Способ получения 3- кетоандростенов

Способ получения 3- кетоандростенов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-КЕТОАНДРОСТЕНОВ общей формулы где R, и RJ - низший алкил, циклогексил , фенил, -:: двойная или простая связь, R - водород при условии, что R и R2 различные, заключающийся в том, что соединение формулы RI ,х 1 RO. где R, и имеют указанные«значения; R - ацетильная группа, (Л подвергают взаимодействию с соединением формулы R2-SH, где Rgi имеет указанные значения, причем R itR,, в среде органического растворителя в присутствии эфирата трехфтористого бора при температуре от -80 С до комнатной температуры с последующим . снятием ацетильной группы. эо ;о :o :л из

СООЗ СОВЕТСКИХ

СООИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (»9) (!») (sI)4 С 07 J 1/00, 31/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H IlATEHTY

В1 R2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

fO .ÄÅËAM ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3480340/23-04 (22) 19.08.82 (31) 294680 (32) 20.08.81 (33) US (46) 30.10.85. Бюл. N 40 (71) Е.P. Сквибб энд Санз, Инк (US) (72) Рави Каннадиковилаком Варма (US) (53) 547.689.6.07(088.8) (56) Физер Л. и Физер М.

Стероиды. — М.: Мир, 1964, с. 532. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-КЕТОАНДРОСТЕНОВ общей формулы где К, и R — низший алкил, циклогексил, фенил;

= двойная или простая связь, R» — водород при условии, что

R < н R< различные, заключающийся в том, что соединение формулы где R» и = имеют указанные 4значения, R — ацетильная группа, » подвергают взаимодействию с соединением формулы R -SH, где R< имеет указанные значения, причем R, фК., в среде органического растворителя в присутствии эфирата трехфтористого бора при температуре от -80 С до о комнатной температуры с последующим . снятием ацетильной группы.

1189353

Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений, а именно 3-кетоандростенов общей формулы п1

1О

О где R 1 и К 2 н изший алкил цикло— гексил, фенил, = — двойная или простая связь, 15

R — водород, при условии, 1 что К 1 и R — различные, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 20

Цель изобретения — получение новых стероидных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 17-(Этилтио)-9фтор-11Р-îêñè-17-(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-он.

А. 11 Р -Ацетилокси-9-фторандроста1,4-диен-3 17-дион.

Раствор 9-фтор-11р-оксиандроста- 30

1,4-диен-3,17-диона (5,0 r) в смеси уксусной кислоты (60 мл) и уксусного ангидрида (60 мл), содержащего паратолуолсульфокислоту (2,5 г), выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют ацетат натрия (2,5 г) и полученную смесь концентрируют в вакууме при 35-40 С.

Остаток разбавляют водой (150 мл)и твердую часть выделяют фильтрованием,щ промывают водой и сушат в вакууме до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого продукта (5,0 г) с соответствующими спектральными характеристиками. Исследования (силикагель, хлороформ — этилацетат, 95:5) показали присутствие небольшого количества исходного стероида в качестве единственной заметной примеси. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Образец, перекристаллизованный из смеси аце— тон — гексан, плавится при 173-174 С. о

В. 11Р-Ацетилокси-17, 17-бис (ме — у тилтио)9-фторандроста-1,4-диен-3-он.

К раствору 11f3-ацетилокси-9фторандроста-1,4-диен-3-она (5,0 r) в смеси уксусной кислоты (25 мл) и дихлорметана (25 мл), содержащего метантиол (2,5 мл), добавляют перегнанный эфират трехфтористого бора (0,5 мл), а затем полученную смесь перемешивают в течение одного часа. Затем добавляют воду (150 мл) и экстрагируют хлороформом.

Хлороформовый раствор промывают водой, насыщенным раствором ИаНСОз и водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток адсорбируют на колонке с силикагелем (30 г). В результате последовательного элюирования колонки смесью хлороформ вЂ,гексан (4: 1), хлороформом и смесью хлороформ — этилацетат (95:5 и 9:1) получают прореагировавший стероид, содержащий производные тиола в качестве примесей (3,0 r), указанное в заглавии соединение (1,7 г) и непрореагировавший исходный материал. После кристаллизации

1,7 r материала из смеси ацетон гексан получают 1,2 r материала с т.пл. 220-222 С с соответствующими о спектральнь1ми характеристиками.

С. 11Р-Ацетилокси-9-фтор-.17(метилтио)-андроста-1,4,16-триен3-он.

11Р-Ацетилокси-17, 17-бис-(метилтио)-9-фторандроста-1,4-диен-3-он (1,1 r) суспендируют в сухом диэтилбензоле (30 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение

20 мин, полученный раствор охлаждают, выливают в колонку с силикагелем (15 г) и колонку элюируют последовательно смесью хлороформ — гексан (7:3), хлороформом и смесью хлороформом — этилацетат (95:5) до выделения укаэанного в заглавии соединения (900 мг) и 11Р-ацетилокси-

9-фторандроста-1,4-диен-3,17-диона (120 мг) ° В результате кристалли-. зации 900 мг материала из смеси этилацетат — гексан получают о

800 мг материала с т.пл. 192-194 С с соответствующими спектральными характеристиками.

Д. 11Р-Ацетилокси-17-(этилтио)9-фтор-17-(метилтио)-андроста-1,4диен-3-он.

К раствору 11/3-ацетилокси-9-фтор17-(метилтио)-андроста-1,4-диен3-она (632 мг) в сухом дихлорметане (20 мл), содержащем сухой этантиол (0,6 мл), добавляют эфират трех1189353

10 фтористого бора (0,25 мл). Спустя один час, полученную смесь добавляют к раствору NaHC05 и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения укаэанного в заглавии соединения (620 мг), загрязненного небольшим количеством

11Р-ацетилокси-9-фторандроста-1,4диен-3,17-диона. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Образец, перекристаллизованный иэ смеси ацетон:гексан, имеет т.пл. 140-142 С о и соответствующий ЯМР-спектр.

E. 17-(Этилтио)-9-фтор-11/3-окси17-(метилтио)-андроста-1,4-диенЗ-он.

Раствор 11/3-ацетилокси-17-(этилтио)-9-фтор-17-(метилтио)-андроста1,4-диен-3-она (620 мг) в смеси метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивают в атмосфере азота с ЗМ водной гидроокисью натрия (1,5 мл). Спуст 18 ч добавляют небольшой избыток уксусной кислоты. Полученную смесь концентрируют в вакууме,. разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, сушат, выпаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем (10 r), элюируя колонку последовательно смесью хлороформ — гексан (4: 1), хлороформом и смесью хлороформ — этилацетат (95:5) до выделения указанного в заглавии соединения (550 мг). После кристаллизации его из смеси этилацетат — гексан и сушки при 110 С, 0,3 мм рт.ст. в течение 7 ч получают аналитичесо кий образец с т.пл. 275 С с разложением (сжимается приблизительно о с 200 С, плавление начинается приблизительно при 220 С и становится сильнее до тех пор пока спонтано но не плавится при 275 С с разложением) с соответствующими спектральными характеристиками. ЯМРспектр показывает, что имеется, в основном, смесь 1:1 двух 17-стереоизомеров.

Элементный анализ, 7:

Найдено, X. С 64,!6; Н 7,69;

F 4,59; S 15,49 .

C>g H t F0z Sz

55 вычислено, 7.: С 64,35; Н 7,61;

F 4,63; S 15,62.

Пример 2. 17-(Этилтио)-9фтор-1!Pi-окси- 17-(фенилтио)-андроста-1,4-диен-3-он, иэомер А.

А. 11(3-Ацетилокси-9-фторандроста1,4-диен-3,17-дион.

Раствор 20 r 9-фтор-11/)-оксиандроста-1,4-диен-3,17-диона, 120 мл ледяной. уксусной кислоты, 120 мл уксусного ангидрида и 5 r пара-толуолсульфокислоты перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 ч.

Полученный раствор гасят 5 г ацетата натрия. Растворитель частично о удаляют в вакууме при 35-40 С и полученную взвесь разбавляют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, насыщенным бикарбонатом натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения указанного в заглавии соединения.

Его кристаллизуют из смеси этилацетат — гексан до получения 20 г указанного в заглавии соединения о с т.пл. 171-174 С с соответствующими спектральными характеристиками.

В. 11Р-Ацетилокси-17, 17-бис(э тилтио ) -9-фтора ндрос та-1, 4-дие н3-он.

Раствор 20 г (55,5 ммоль)

11/3-ацетилокси-9-фторандроста1,4-диен-3, 17-диона в 75 мл сухого дихлорметана и 75 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают с !

О мл этантиола и 2 мл эфирата трехфтористого бора при комнатной температуре в атмосфере азота.

Спустя 2,0 ч полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промыва-. ют водой, насыщенным раствором бикарбонат натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Смолистый остаток растворяют в смеси 1:1 хлоро-. форм — гексан и хроматографируют на колонке со 150 r силикагеля, элюируя ее последовательно смесью хлороформ — гексан (1: 1, 6:4 и

7:3), хлороформом, смесью хлороформ " этилацетат (5:95 и 1:9) и смесью метанол — хлороформ (1:9) до получения 9,5 г непрореагировавшего

118 †ацетилок-9-фтор-андроста-1,4диен-3,17-диона, 8,2 r прореагиро1189353

55 вавшеro стероидального продукта и 5,2 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 246-250 С с соо ответствующими спектральными характеристиками.

С. 11f3-Ацетилокси-17-(этилтио)9-фторандроста-1,4,16-триен-3-он.

Суспензию 5,2 r 11P-ацетилокси17, 17-бис-(этилтио)-9-фторандроста1,4-диен-3-она в 85 мл сухого диэтилбензола перемешивают при

180 С (температура масляной бани) в течение 1 ч, суспензия постепенно переходит в гомогенньпЪ раствор по мере нагревания. Полученный о раствор охлаждают до 0 С и выпавшую в осадок твердую часть отфильтровывают и сушат в вакууме до получения 3,6 r указанного в заглавии о соединения с т.пл. 211-215 С с соответствующими спектральными характеристиками.

Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 30 r силикагеля, элюируя последовательно смесью хлороформ — гексан (1: 1) и хлороформом до получения еще

0,4 r указанного в заглавии соеди" нения.

Д. 1 1Р-Ацетилокси-17-(этилтио)9-фтор-17-(фенилтио)-андроста-1,4диен-3-он.

Раствор 1,2 .г (2,97 ммоль)

11Р-ацетилокси-17-(этилтио)-9фторандроста-1,4, lб-триен-3-она, 18 мл сухого дихлорметана и

U,8 мл тиофенола охлаждают до о

-20 С в атмосфере азота, Затем добавляют эфират трехфтористого бора. Раствор перемешивают при (-10) — (-20) С в течение 2 ч в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения смолы.

Ее растворяют в смеси хлэроформ— гексан (1: 1) и хроматографируют на колонке с силикагелем (20 г), элюируя последовательно смесью хлороформ — гексан (1:1), хлороформом, смесью хлороформ — этилацетат (95:5) и смесью хлороформ — метанол (9:1) до получения 1,0 г неочищенного укаэанного в заглавии соединения. Его растворяют в минималь5

45 ном количестве этилацетата и оставляют при комнатной температуре на

2 дня. Твердую часть, выпавшую в осадок, фильтруют до получения

480 мг указанного в заглавии соединения с т.пл. 152-158 С с соото ветствующими спектральными характеристиками.

E. 17-(Этилтио)-9-фтор-11/3-окси-17-(фенилтио)-андроста-1,4-диенЗ-он, изомер А.

Поток азота пробулькивают через раствор 560 мг 11Р-ацетилокси-17(этилтио)-9-фтор-17-(фенилтио)— андроста-1,4.-диен-3-она в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (15 мл) и воды (1,0 мл) в течение

15 мин, затем добавляют гидроокись натрия (127, 1,2 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение

1,5 ч, подкисляют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получения твердого продукта. Его промывают небольшим количеством водЫ до получения 480 мг укаэанного в заглавии соединения. В результате перекристаллизации из смеси ацетон — гексан получают 400 мг аналитического образца с т.пл. 272о

273 С с разложением, с соответствующими спектральными характеристиками.

Элементный анализ, 7:

Найдено, : С 68,37, Н 7,00, F 4,08; S 13,56.

С2ГННРО 8, Вычислено, 7: С 68,61, Н 7,04, F4,,02,, 8 13,57.

Пример 3. 17-(Этилтио) "8фтор-tlj3-окси-17-(фенилтио)-андроста-1,4-диев-3-он, изомер В.

А. 11/3"Ацетилокси-17, 17 -бис(фенилтио)-9-фторандроста-1,4-диен3-он ..

Раствор 8,5 г 11/3 -ацетилокси-9фторандроста-1,4-диен-3,17-диона (пример 1 А) в 60 мл сухого дихлорметана и 60 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают с 8,0 мл тиофенола и 1,5 мл эфирата трехфтористого бора при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3,5 ч.

Полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают водой, насьпценным бикарбонатом натрия и водой, сушат над безводным сульфа1189353 том натрия и выпаривают в вакууме.

Смолистый остаток растворяют в смеси хлороформ — гексан (7:3) и хроматографируют на колонке с силикагелем (100 r) элюируя последовательно смесью хлороформ — гексан (7:3), хлороформом, смесью хлоро-. форм — этилацетат (9:1) и хлороформ — метанол (9: 1) до получения

4,8 r непрореагировавшего 11/3— ацетилокси-9-фтор-андроста-1,4-диен3,17-диона, 3,0 r прореагировав" шего стероидального продукта и

1,5 r указанного в заглавии соео динения с т.пл. 233-235 С с соответствующими спектральными характеристиками.

В. 1 1Р-Ацетилокси-9-фтор-17(фенилтио)-андроста-1,4,16-триенЗ-он.

Суспензию 1,5 г 11/3-ацетилокси17, 17-бис-(фенилтио)-9-фторандроста-1,4-диен-3-она в 25 мл сухого диэтилбензола перемешивают при

185-190 С (температура масляной бани) в течение 1 ч. Суспензия постепенно переходит в гомогенный раствор в процессе нагревания ° Полученный раствор охлаждают до 0 С.

Выпавшую в осадок твердую часть отфильтровывают и сушат в вакууме до получения 0,9 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 228229 С с соответствующими спектральо ными характеристиками.

Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 25 r силикагеля, элюируя последовательно смесью хлороформ — гексан (1:1) и смесью хлороформ — этилацетат (1:9) до получения еще 0,25 r указанного в заглавии соединения.

С. 11Р-Ацетилокси-17-(этилтио)9-фтор-17-(фенилтио)-андростаI,4-диен-3-он, изомер В..

Раствор 1,0 r 11/5 -ацетилокси9-фтор-17-(фенилтио)-андроста- 1, 4,6-триен-3"она, 12 мл сухого дихлорметана и 0,5 мл этантиола охлаждают до -10 С в атмосфере азота.

Затем добавляют эфират трехфтористого бора. Полученный раствор перемешивают при -10 С в атмосфере азота о в течение 2,5 ч. Полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпари5

55 вают в вакууме до получения пенообразного твердого продукта. Его растворяют в хлороформе и хроматографируют на двух предварительно обработанных пластинках силикагеля для ТСХ (Е.. Merk, 20 см 20 см 2 мм, смесь этилацетат — хлороформ 1:4 для проявления) до получения 800 мг слегка загрязненного соединения, укаэанного в заглавии. Его кристаллиэуют из смеси этилацетат — гексан до получения 500 мг указанного в заглавии соединения с т.пл. 145148 С с соответствующими спектральо ньпчи характеристиками.

Д. 17- (Этилтио) -9-11/. окси-17(фенилтио)-андроста-1,4-диен-3-он, иэомер В.

Поток азота пробулькивают сквозь раствор 545 мг 11Р-ацетилокси-17(этилтио)-9-фтор-17-(фенилтио)— андроста-1,4-диен-З-она в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (15 мл) и воды (1,0 мл) в течение

15 мин. Затем добавляют гидроокись натрия (127., 1,2 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 ч, Полученный раствор подкисляют уксусной кислотой и растворитель выпаривают в вакууме до получения твердого продукта. его смачивают небольшим количеством воды и фильтруют. Твердую часть перекристаллизовывают из смеси ацетон - гексан до получения 370 мг аналитического образца с т.пл. 263-264 С с разлоо жением, с соответствующими спектральными характеристиками.

Элементный анализ, 7:

Найдено, 7.: С 68,73, Н 6,81, F 4,04; S 13,52.

С„Н„Р0, 8 2

Вычислено,X: С 68,61, Н 7,04, F 4,02, $13,57.

Пример 4. 17-(Бутилтио)1 7- (этилтио )- 9-фтор-11Р-ок сиандроста-1, 4-дне н-3-он .

А. 11/ -Ацетилокси-17- (бутилтио)17-(этилтио)-9-фторандроста-1,4-диен-3-он.

Раствор 11)3-ацетилокси-17-(этилтио)-9-фторандроста-1,4,16-триен"3.она (700 мг, см, пример 11 С и н-бутантиола (271 мг) охлаждают и перемешивают в бане при (-40) — (-45) С, добавляют свежеперегнанный эфират трехфтористого бора (0,3 мл). Спус1189353

10 тя 2 ч, при (— 40) — (-45) С расто вор постепенно нагревают до 10 С в течение 1,5 ч. Затем смесь разбавляют дихлорметаном, промывают последовательно насыщенным раство" . 5 ром бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом и выпаривают, в результате чего получают неочищенный указанный в заглавии продукт. Этот материал хроматографируют на колонке с силикалегем (20 r), элюируют колонку смесями хлороформ — гексан (1:1, 1:4), хлороформом и смесью хлороформ — этилацетат (95:5) до получения указанного в заглавии соединения. Исследования

ЯМР-спектра и поведения ТСХ показывает, что в этом материале имеются значительные количества исходного стероида, который трудно отде-. лим от более .полярного изомерного продукта в исследованных системах

ТСХ. В этих ТСХ условиях достигается частичное разделение двух 17-изомеров.

В. 17-(Бутилтио) — 17-(этилтио)—

9-фтор-11Р-оксиандроста-1,4-диен3-он.

11/5-Ацетилокси-17-(бутилтио)—

17-(этилтио)-9-фторандроста-1,4- 30 диен-3-он (925 мг) растворяют в смеси метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл). Раствор перемешивают, продувают азотом и добавляют 3, OM гидроокись натрия. Спустя 2 ч добавляют небольшой избыток уксусной кислоты и затем полученную смесь концентрируют в вакууме. Ее разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстрак- 4р ты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения указанного в заглавии соединения (870 мг). Исследование ЯМР-спектра и поведения 45

ТСХ этого соединения показывает наличие некоторого количества 17-(этилтио)-9-фтор-118-оксиандроста-1,4, 16-триен-3-она и двух 17-стероизомеров указанного в заглавии соедине- gp ния. Этот материал наносят на

42,0 мм Мегк пластины силикагеля и пластины проявляют дважды смесью хлороформ — этилацетат (7:3). Продукты с верхней 1/3 и нижних 2/3 широкой полосы выделяют отдельно, экстрагируя смесью хлороформ — метанол (3: 1) до получения соответственно

340 и 527 мг твердого продукта. После кристаллизации 340 мг твердого продукта из смеси этилацетат — гексан (1:1) и сушки (100 С, 0,3 мм рт.ст., 20 ч) получают аналитический образец указанного в заглавии соединения (281 мг) с т.пл. 118-125 С с соответствующими спектральными характеристиками.

Элементный анализ, 7:

Найдено, С 66,10, Н 8,19;

F 4,01, S 13/98.

Ср Н FO< SZ

Вычислено, 7: С 66,33; Н 8,24;

F 4,20; S 14,16.

Пример 5. 17 (,— (Этилтио)9-фтор-1 1Р-окси-17- (ме тилтио) -андроста-1, 4-диен-3-он.

А. 11Р-Ацетилокси-17 -(этилтио)9-фтор-11-окси-17-(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-он.

Раствор 11Р-ацетилокси-9-фтор17-(метилтио)-андроста-1,4,16-триен3-она (2,1 r) в сухом дихлорметане (45 мл), содержащий сухой этантиол (1,5 мл), охлаждают в бане при температуре,около -40 С (баня с сухим о льдом -ацетонитрилом), добавляют эфират трехфтористого бора (1,5 мл) . о

Спустя 2 ч при -40 С реакцию гасят, добавляя 10Х-ный раствор-карбоната натрия при интенсивном перемешивании при низкой температуре. Затем смесь нагревают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты объединяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения указанного в заглавии соединения с количественным выходом (2,38 г). После кристаллизации этого твердого продукта из смеси ацетон — гексан получают аналитический образец (1,8 r) с т.пл. 170о

172 С с соответствующими спектральными характеристиками.

В. 17ь -(Этилтио)-9-фтор-11)5-окси-17-(метилтио) андроста-1,4-диен3-он.Раствор 11Р-ацетилокси-17tH-(этилтио)-9-фтор-17-(метилтио)-андроста1,4-диен-3-она (1,85 г) в смеси метанола (15 мл) перемешивают с ЗМ раствором гидроокиси натрия (2,5 мл) в течение 1,5 ч. Затем добавляют умеренный избыток уксусной кислоты и полученную смесь концент1189353

12 рируют в вакууме до получения взвеси (около 10 мл). Ее разбавляют ледяной водой, выпавший осадок выделяют фильтрованием, промывают водой и. сушат до получения указанного в S заглавии соединения (1,62 r) . После кристаллизации его из смеси ацетон гексан получают аналитический образец (1,25 r) с т.пл. 218-220 С, при повторном отверждении и повторном плавлении при 261-265 С с разлоо жением и обесцвечиванием.

Элементный анализ, %:

Найдено, 7.: С 64 57; Н 7 61;

F4,85,, S 15,59.

С г Н 1 ГОз$

Вычислено, 7: С 64 35; Н 7,61;

F 4,63, S 15,62.

Пример 6. 17/ -(Этилтио)-9фтор-11Р-окси-17 — (метилтио)-андроста- 20

1,4-диен-3-он.

А, 11р-Ацетилокси-17/3-этилтио-9фтор- 17-(метилтио)-андроста-1,4диен-3-он.

Раствор 1,7 1 г (2,5 ммоль) 11 3ацетилокси-17-(этилтио)-9-фторандроста-1,4,16-триен-3-она в 15 мл сухоro дихлорметана и 3,4 мл раствора метилмеркаптана в,дихлорметане (1,82 г в .10 мл сухого дихлормета- 30 о на) охлаждают до -40 С (баня ацетонитрил — сухой лед) в атмосфере азота, затем добавляют эфират трехфтористого бора (0,7 мл). Раствор перемешивают приблизительно при 35 о

-40 С в атмосфере азота в течение

3 ч, гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия при -40 С при интенсивном перемешивании, разбавляют хлороформом, промывают водой, 40 сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения

1,0 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 185-186 С с соответо ствующими спектральными характеристиками.

В. 17/3-(Этилтио)-9-фтор-11/)-окси l7-(метилтио) андроста-1,4-диен-3он.

Поток азота пробулькивают через раствор 1,0 r 11 -ацетилокси-17/3(этилтио)-9-фтор-17-(метилтио)— андроста-1,4-диен-3-.îíà в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (25 мл) и воды (2 мл) в течение

15 мин. Затем добавляют гидроокись натрия (127, 2,5 мл). Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение

2 ч, подкисляют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получения взвеси. Ее повторно растворяют в хлороформе, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения указанного в заглавии соединения (855 мг). После кристаллизации иэ смеси ацетон — reксан получают

710 мг аналитического образца с о т.пл. 258-259 С с разложением, с соответствующими спектральными характеристиками.

Элементный анализ, Е:

Найдено, 7: С 64 57, Н 7,42, F 4,79, S 15,65.

С Н„Р0,8,.

Вычислено, 7: С 64,35; Н 7,61;

F 4,63; S 15,62.

Пример 7. 17 -(Этилтио)11Р-окси-17-(метилтио)-андроста1,4-диен-3-он.

А. 11/3-Окси-17-(метилтио)— андроста-1,4,16-триен-3-он.

Суспензию 11/5-окси-17, 17-бис(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-она (2,6 г) в сухом диэтилбензоле (120 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в бане при температуре около 200 С, затем о полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и после этого в бане со льдом до получения указанного в заглавии соединения в виде иголок (2,1 r) после фильтрования и промывки гексаном. Фильтрат затем хроматографируют на колонке с 30 г силикагеля до получения еще 100 мг продукта. Полный выход сбставляет таким образом 2,2 г продукта с о т.пл. 240-241 С с разложением с соответствующим ЯМР-спектром.

В. 17ô -(Этилтио)-11/3-окси-17(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-он.

Суспензию 11/3-окси-17-(метилтио)андроста-1,4,16-триен-3-она (1,0 г) в 70 мл дихлорметана, содержащего этанол (1,12 r 1,36 мл) охлаждают и перемешивают в бане при -78 С (ацетон — сухой лед) и добавляют эфират трехфтористого бора (860 мг

0,76 мл). Спустя .2 ч реакцию гасят, добавляя раствор гидроокиси натрия (2,0 r) в смеси метанол:вода (1:1; 30 мл) при интенсивном перемешивании. Затем полученную смесь нагревают до комнатной темпе13

1189353 14

25 ствующими спектральными характеристиками. Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 50 r силикагеля, элюируя последовательно смесью хлороформ — гексан (1:1) и хлороформ — этилацетат (9:1) до получения еще 0,5 г указанного в заглавии соединения..

В. 17$-(Этилтио)-11Р-окси-17(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-он.

Суспензию 1,0 r 17-(этилтио)11Р-оксиандроста-1,4,16-триен-3-она в 30 мл сухого дихлорметана и

1,5 мл раствора метилмеркаптана в ратуры, разбавляют 20 -ной соляной кислотой (50 мл) и экстрагируют хлороформом. ХлороформовьпЪ раствор промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат 5 над безводным сульфатом магния, выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (20 г), элюируя ее хлороформом и смесью хлороформ — этилацетат (9:1) для удаления некоторого количества присутствующего 17-кетона. Полученное указанное в заглавии соединение (1 03 г) кристаллизуют иэ смеси этилацетат — гексан и сушат 15 (75 С; 0,3 мм рт.ст. 7 ч) до полуо чения аналитического образца указанного в заглавии соединения (850 мг), т.пл. 176-178 С с соответствующими спектральными характерис- 20 тиками.

Элементный анализ, :

Найдено, : С 67,54; Н 7,92, S 16,26.

С2 Нзг Ог Б

Вычислено, .: С 67,30; Н 8,22;

S 16,33.

Пример 8. 17/3-(Этилтио)1 1/3-окси-17-(метилтио)-андроста1,4-диен-3-он. 30

А. 17-(Этилтио)-11/3-оксиандроста1,4,16-триен-3-он.. Суспензию 4,4 r 17,17-бис-(этилтио)-11(-оксиандроста-1,4-диен-3она (см. пример 2) в 100 мл сухого диэтиленбензола перемешивают при о

190-195 С (температура масляной бани) в течение 1,5 ч. Суспензия при нагревании превращается в раствор, полученный раствор охлаждают до

0 С. Твердый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме до получения

3,0 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 216-218 С с соответсухом дихлорметане (1,34 г в

10 мл сухого дихлорметана) охлаждают до -78 С (баня сухой лед — ацетон) в атмосфере азота. Затем добавляют эфират трехфтористого бора (0,4 мл), и суспензия постепенно переходит в раствор. Этот раствор о перемешивает при -78 С в атмосфере азота в течение 5 ч, гасят 5 мл раствора гидроокиси натрия в метаноле (2,0 r гидроокиси натрия в

40 мл метанола) при -70 С при интено сивном перемешивании, разбавляют хлороформом и выливают в,воду.

Хлороформовый раствор выделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, в вакууме до получения

1,1 r пенообразного твердого продукта. Опыт в малом масштабе с использованием 100 мг 17-(этилтио)11Р— оксиандроста-1,4,16-триен-3-она дает 100 мг материала, идентичного по данным ТСХ и ЯМР.

Пример 9. (1 tjj, 17<к)-17(Бутилтио)-9-фтор-11-окси-17-(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-он.

Суспензию 696 мг (2 ммоль)

9-фтор-11Р-окси-17-(метилтио)-андроста-1,4,16 — триен-3-она в 20 мл сухого дихлорметана и 2,14 мл (20 ммоль) 1-бутандиола охлаждают о до -78 С (в бане ацетон. — сухой лед) в атмосфере азота. Затем добавляют эфират трехфтористого бора (0,5 мл). Суспензия постоянно становится гомогенным раствором. Этот раствор перемешивают при -70 С в о атмосфере азота в течение четырех часов, гасят 4,5 мл 5 гидроокиси натрия в метаноле при низкой температуре при интенсивном перемешивании, разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения пенообразного твердого продукта. его растворяют в хлороформе и хроматографируют на двух предварительно обработанных пластинках силикагеля для ТСХ (20 см к 20 см 2 мм), 1,4 смесь этилацетат— хлороформ в качестве проявителя) до выделения 460 мг(52, 4 ) укаэанного в заглавии соединения, гомогенного по данным ТСХ. После кристаллизации из смеси ацетон. — гексан получают 370 мг (42,2 ) аналитического образца с т.пл. 188-191 С, о

16

1189353 t0!

25

35

50

55 с соответствующими спектральными характеристиками.

Элементный анализ. 7:

Найдено, С 65,89; H 8,05;

F 4,27) S 14,44.

CglHzsF0zS z

Вычислено,7: С 65,72, Н 8,04, F 4,33, S 14,62.

Пример 10. (11), 17p) 9-Фтор-11-окси-17-(метилтио) †17(пропилтио)-андроста- 1,4-диен-3-он.

А. 11(5-Ацетилокси-9-фтор -17/ (метилтио)-17-(пропилтио)-андроста1,4-диен-3-он.

Раствор 500 мг (1,28 ммоль)

11Р- ацетилокси-9-фтор-17-(метилтио)-андроста-1,4-16-триен-3-она и 1,5 мл 1-пропантиола в 15 мл сухого дихлорметана охлаждают до

-78 С (баня сухой лед — ацетон) о в атмосфере азота. Затем добавляют эфират трехфтористого бора (0,32 мл).

Этот раствор перемешивают при температуре приблизительно. -78 С в о течение 6 ч, гасят 2 мл гидроокйси натрия в метаноле (2 г в 30 мл метанола) при -78 С, разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над безводным сульфатом. натрия и выпаривают в вакууме до получения пены. По данным ЯИР-спектра в нем присутствует около 30-40Х непрореагировавшего исходного стероида, Используя его в качестве исходного материала, повторяют описанный опыт с теми же количествами реагентов в тех же условиях до получения

550 мг (92,17) указанного в заглавии соединения (гомогенного по данным ТСХ) с соответствующими спектральными характеристиками.

В. (11Р, 17 )-9-фтор-11-окси17-(метилтио) — 17-(пропилтио)— андроста-1,4-диен-3-он.

Поток азота пробулькивают через раствор 550 мг (1,8 ммоль) 118-ацетилокси-9-фтор-17/3-(метилтио)-17(пропилтио)-андроста-1,4-диен-3-она в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (20 мл) и воды (1,0 мл) в течение 15 мин ° Затем добавляют гидроокись натрия (12%, 1,2 мл).

Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, подкисляют уксусной кислотой и выпа. ривают в вакууме до получения взвеси. Взвесь разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения укаэанного в заглавии соединения с небольшим количеством примесей. его растворяют в смеси хлороформ — гексан 9: 1 и хроматографируют на колонке с 15 r силикагеля, элюируя ее смесью хлороформ — гексан 9:1 и хлороформом до получения 4б0 мг (91,8%) материала, гомогенного по данным ТСХ.

После кристаллизации из смеси этилацетат:гексан получают 380 мг (75,87) аналитического образца с о т.пл. 194-197 С с соответствующими спектральными характеристиками.

Элементный анализ, 7:

Найдено, Х: С 64 91, Н 7,63, F 4,47; S 15,05 °

С„Н„Р0,8

Вычислено, Х: С 65,05, Н 7,83, F4,,47,, S 15.,10.

Пример 11. (11P-Ацетилокси-170C(этилтио)"6,9-дифтор-17(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-он.

А. 11Р. — Ацетилокси-6,9-дифтор17-бис-(метилтио)-андроста-1,4-диенЗ-он.

4,0 r 6ю(, 90 -дифтор-11/ -окси-17, 17-бис-(метилтио)-андроста-1,4-диен3-она кипятят с обратным холодильо ником при 105 С в атмосфере азота в пиридине (120 мл) и уксусном ангидриде (60,0 мл) в течение 19 ч.

Со временем смесь становится темнокоричневой. Спустя 19 ч смесь охлаж дают и выпаривают до получения коричневого сиропа. Его растворяют в 200 мл 107-ного раствора НС1 и осуществляют четыре промывки (200 мл каждая), хлороформовые экстракты собирают, промывают

800 мл воды, сушат .над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, приготавливая для обработки в колонне. Используют две гравитационные колонны (50 г силикагеля Вакег 60-200 мешей, 5%:95Х этилацетат:хлороформ в качестве подвижной фазы для выделе" ния целевого продукта) и фракции, содержащие продукт, собирают и выпаривают до получения пены, которую перекристаллизовывают из смеси этилацетат:гексан. Данные ЯИР и ТСХ (7:3 хлороформ — этилацетат) находятся соответственно с указанным в за1189353 18

Время удержи- Интерпретация пика вания, мин

5 1/2,8

Исходный материал—

17-кетон — немного

2/4,0

17-кетон примеси— немного

3/4,9

То же, немного

4/14,9

15 5/19,8

Циэтил — основное

6/27,2

25

817 мг (2,0 моль) соединения В растворяют в 30,0 мл сухого дихлорметана при механическом перемеши- 30 вании в атмосфере азота. К гомоо генной смеси при — 78 С (баня сухой лед — ацетон) добавляют этилмеркаптан (1,3 мл, 18,0 ммоль),. а затем эфират трехфтористого бора 35 (1,13 мл, 9,0 ммоль) . Со временем появляется интенсивная желтая окраска, а спустя 9 ч реакцию гасят

100 мл (1:1) вода:метанольный расто вор при -78 С. Затем полученной сме- ур си дают нагреться до комнатной температуры перед экстрагированием хлороформом (4 промывки по 200 мл каждая), хлороформовые слои собирают, промывают 800 мл воды, сушат над 5 безводным сульфатом магния и BblIIa ривают до получения коричневатого масла. Пб данным аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (с = 1 мг/мл CH>CNC g p 50

Бондапак колонна) выявлено наличие шести соединений, тогда как ТСХ (7:3 хлороформ — этилацетат) дает только одно пятно.

Результаты высокоэффективной жидкостной хроматограшии следующие. главни соединением, кристаллы сушат (40 С, 15 мм рт.ст., 6 ч) и взвешивают (1,3 г; 29,5 ).

В. 1 1Р-Аце тилокси-6 Ф, 9-дифто р, 17- (ме тилтио) -андроста-1, 4, 16-триен-3-он.

1.2 r соединения А кипятят с обратным холодильником в течение

1,5 ч при 195 С в диэтилбензоле.

После охлаждения выпадают в осадок коричневатые кристаллы, которые о фильтруют и сушат (50 С, 15 мм рт.ст., 12 ч). Фильтрат помещают в гравитационную колонку с

15 r силикагеля Вакег для выделения диэтилбензола. Подвижной фазой

5 этилацетат:95 хлороформ элюируют целевой продукт. Данные ЯМР, ТСХ и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ТСХ, 7:3 хлороформ— этилацетат) находятся в хорошем соответствии с продуктом пиролиза.

Полный выход 1,062 г, .99 .

С. 11 Р -Ацетилокси-17K-(этилтио)-6К, 9-дифтор- 179-(метилтио)андроста-1,4-диен-3-он.

Винилсульфид — немного

Этил, метил (целевой продукт) основное

Последовательного разделения достигли, используя препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (Уотерс 500, обратная фаза

С В Бондапак колонна, подвижная фаза

55 ., ацетонитрил 45, 0,05 M дикислый фосфат натрия, скорость потока

1 250 мл/60 с. 60 мг смеси вводят в колонку и собирают 38 фракций всего, причем .во фракциях 25-29 собран чистый целевой продукт. Затем эти фракции сушат до нескольких мл объема и кристаллизуют при ох лаждении. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат (15 мм рт.ст. 80 С 12 ч) и взвешивают (50 мг). Аналитическая высокоэффективная жидкостная хроматография дает единичный пик при .19,8 мин, соответствующий целевому продукту.

Д. 1tP-Ацетилокси-17е!-(этилтио)6,8-дифтор-17/3-(метилтио)-андроста1,4-диен-3-он.

50 мг соединения С растворяют в 4,0 мл смеси (1: 1) метанол — ТГФ раствор с магнитной мешалкой и в атмосфере азота. Затем вводят

0,1 мл 3,0 М раствора гидроокиси натрия, в результате чего смесь становится бледно-желтой. Спустя

1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют хлороформом (3 промывки 50 мл каждая).

Хлороформовый слой промывают 150 мл воды, выливают, высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают до твердого продукта, который перекристаллизоl9

1189353

20 вывают из этилацетата, в результате чего получают аналитический образец (35 мг, 777), который высушивают (15 мм рт.ст., 100 С, 12 ч) и обнаруживают, что он имеет соответствующие спектральные характеристики.

Элементный анализ, 7:

Найдено, Х: С 61,77; Н 7,11, $14,73, F 8,61.

С НзоО БгР, Вычислено, 7: С 61,65, Н 7,05, S 14,96; F 8,87. о

Температура плавления 176-180 С.

Пример 12. (11/3 17ф) †17(циклогексилтио)-9-фтор-11-окси-17(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-он.

А. 11 -Ацетилокси-17-(циклогексилтио)-9-фтор-17-(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-он.

К раствору, перемешиваемому магнитной мешалкой в атмосфере азота, содержащему 11 -ацетилокси-9-фтор 17-(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-он (1,13 г, 3,0 ммоль), растворенному в сухом перегнанном дихлорметане (45,0 мл) при -78 С (баня сухой лед — ацетон), добавляют циклогексилмеркаптан (1,83 мл, 15,0 ммоль), а затем эфират трехфтористого бора (1,0 мл, 8,0 ммоль). Образец выделяют и записывают на аналогическом высокоэффективном хроматографе (С ® /fh Бондапак) спустя 4 ч 40 мин реакционного времени. Присутствие некоторого количества исходного материала дает возможность реакции продолжаться еще 3 ч 40 мин перед тем, как ее погасят насыщенным раствором Na СО при 0 С. Смеси дают о нагреться, а затем экстрагируют ее хлороформом, промывают водой, высу-. шивают над безводным сульфатом магния и выпаривают до желтого масла (1,0 r, 68,27). Анализ высокоэффективной жидкостной хроматографией показал только один основной пик со временем удерживания 44,61 мин.

Получение (11, 17)-17-(циклогексилтио)-9-фтор-11-окси-17-(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-она.

Соединение А (1,0 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране(48,0 мл), метаноле (24,0 мл) и воде (6,0 мл) при перемешивании с помощью магнитной мешалки в атмосфере азота.

По каплям добавляют 3 н. раствор гидроокиси натрия (3,0 мл), что вызывает окрашивание раствора в оранжево-коричневый цвет. Проверка ТСХ спустя 105 мин показала, что исходный материал полностью превратился в целевой продукт. Спустя 120 мин реакционного времени смесь экстрагируют хлороформом (3 ° 150 мл). Хлороформовые экстракты объединяют, промывают водой, высушивают над

1О безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме до твердого желтого продукта. Его растворяют в

30,0 мл кипящего этилацетата и помещают в холодильник на ночь для !

5 кристаллизации. Образуются похожие на колонию кристаллы вместе с гелеобразным веществом. Кристаллы отфильтруют и промывают холодным этилацетатом до получения ана2б литического образца (0,614 г, 67,0, сушат 48 ч при 75 С в высоо ком вакууме) укаэанного в заглавии соединения с соответствующими спектральными характеристиками.

25 Элементный анализ, 7

Найдено, 7.: С 66,92, Н 7,93, S 13,50, Р 4,12. !

С Н з„О Б Р

Вычислено, Ж: С 67,20, Н 8,03, 30 $1380, F 409.

Температура плавления 288-290 С.

Пример 13. (11/3,17oc) 2,9Фтор-11-окси-17-(1-метилэтилтио)—

17-(метилтио)-андроста-1,4-диен35 З-он.

К перемешиваемому раствору

2,26 г 11 -ацетилокси-9-фтор-17(метилтио)-андроста-1,4-диен-3-она в 90