося в ходе указанного гидролкза, перемешивают примерно с 250 мл кипящего ацетона. Продукт этого перемешивания фильтруют, фильтрат концентрируют до остаточного объема примерно 100 мп, затем охлаждают.

Таким образом прлучается .320 мг хлоргидрата 6-(2-метил-1,2 3,4-тетрагидро -1-изохинолинил)-пропионовой кислоты, плавящегося с одновременным разложением.при 147149 С, выход 320 мг.

Рассчитано, %: С 61,05; Н 7,09;

N 5,48.

Найдено, %: С 61,19; Н 6,ф8;

N 5,48. !

При осуществлении процесса таким же образом с использованием в качестве исходного материала 22,5 г ненасьпценного сложного эфира, в результате восстановления с использованием никеля Рэнея с последующим гидролизом группы сложного эфира получается 13,2 г соли сво, бодной пропионовой кислоты, плавяполученный водный раствор подщелачивают путем добавления 50%-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Полученный щелочной раствор экстрагируют несколько раз равными объемами дихлорида метилена. Экстракты дихлорида метилена объединяют,. объединенные экстракты насыщают водным раствором хлорида натрия.

З0,Объединенные экстракты высушивают, растворитель удаляют путем выпаривания в вакууме, в результате получается 2,60 r аморфного 1-метил-3,2,8,9,9а-гексагидро-7-оксо-1Н-бензо(де)хинолина, .образующегося в ходе указанной реакции.

Во втором цикле эксперимента

35 при использовании 2,6 г исходного материала получается 0,37 r свободного основания. Свободное основание растворяют в простом эфире, эфирный раствор насыщают хлористбводородным газом, в результате получается соответствующая хлористоводородная соль. (хлоргидрат).

После перекристаллизации из смеси растворителей метанол-простой эфир получается хлоргидрат-1-метил-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гекса-гидро-1Н-бензо(де)хинолина практически с полным выходом, плавящийся с одновременным разложением примерно при 275 С. в

Рассчитано, %: С 65,68; Н 6,78;

N 5,89; СЗ 14,91.

Найдено, %: С 65,48; Н 6,54;.

N 6,08; CP 14,64.

55 щейся с одновременным разложением при 141-144 С . В третьем цикле эксп римента с использованием 5,3 г метил-в-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил) -пропионата получается 4,3 г.хлоргидрата 3 -(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-иэохинолинил)-пропионовой кислоты, плавящегося при 144-147 С.

Хлоргидрат/3 -(2-метил-1, 2, 3,.4-тетрагидро-1-изохинолил)-пропионовой кислоты в количестве 4,3 г .вводят в виде небольших порций в 80 мл

15 18-полярного водного раствора ,серной кислоты плюс 20 мп дымящей серной кислоты (примерно 65% 809). о

Смесь нагревают при 85 — 90 С в течение примерно 2,5 ч в атмосфере

20 азота. Затем смесь вливают в лед, 1 189349

В результате замыкания кольца, осуществляемого с использованием пятиокиси фосфора и метансульфокислоты, получается 2,0 г 1-бензо(де)хинолина иэ 2,4 г хлоргидрата

Р-(2-метил-2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионовой кислоты.

Смесь 2 г 1-метил-7-оксо-.

-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина и 50 r диметилформамид ацеталя нагревают с- обратным хо- лодильником в атмосфере азота в. течение примерно 15,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, летучие состав ляющие компоненты удаляют выпариванием в вакууме. Раствор остаточного продукта выпаривания фильтруют через флоризил. После выпаривания растворителя получается 1,9 r соединения, которое при анализе методом тонкослойной хроматографии показывает лишь одно пятно и не .обнаруживает исходного материала. После перекристаллизации этого продукта, полученного в аналогичном испытании, из смеси растворителей этанол — гексан получается 620 мг 1-метил-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина о

Э имеющего т.пл. 99-101 С.

Спектр ЯМР:

Н(во- Слождород) ность спектра

Группа

2 мультиплет

7,8-8,0 арил-Н и

С=С-11 арил-Н

7,2-7,4 2 мультиплет

3,2

6 синглет и-(СН,)2 (8-положение) 2,5

И-(СН ) (1-положение) 3 синглет

Рассчитано, 7.: С 74,97; Н 7,86;

N 10,93.

Найдено, 7.: С 74,74; Н 8,93;.

N 10,64.

3,2 r 1-метил-7-оксо-8-диметил" аминометилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина растворяют в 100 мп метанола. К полученной смеси добавляют безводный гидраэин и образуемую смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной темРассчитано, %: С 64,24; Н 6,16;.

N 16,05; СУ 13,54.

Найдено,. Е С 64,44; Н 6,10;

N 16,26; СЗ 13,58.

Днхлоргидратная соль также получается с использованием избыточного количества соляной кислоты.

50 Эта соль плавится с одновременным разложением при 240 С. о

Пример 2. Получение 6-н-пропил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндаэол (7,6,5тij)-изохинолина.

Процесс осуществляется по примеру 1, при этом 22 г хлоргидрата

1-(3,3,3-трихлор-2-оксипропил)-изохинолина химически взаимодейству5

4Q пературе в течение примерно 24 ч.

Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 4 ч, после чего ее охлаждают и растворители выпаривают в вакууме. Получаемый остаточный продукт выпаривания растворяют в хлороформе, хлороформный раствор подвергают хроматографическому разделению на флориэиле в количестве 35 г с использованием в качестве элюирующего агента хлороформа, содержащего увеличенные количества (2-5X) метанола. Фракции, которые, как показывает анализ методом тонкослойной хроматографии, содержат лишь одно вещество, объединяют. Фракции, которые содержат более одного вещества, также объединяют.и подвергают повторному хроматографическому разделению. В ходе укаэанной реакции получается 2,0 г очищенного аморфного б-метил-4,5,6,6а,8,9-гексагидроиндазол(7,6,5-ij)-изохинолина и его таутомера, 6-метил-4,5,6,6а,7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина. Этот продукт аморфен. Хлоргидратная соль таутомерной смеси получается путем растворения аморфного свободного основания s этаноле и добавления 0,7 мл 12 н.. соляной кислоты в этот раствор. В результате перекристаллиэации твердой хлористоводородной соли иэ метанола получается практически с полным количественным входом кристаллический продукт, плавящийся с одновременным разложением при температуре примерно 260 С.

1189349

1О

20 ют с водным раствором гидрата оки— си натрия, получается -(1-изохинолинил)-акриловая кислота. Химическое взаимодействие этой кислоты с хлористым тионилом в метаноле приводит к образованию соответствующего сложного метиловогo эфира с выходом 49%. При протекании процесса по примеру 1 сложный эфир акриловой кислоты гидрируется над никелем Рэнея, в результате получается метил /э-(1-изохинолинил)-пропионат. Извлекается 18 г продукта в виде желтого масла (выход 80,5%).

Азотный атом изохинолина подвергается кватернизации иодидом пропила в ацетонитриле, служащем в качестве растворителя. Полученную четвертичную соль восстанавливают боргидридом натрия в этаноле, в результате получается метил- 9-(2-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионат. Из 7,7 г этого ис— ходного.материала получается 4,2 т тетрагидропроизводного (выход 44,9%).

Соответствующая хлоргидратная соль получается в эфирном растворе, насьпценном хлористоводородным газом, о т.пл. 151 — 153 С.

Масс-спектр, m/е 125 (свободное основание) °

Рассчитано, %: С 62,28; Н 5,23;

N 5 59; О 12,76; С7 14,14.

Найдено, %: С 62, 10; Н 5,40;

N 5,43; О 12,93; Cl 14,35.

Примерно 4,2 r метил-/3-(2-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионата перемешивается в течение примерно 20 ч в присутст.вии 200 мп 1 н. водного раствора соляной кислоты при комнатной температуре в атмосфере азота. Летучие компоненты удаляются выпариванием, полученный стекловидный осадок обрабатывают ацетоном, Извлекают белый твердый продукт, состоящий из хлоргидрата/ -(2-н-пропил— 1,2,3,4 — тетрагидро-1-изохинолинил)—

-пропионовой кислоты с т.пл, примерно 208-209 С, выход 2,49 r.

Приготавливают суспензию путем добавления 5 г пятиокиси фосфора к

50 г метансульфокислоты (35 мл).

К этой суспензии добавляют 3,5 г хлоргидрата,9 -(2-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионовой кислоты. Реакционную смесь

55 нагревают в масляной бане при о

85-90 С в течение примерно 1 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь вливают в лед, образующуюся водную смесь подщелачивают путем добавления 50%.-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Щелочную смесь несколько раз экстрагируют равными объемами дихлорида метилена.

Органические экстракты объединяют, объединенные экстракты промывают насьпценным водным раствором хлорида натрия, затем высушивают. После удаления растворителя в вакууме получается аморфный осадок, сос— тоящий иэ 1-н-пропил-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина, образующегося в ходе указанной реакции. Этот осадок растворяют в простом эфире, эфирный раствор подвергается хроматографическому разделению на флоризиле (50 r) с использованием простого эфира в качестве элюирующего агента. фракции, содержащие необходимое соединение (как обнаруживает тонкослойная хроматография), объединяются.

Из объединенных фракций удаляют растворитель путем выпаривания в вакууме, в результате получается

1,35 г (47,5%) бурого масла. Аликвотное количество его растворяют в простом эфире, эфирный раствор насыщают хлористоводородным газом.

Таким образом получается хлоргидрат

1-н-пропил-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина о с т.пл. выше 240 С. Этот продукт получается в результате перекристаллизации из смеси растворителей метанол/простой эфир.

Масс-спектр продукта m/е 229.

Рассчитано, %: С 67,79; Н 7,59;

N 5,27; О 6,02; СР 13,34.

Найдено, %: С 67,51; Н 7,60;

N 5,19; 0 6,27; CE 13,53. !

Анализ методом тонкослойной хроматографии: смесь хлороформ:метанол в соотношении 9: 1, обнаружено одно пятно (Rt = 0,80).

Процесс осуществляют по примеру 1.

1,2 r. 1-н-пропил-7-оксо-, .

-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина растворяют в бензо" ле, бензольный раствор обрабатывают 10 r трис-(диметиламино)-ме1189349

3,2

0,9

7,8 тана (вместо диметилформамидацеталя) . После реакции целевой продукт очищают по примеру 1, в результате получается 1,4 г темно-красного масла (выход 94, 1X), состоящего из 1-н-пропил-7-оксо-8-диметиламино-метнлен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина, образующегося в ходе указанной реакции.

Масс-спектр показывает m/е 284 для основного пика.

Спектр ЯМР:

О H(Bopo- Сложность Группа род) спектра

6 синглет N-(СН )

3 триплет -СН СН -СН

1 синглет =СНПроцесс осуществляют по примеру 1.

1,4 г 1-н-пропил-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина растворяют в метаноле, метанольный раствор обрабатывают безводным гидразином, в результате получается аморфная таутомерная смесь 6-н-пропил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5)-изохинолина и 6-н-пропил-4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина.

Эту смесь извлекают в виде малеатной соли, которая образуется в результате ввода эфирного раствора малеиновай кислоты в эфирный раствор свободного основания. После повторной перекристаллизации из смеси растворителей простой эфир— метанол малеатная соль плавится при одновременном разложении при

178-180 С. Выход 0,360 r.

Анализ методом тонкослойной хроматографии: смесь растворителей хлороформ:метанол в соотношении

9:1 (И 0,58) .

Рассчитано, Х: С 65,03; Н 6,28;

N 11,3?; О 17,32..

Найдено, Х: С 65 18; Н 6 43;

N 11,11; О 17,06.

Масс-спектр показывает m/е = 253 (свободное основание).

Пример 3. Получение 1 2диметокси-б-бенэил-4,5,6,ба,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-иэохинолина и 1,2-диметокси-6-бензил5 !

О

-4, 5, 5, ба, 7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц)-изохинолина.

Готовят раствор путем растворения 29,5 г метил-(3,4-диметоксифе нил)-этил-4-оксо-4-аминобутаноата в 125 мл дихлорида метилена. К этому раствору добавляют 31 3 г (в виде отдельных порций) пятихлористого фосфора, температура реакционной смеси поддерживается примерно 20 С.

Затем реакционную смесь вливают в лед (примерно 150 г) и полученную водную смесь подщелачивают путем добавления 50Х-ного (вес./об.) водного раствора карбоната калия.

Органический слой отделяют, воднощелочную фазу экстрагируют дважды дихлоридом метилена порциями по

150 мл. Экстракты дихлорида метилена порциями объединяют и высущивают. В результате выпаривания дихлорида метилена в вакууме получается остаточный продукт, состоящий из метил-/3-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-иэохинолинил)-пропионата, образующегося в ходе укаэанной реакции. Этот остаток выпаривания двухкратно растворяют в бензоле, бенэол выпаривают из продукта, в результате остается синее масло (27,7-30 r), которое растворяют в 250 мл ацетонитрила.

К раствору добавляют 24 мп бензилбромида, в результате получается четвертичная соль. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 16 ч, после чего ее охлаждают и удаляют растворитель выпариванием. Полученный остаточный продукт, состоящий из бензилбромидной четвертичной соли изохинолина,. растворяют в 250 мл этанола, к раствору в виде отдельных порций добавляют 5 г боргидрида натрия при внешнем охлаждении. Эту восста новительную смесь перемешивают в течение примерно 1 ч при комнатной температуре, после чего удаляют растворитель выпариванием в вакууме, остаточный продукт выпаривания растворяют в дихлориде метилена. Этот раствор вливают в холодный 50%-ный водный раствор карбоната натрия.

Органический слой отделяют, щелочной слой несколько раз экстрагируют равными порциями дихлорида ме-.

1189349

35

Затем осуществляют элюирование колонки хлороформом, получается дополнительное количество материала, общий выход 5,2 r (30,8X). Аликвотное количество бензо(де)хинолина, элюированного простым эфиром, тилена. Экстракты дихлорида метилена объединяют и высушивают.

После удаления растворителя получается остаточный продукт выпаривания, состоящий из метил-/3-(6,7-диметокси-г-бензил-1,2,3,4,-тетрагидро-1†- изохинолинил)-пропионата.

Этот продукт растворяют в 200 мл

1 н. водного раствора соляной кис- 1р лоты. Полученный раствор обеспечивают и фильтруют через молекулярное сито. Получаемый фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Образующийся остаточный продукт выпаривания 15 растворяют в ацетоне и ацетоновый раствор влйвают в простой эфир.

Образуется белое твердое вещество, r»"Jòîðoå отделяют путем..фильтрации.

Оставшийся на фильтре осадок промы- 2р вают несколько раз простым эфиром.

Получается 19,6 г (50, 17) хлоргидрата / -(6,7,-диметокси-2-.бензил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионовой кислоты с т.пл. 105- 25

108 С. Этот продукт вводят в раствор 57,.5 r 18 M кислоты и 14,7 г олеума (607 SO ). Реакционную смесь перемешивают.в течение примерно

5 мин при 85-90 С, затем вливают в 3п

0 смесь 300 r льда с 600 мл воды. Полученную водную смесь подщелачивают

257-ным водным раствором гидрата окиси натрия, полученную щелочную фазу экстрагируют несколько раз равными объемами дихлорида метилена. Экстракты дихлорида метилена объединяют и объединенные экстракты высушивают. После выпаривания растворителя в вакууме остается маслянистый продукт, который растворяют в простом эфире и подвергают хроматографическому разделению на флоризиле (150 г) с использованием в качестве элюирующего агента прос- 45 того эфира. Фракции, которые как показывает тонкослойная хроматография, содержат 1-бензил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин, образующийся в ходе реакции, объединяют. который, как показывает тонкослойная хроматография при элюировании смесью растворителей хлороформ:метанол в соотношении 9:1, обнаруживает одно пятно и имеет

Rf = 0,85, растворяют в простом эфире, эфирный раствор насыщают хлористоводородным газом. Эфир декантируют из твердой хлоргидратной соли. После перекристаллизации из смеси раствоуителей метанол — простой эфир получаемая соль имеет т.пл. выше 205 С.

Рассчитано, 7: С 67,46; Н 6 47;

N 3,75; О 12,84; СУ 9,48.

Найдено, 7.: С 67,40; Н 6,44;

N 3,53; О 12,67; CP 9,97.

Масс-спектр, m/е 337 (свободное основание).

Процесс осуществляют по примеру г.

4,5 г 1-бензил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина растворяют в

100 мл бензола, к которому добавляют 10 r трис(диметиламино)метана.

После реакции, продукт извлекают, как указано. Полученный 1-бензил-5,6-диметокси-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин очищают путем хроматографического разделения над флоризилом (150 r) с использованием в качестве элюирующего агента хлороформа, содержащего увеличение количества (вплоть до 2X) метанола. Фракции, которые, как выявляет тонкослойная хроматография, содержат диметиламинометиленовое производное, объединяют, удаляют из них растворитель выпариванием в вакууме. Полученный после выпаривания аморфный осадок растворяют в 100 мп безводного метанола, к которому добавляют 3,7 мп безводного гидразина. После реакции, образующееся соединение извлекают, как в примере 1. Таутомеры, 6-бенэил-1,2-диметокси-4,5,6,6а-7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолин и соответствующее 4,5,6,6а,7,—

10,-гексагидропроизводное очищают хроматографическим разделением на силикагеле с использованием в качестве элюирующего агента хлороформа, содержащего увеличение количества (0,5-57) метанола. Фракции, которые, 15

1189349

10

55 как показывает тонкослойная хроматография, содержат индазолизохинолин, объединяют и растворители удаляют из них выпариванием в вакууме. Полученный в остатке стекловидный маслянистый продукт пере-! кристаллизовывается из смеси растворителей простой эфир/гексан, в результате получаются желтоватые крисо таллы с т.пл. 153-156 С.

Соответствующая соль малеата получается практически с полным количественным выходом в результате растворения свободного основания в эфирном растворе малеиновой кислоты. Малеат б-бензил-1,2-диметокси-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и соответствующее 4,5,6,6а,7,9-гексагидропроиэводное имеют т.пл. 173,5-175 С.

Спектр SIMP

0 Н(во- Сложность Группа дород) спектра

3, 9 6 дуплет -ОСН (обе группы) 6, 5 2 сингл ет -CHg—

7, 5, 1 синглет

Ы

HN Н

Рассчитано, Ж: С 65,90; Н 5,70;

N 8,80.

Найдено, Х: С 65,63; Н 5,89;

N 8,53.

Масс-спектр, m/е 361 (свободное основание).

Пример 4. Получение 1,2-диметокси-б-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-диметокси-б-метил-4,5,6,6а,7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина, 30 r метил-j3-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-изохинолинил)-пропианата растворяют в 125 мп толуола. К раствору добавляют 28,4 r иодида метила, смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 5 ч. Толуол отделяют от кватернизированного дигидроизохинолина путем декантации, оставшийся толуол удаляют выпариванием в вакууме.

Полученный в остатке от выпаривания темно-синий продукт растворяют в 200 мп этанола, к которому добавляют 8,2 r цианоборгидрида натрия в виде отдельных порций.

Смесь подвергается внешнему охлаждению. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение примерно получаса, после этого к ней добавляют дихлорид метилена, полученную в результате смесь вливают в смесь 50 г льда и 50 мл 507.-ного водного раствора карбоната калия. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют три раза дихлоридом метилена порциями по 100 мл. Экстракты дихлорида метилена объединяют, объединенные экстракты высушивают. Растворитель удаляют из них выпариванием в ва кууме. Полученный остаточный продукт Выпаривания, состоящий из метил-P-(6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионата, образующегося в ходе реакции, растворяют в 200 мп 1 н. водного раствора соляной кислоты.

Полученный раствор обесцвечивают углем и фильтруют через молекулярное сито. После выпаривания фильтрата досуха получается маслянистый остаток.При введении ацетона этот продукт кристаллизуется и получается тонко диспергированное белое твердое вещество (14,5 r), пред-. ставляющее собой хлоргидрат В -(6,7,— диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-иэохинолинил)-пропионовой кислоты, с т.пл. 235-237 С.

Осуществляя процесс по примеру 3, хлоргидрат /3-(6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-иэохинолинил)-пропионовой кислоты циклизируется дымящей серной кислотой, в результате получается 1-метил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин.

Из 8,6 r производного пропионовой кислоты получают 5,3 г бледно-желтого прозрачного масла„ представляющего собой трициклический кетон.

Процесс осуществляют по приме1 °

6,2 г 1-метил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина химически взаимодействует с 50 мп диметилформамидацеталя. Продукт, получаемый в результате реакции, извлекают по примеру 1. В результате хроматографического разделения извлеченного продук18

E 189349

Е0

Группа (СН )

Н-СН (Х-поло6 жение) 2, 6 3 синглет

3 Н

Группа

Сложность спектра

-СН, -ОСНОВ(обе 50 группы) 2, 2 3 синглет

3, 9 6 дуплет

6, 6 1 синглет та над флоризилом с использованием хлороформа, содержащего увеличение количества (вплоть до 17) метанола, получается 4, 1 г желтого твердого вещества, представляющего собой

1-метил-5,6-диметокси-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин), образующийся в ходе реакции. Т.пл, продукта 160-162 С, Спектр ЯМР

Н Сложность спектра

3,2 б синглет

6, 8 1 синглет

Ме

МеО

НС ИМег.

В результате обработки указанного диметиламинометиленового производного безводным гидразином по приме- 25 ру 1 получается 2,2 r (из 4, 1 исходного материала) дихлоргидрата 1,2-диметокси-б-метил-4,5;б,ба,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и его таутомера 4,5,6,6а,7, 10-гексагидродихлоргидрата с т.пл. (с одновременным разложением) примерно 230 С. Дихлоргидратная соль о превращается в свободное основание стандартными способами. Свободные

35 основания растворяют в простом эфире, в который вводят насыщенный раствор малеиновой кислоты. Малеиновокислые соли 1,2-диметокси-б-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол /7,6,5-ij)-изохинолина и соответствующего 4,5,6,6а,7, 10-гексагидротаутомера плавятся примерно при 192,5-194 С. о

Спектр ЯМР

7,5 1 синглет Ме иео HN

Рассчитано, 7: С 59,84; Н 5,78;

N 10,47; О 23,91.

Найдено, 7: С 59,65; H 5,52;

N 10,48;. О 23,69.

Масс-спектр, m/е 285 (свободное основание).

Пример 5. Получение 1,?-диокси-б-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол-(7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-диокси-б-метил-4,5,6,ба,7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина, Смесь 0,8г 1,2-диметокси-б-метил-4,5,6,ба,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинопина и соответствующего 4,5,б,ба,7, 10-гексагидротаутомера вместе с 21 л

48Х.-ной бромистоводородной кислоты в 7 мл ледяной уксусной кислоты о нагревают примерно до 135 С в течение примерно 3 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают:. Осаждается твердый продукт, состоящий из 1,2-диокси-б-метил-4,5,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-иэохинолина и его

4,5,ба,7, 10-гексагидротаутомера, оба в виде бромистоводородных солей, осажденный продукт извлекают фильтрацией. Оставшийся на фильтре осадок промывают ацетоном и растворяют в зтаноле. К раствору добав-ляют простой эфир до начала выпас дения осадка. При охлаждении образуется рыжевато- коричневый твердый продукт, который отделяют фильтрацией. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме, после чего остается белое твердое вещество, которое суспензируют в этаноле, фильтруют и высушивают. Получается 0,42 г дибромгидрата 1,2-диокси-б-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и соответствующегодибромгидрата 4,5,6,6а,7, 10-гексагидротаутомера, что состави ляет значительный количественный о выход, т.пл. продукта примерно 240 С.

Рассчитано, Е: С 40, 12; Н 4,09;

М 10,03.

Найдено, Х: С 40,37; Н 4, 15;

N 10,13.

II p H M е р 6 ° Получение 1,2-диметокси-б-н-пропил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-иэохинолина и 1,2-циметокси-б-н-пропил-4,5,6,ба,7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-иэохинолина.

1189349

Процесс осуществляют по приме.Ру 4.

27,7 г метил-/5- (1-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолинил)) -пропионата кватернизируется н-пропилйодидом. 1етвергичная соль восстанавливается боргидридом натрия, как в примере 4, полученный сложный метиловый эфир гидролизуется, в результате получается хлоргидрат/3 †(1-(6,7-диметокси-2-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил) -пропионовой кислоты, плавящийся при температуре примерно 172-174 С после перекристаллизации его из ацетона. Этот хлорангидрид пропионовой кислоты циклизируется под действием олеума, в результате получается 1-н-пропил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин. Выход 79,7Х В результате обработки бензо(де)хинолина (в форме свободного основания) метанольным раствором соляной кислоты получается соответствующая хлористоводородная соль данного. соединения, плавящаяся с одновременным разложением при 206-207 С, после перекристаллизации ее иэ ацетона.

Рассчитано, Ж: С 62,67; Н 7,42;

N 4,30; О 14,73; СЫ 10,38.

Найдено, 7: С 62,41; Н 7,68;

N 4,37; О 14,70; CP 11,11.

Масс-спектр, m/е 289 (свободное основание).

Осуществляют процесс по примеру 2.

1, 5 r указанного 7-оксобензо (де)— хинолина (в форме свободного основания) химически взаимодействует с

1,3 r бис(диметиламино)метоксиметана, в результате получается 1-н-пропил-5,6-диметокси-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3, 7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин, выход 1,4 r. Анализ методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси хлороформ:метанол в соотношении 9: 1) показал Rf = 0,65.

Масс-спектр, тп/е 344..

Процесс осуществляют по примеру 1 °

1.4 r 7-оксо-8-диметиламинометиленового производного взаимодействует с 5 мл безводного гидразина. Таутомерную смесь 1,2-диметокси-б-н-пропио-4, 5, 6, ба-7, 9-гексагидроиндазол (7, 6, 5-Ц ) -изохинолина и 1, 2-диметокси-6-н-пропил-4, 5, 6, ба, 7, 10-гексагидроинда зол (7,6,5-ij) -изохинолина, образующихся в ходе указанной реакции, очищают путем хроматографического разделения на