Способ получения производных цефалоспорина или их солей

Способ получения производных цефалоспорина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы Т. -A-CONH NIT )Nx ° COORi где R атом водорода или образующая сложный эфир защитная группа; R С -С -ациламиногруппа , возможно замещенная хлором; бензоиламиногруппа.; 2-фуроиламиногруппа; фенил; п-оксифенил; 2-фурил 1ши 2-тиенил , возможно замещенный в положении 5 арбоксиили карбометоксигруппой; триазолил , свободный или монозамещенный метилом, хлором, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой или ацетамидогруппой , или дизамещенный группами , выбранными из цианогруппы , карбометоксигруппы и фенила, или тетразолил, свободный или монозамещенный метилом, этилом, фенилом, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой , карбэтоксиметилом, аминогруппой или ацетамидопруппой , причем указанный триазолилили тетразолил присоединен к экзометнпеновой группе в положении. 3 i цефемового кольца через азотуглеродную связь; . , I (Л атом водорода или.::лора; 4 атом водорода или аминогруппа ,- свободная или защищенная ациальной защитной группой; А метилен или группа общей формулы -с н N ORs о со СХ) где Rj - атом водорода или С. кил, в виде син-изомера, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы П CH2R2 COORi где RI и RX имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (l9) (1)) А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ilATEHTY где R или их ся те лы П

Н Н (- zR2

) С0081

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTFT СССР

llO.ÄÅËÀÌ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3340952/23-04 (22) 24.09.81 (31) 175263/80 (32) 13.12.80 (33) JP (46) 07.11.85, Бюл. 1(41 (71) Тояма Кемикл Компани, Лтд (7Р) (72) Тацуо Хиракава, Хидео Таки, Мазару Таи, Ясуо Ватанабе, Исаму Саикава, Хироси Садаки, Хироказу Нарита, Хироюки Имаизуми, Есинори Кониси и Такихиро Инабо (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР 1Ф 1005664, кл. С 07 D 501/36, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

N А-СОМ1 Л o N нуг

S R3

) соотг где R †.атом водорода или образую( щая сложный эфир защитная группа;

R — С -Са-ациламиногруппа, можно замещенная хлором; бензоиламиногруппа; 2-фуроиламиногруппа; фенил; Vl-оксифенил; 2-фурил или 2-тиенил, возможно замещенный в положении 5 карбокси- или карбометоксигруппой; триазолил, свободный или монозамещенный метилом, хлором, метилтиогруппой, карбэтокси(Sl)4 С 07D 501/06, 501/24, 501/46//

//A 61 К 31/545 группой или ацетамидогруппой, или дизамещенный группами, выбранными из цианогруппы, карбометоксигруппы и фенила, или тетразолил, свободный или моноэамещенный метилом, этилом, фенилом, метилтногруппой, карбэтоксигруппой, карбэтоксиметилом, аминогруппой или ацетамидогруппой, причем указанный триазолил или тетраэолил присоединен к экзометиленовой группе .в положении 3 цефемового кольца через азотуглеродную связь; — атом водорода или .:лора; — атом водорода или аминогруппа,- свободная или защищенная ациальной защитной группой; — метилен или группа общей формулы

-С вЂ”.

Н

085 — атом водорода или С -С -ал4 кил, в виде син-изомера, солей, отличающийм, что соединение общей формугде R и R имеют укаэанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

1190987 где R,R и A имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе в среде растворителя при (-50) — (40) С с последующим в случае необходимости удалением защитной группы или свободную карбоксигруппу защищают в виде сложного эфира, или целевое соединение выделяют в свободном виде или в виде соли.

2, Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что получают соеди.— нения формулы 1, где А — метилен..

Изобретение относится к способам получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно — произ- водных цефалоспорина общей формулы 1 где R — атом водорода или образуюl щая сложный эфир защитная группа;

R — С -Сб-ациламиногруппа, возможно замещенная хлором; 15 бензоиламиногруппа; 2-фуроиламиногруппа; фенил; ll-оксифенил; 2-фурил или 2 -тиенил, возможно замещенный в положении 5 карбокси- или 20 карбометоксигруппой; триазолил, свободный или монозамещенный метилом, хлором, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой или ацетамидогруппой или дизамещенный группами, выбранными из цианогруппы карбометоксигруппы и фенила; или тетразолил, свободный или монозамещен- 30 ный метилом, этилом, фенилом, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой, карбэтоксиме3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что получают соединения формулы I, где А — группа формулы где R — атом водорода или С -С -ал5 кил.

4. Способ по пп. 2 и 3, о т л ич а ю шийся тем, что получают соедичения формулы 1, где R — 1,2,4триазолил или 2-(1,2,3,4-тетразолил), возможно соответственно замещенный. тилом, аминогруппой или ацетамидогруппой, причем выше-, указанный триазолил или тет-. разолил присоединен к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через азот-углеродную связь;

К3 — атом водорода или хлора;

R †атом водорода или аминогруп1 па, свободная или защищенная ацильной защитной группой;

А — метилен или группа формулы где К вЂ” атом водорода или С -С -алкил, в виде син-изомера, или их солей, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.

Известно, что цефалоспориновые антибиотики обладают высокой противомикробной активностью как в организме животных, так и людей не только против грамположительных и грамотрицательных бактерий, но также против производящих Р-лактамазу грамотрицательных микроорганизмов (1).

Однако в связи с появлением новых штаммов микробов и бактерий, 190987 4 где R — атом водорода или С -С -ал1 + кил,. в виде син-изомера.

Для обоих типов целевых соединений наиболее предпочтительными являются те, где К2 — 1,2,4-триазолил или 2-(1,2,3,4-тетразолил), возможно соответственно замещенный.

В группе

"Х бактеРиЯми, имеют низкУю токсичность формулы 1 существуют таут ормулы . существуют таутомерные фори хоРошо абсоРбиРУютсЯ при оРальном Mbl когда R — а ногрупп или парентеральном введении. нео язательно может быть защищена

Эта цель достигается основанным аминогруппой, как показано следуюна известной в химии цефалоспоринов щим равновесным уравнением:

Р 1 ня

3 4 3

cv со081 где Rt и R имеют указанные значения, 30 или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

А-СООН

Rs з

35 где R,R и А имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, в среде растворителя нри.(-50) — (40)ОС, с последующим в случае необходимости удалением защитной группы или свободную карбоксигруппу защищают в виде сложного эфира, или целевое соединение выделяют в свободном виде или в виде сори.

Получают целевые соединения со значением А — метилен, либо получают целевые соединения со значением

А — группа формулы

С

1)

Я

ОЯ5

55 з 1 резистентных к известным антибиотикам цефалоспоринового ряда, является актуальным выявление новых производных цефалоспорина, активных по отношению к штаммам микроорганизмов, устойчивых по отношению к известным цефалоспоринам.

Целью изобретения является получение новых цефалоспоринов, которые обладают широким антибактериальным спектром, являются стабильными против бета-лактамазы, продуцируемой реакции получения -ациламиноцефалоспоринов ацилированием 7-аминоцефалоспоринов j1) предлагаемым способом получения .производных цефалоспорина общей формулы I или их солей, который заключается в том, .что соединение общей формулы П где R и R соответствуют указанным значениям

R — иминогруппа, которая необязательно может быть защищена.

В качестве солей соединения, представленного формулами 1 и П, могут быть использованы соли при основной или кислотной группе, включающие соли минеральных кислот, таких как соляная, азотная или серная кислоты; соли органических карбоновых кислот, таких как щавелевая, янтарная, .муравьиная, трихлоруксусная или трифторуксусная кислоты; и соли сульфокислот, таких как метансульфокислота, этансульфокислота, бензосульфокислота, толуол-2-сульфокислота, толуол-4-сульфокислота, мезитиленсульфокислота,2,4,6-триметилбензолсульфокислота, нафталин-1-сульфокислота, нафталин-2-сульфокислота, фенилметансульфокислота, бензол-1 3дисульфокислота, толуол-3 5-дисульфокислота, нафталин-1,5-дисульфокислота, нафталин-2,б-дисульфокислота, нафталин-2,7-дисульфокислота, рензол-1,3,5-трисульфокислота, бензол-1,2,4-трисульфокислота или нафталин-1,3,5-трисульфокислота— в качестве солей при основной группе; и соли щелочных металлов, например натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например кальция или магния; соли аммония; соли азотсодержащих органических оснований, . таких как прокаин, дибензиламин, N-бензил-бета-фенетиламин, 1-эфена1190987 мин, N,N-дибензилэтилендиамин, триэтиламин, триметиламин, трибутиламин, .пиридин, диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин или дициклогексиламин. .В качестве реакционноспособных производных соединений формулы Ш могут служить галоидангидриды кислот, ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот, активные амиды кислот, активные сложные эфиры и активные производные, получаемые по реакции реагента Вилсмейера, и .соединения формулы Ш. В качестве смешанного ангидрида кислоты могут применяться . смешанные ангидриды кислот с моноалкилкарбонатами, такими как моноэтилкарбонат или моноизобутилкарбонат, . смешанные ангидриды кислот с низшими алкановыми кислотами, необязательно замещенными галогеном, такими как триметилуксусная или трихлоруксусная кислоты. В качестве активного амида кислоты может применяться N-ацилсахарин, N-ацилмидазол, N-ацилбензоиламид, N,N -дициклогексил- N-ацилмочевина или N-ацилсульфонамид. В качестве активного сложного эфира могут применяться цианометиловый сложный эфир, замещенные фениловые сложные эфиры, замещенные бензиловые сложные эфиры или замещенные тиениловые сложные эфиры.

В качестве .активного производного с реактивом Вилсмейера могут применяться активные производные с реак. тивом Вилсмейера, получаемые по реакции ациламида-, такого как диметилформамид, или N,N-диметилацетамид, с галогидирующим агентом, таким как ,фосген,, тионилхлорид, треххлористый фосфор, трехбромистый фосфор, оксихлорид фосфора, оксибромид фосфора, пентахлорид фосфора,, трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты или оксалилхлорид..

Когда соединение формулы Ш применяют в виде свободной кислоты или соли, используют соответствующий конденсирующий агент, в качестве которого применяют N N -дизамещенные

У карбодиимиды, такие как М,И -дициклогексилкарбодиимид; азолидиновое соединение, такое как Я,N --тионилдиимид/ азол; дегидратирующие веЩества, например N- этоксикарбонил-2-этокси-1,2-диоксихинолин, оксихлорид фосфо10 лоидированные углеводороды, такие

45 вия предлагаемых соединений дают следующие результаты.

40 ра или алкоксиацетилен, 2-галогенопиридиновые соли, такие как 2-хлорпиридинийметилйодид или 2-фторпиридинийметилйодид.

Реакцию ацилирования обычно прово. дят в растворителе в присутствии или при отсутствии основания. В качестве такого растворителя применяют га- . как хлороформ или метиленхлорид; простые эфиры; такие как тетрагидрофуран или иоксан; диметилформамид, диметилацетамид, ацетон, воду или их смеси. Используемыми основаниями могут быть неорганические основания, такие как гидроокиси, бикарбонаты, карбонаты или ацетаты щелочных металлов; третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, лутидин или коллидин, и вторичные амины, такие как дициклогексиламин или диэтиламин, и т.п.

В реакции ацилирования соединение формулы Ш или его реакционноспособное производное берут в количестве примерно от 1 моль до нескольких молей на моль соединения формулы П или его соли. Время реакции составляет от

10 мин до 48 ч.

В том случае, когда соединение, полученное ацилированием, является соединением формулы 1, где R -защищающая, образующая сложный эфир группа, оно может быть превращено в соответствующее соединение или его соль, где R 1 — атом водорода. Когда получают соединение формулы 1, где R<— атом водорода, оно может быть превращено в соответствующее соединение или его соль, где К 1 — карбоксилзащищающая группа. Когда получают соль соединения формулы 1, оно может быть. превращено в соответствующее свободное соединение. Когда в реакции ацилирования имеется активная группа среди групп R <р,R z и R4 она может быть защищейа в момент реакции или удалена после реакции.

Испытания фармакологического дейст

Антибактериальная активность..

В соответствии со стандартным способом культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне вытяжки сердца при 37 С в течение 20 ч, 1190987 высевают в агар вытяжки сердца и культивируют при 37 С в течение 20 ч, поо сле чего рост бактерий проверяют визуально. Минимальная ингибирующая концетрация (NHK, мкг/мл)-концентрация, при которой подавляется рост бактерий. Количество инокулированных бактерий составляет 10 клеток/пластину (10 клеток/мл).

Испытывают следующие соединения. l0

А..Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3- 1(З-ацетамидо-1,2, 4-триазолил)метил)- з-цефем-4-карбоновой кислоты. 15

Б. Трифторуксусиокислал соль 7- )2- (2-аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминоацетамидо1-3- ((фуран-2-ил-карб-. оксимидо)метил)-Ь -цефем-4-карбоновой т кислотыа 20

В. Трифторуксуснокислая соль 7- (2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо1-3-ацетамидометил- цефем-4-карбоновой кислоты.

Г. Трифторуксуснокислая соль 7- (2- 25 (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо1-3-(4-оксибензил)-Л цефем-4-карбоновой кислоты.

Л Трифторуксуснокислая соль 7- (2(2 аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил1-6 -цефем-4-карбо= новой кислоты.

Е. Трифторуксуснокислая соль 7-(2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси.

35 иминоацетамидо)-3-(2-(1,2,3,4-тетраэолил)метил1-g -цефем-4-карбоновой кислоты.

Ж, Трифторуксуснокислая соль

7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(син)—

40 метоксииминоацетамидо) -3- -(1,2,3,4тетразолил)метил1-4 -цефем-4-карбоновой кислоты.

3. Трифторуксуснокислая соль

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-ме45 токсииминоацетамидо1-3-(2-(5-амино1,2 3,4-тетразолил)метил)-Ь -цефем4-карбоновой кислоты.

И. Трифторуксуснокислая соль

7-(2-(2-аминотиазол- 4-ил) -2-(син). 50 метоксииминоацетамидо1-3-(2-(5-ацетамидо-1,2,3,4-тетразолил)метил)-g цефем-4-карбоновой кислоты. .К. Трифторуксуснокислая соль

7-j2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- 55 метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)метил)-lP-цефем-4карбоновой кислоты.

Л. Трифторуксуснокислая соль

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)— метоксииминоацетамидо".-3- (2-(5-этил.1,2,3,4-тетразолил)метил)-Д -цефем4-карбоновой,кислоты. .М. Трифторуксуснокислая соль

7-(2-(2-аминотирззол-4-ил)-2-(син)— метоксииминоацетамидо -3- (3-хлор1,2,3,4-триазолил)метил1-Ь -цефем-4карбоновой кислоты.

Н. Трифторуксуснокислая соль

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)—

З-Р-(5-ацетамидо-1,2,3,4-тетразолил) метил)-g -цефем-4-карбоновой кислоты.

О. Трифторуксуснокислая соль

7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)- ацетамидо1—

3- (2-(1,2,3,4-тетразоил)-метил) -йзцефем-4-карбоновой кислоты.

Положение связи 1,2,4-триазолил приведенных соединений не определяется, поскольку 1,2,4-триазолил присоединен к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через связь углерод — азот. Не указывается также, какие из атомов азота 1,2,4триазолильной группы присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового ядра, Положение заместителя в 1,2,4-триазолильной группе определяется указанием положения заместителя в исходном соединении.

Например, соединения, в которых 3-метил-1,2,4-триазол-З-метил-тио-1,2,4триазол, З-ацетамидо-1,2,4-триазол, 3-хлор-1,2,4-триазол, 3-атоксикарбонил-1,2,4-триазол и т.п . группа присоединена к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового ядра, именуются -3- ((З-метил-1,2,4-триазолил) метился-; -3-((З-метилтио-1,2,4-триазолил)метил -; -3- ((З-хлор-1,2,4триазолил)метил)- или -3- (3-этоксикарбонил-1,2,3-триазолил)-weTHaj— соответственно.

Результаты исследования антибактериальной активности соединений приведены в табл. 1. !

Эксперимент с пероральным введе- нием.

Каждое испытуемое соединение вводят перорально мышам (ICR, мужские особи, 4-недельные) при дозировке

2 мг на особьф и определяют выделение соединения с мочой. Результаты представлены в табл. 2. После всасыт вания в живом организме все испытуемые соединения легко отщепляют эфир1190987 ную группу, давая соответствующие. свободные карбоновые кислоты.

Для введения испытуемое соединение суспензируют в 0,5 -ном CMC-растворе и затем вводят перорально. 5

Количественный анализ проводят методом бумажного диска с испытуемыми бактериями.

Испытание на острую токсичность.

Для определения острой токсичнос- 10 ти трех испытуемых соеДинений мышам вводят внутривенно инъекции. В качестве подопытных животных применяют мышей вида ICR мужские особи, возраст 4 недели. Результаты сведены 15 в табл..3.

Соединения формулы 1 и их соли могут вводиться человеку и животным в виде свободной кислоты, нетоксичной, соли или в виде физиологически приемлемого сложного эфира. Эти соединения используются для лечения и предотвращения бактериальных инфекционных заболеваний. Предпочтительно, чтобы соединения вводились парентерально в виде свободной кислоты или нетоксичной соли или перорально в виде физиологически приемлемого сложного. эфира.

Ъ

Они могут быть приготовлены в препа30 ративных формах, которые применяют, как и все цефалоспориновые лекарства, таких как таблетки, капсулы, порошок, гранулы, сироп, инъекции (в том числе и капли), свечи и т.п. При приготовлении указанных лекарственных форм мо- 35 гут при необходимости использоваться разбавители и/или добавки, наполнители, такие как крахмал, молочный и тростниковый сахар, фосфат и карбонат кальция и т.п. связующие вещества, такие как аравийская камедь, крахмал, кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза и т.п., смазки, такие как тальк, стеарат магния и т.п. и измельчители, 45 такие как карбоксиметилкальций, тальк и т.п.

При введении предлагаемых цефалоспориновых форм человеку дозировка 50 и число разовых доз определяется, исходя из состояния больного и других факторов. Обычно лекарственные формы применяют либо перорально, либо парентерально в дозах примерно 50- 55

5000 мг предлагаемого цефалоспоринового соединения 1-4 раза в день в расчете на взрослого человека.

Примеры 1-11 описывают получение исходных продуктов, примеры 12-32 целевых продуктов, а примеры 33-39 различных лекарственных форм.

Пример 1. (1). В15млбез.водного ацетонитрила суспензируют

2,75 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты.7-АСА), и к полученной суспензии добавляют 5,68 г комплекса трифторида бора и серного эфира, получая раствор. Затем в растворе проводят реакцию при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, и полученный остаток растворяют в 20 мл водного ацетона, содержащего 50 об. воды. рН раствора доводят до 3,5 добавлением 28 вес. водного раствора аммиака при охлаждении льдом. Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают 5 мл водного ацетона (1:1, об.), 5 мл ацетона и затем сушат, получая 2,14 г (выход 79 ) 7-амино-3-ацетамидометилЬ3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей т.пл, 155 С (с разл.).

ИК-спектр (КВг), см : 4 . О 1795, 1640, 1610, 1520.

ЯИР-спектр (CF>COOD), млн.долей:

2,37 (ЗН,с,-СН ), 3,82 (2Н, с, С -Н), S

4,60 (2Н, с, " 1,5,41 (2Н, широсн,кии с С Н, С -H). .(2). В 30 мл метанола суспензируют

2,71 г ?-амино-3-ацетамидометил-l9 цефем-4-карбоновой кислоты, полученной в части (i), и к этой суспензии добавляют 1,90 r моногидрата пара-толуолсульфокислотЪ|, получая раствор.

Затем к раствору медленно добавляют

4 r дифенилдиазометана при комнатной температуре, и полученную смесь подвергают реакции при этой температуре в .течение 30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении, и остаток, полученный таким образом, растворяют в смешанном растворителе из 20 мл воды и 20 мл этилацетата, рН раствора регулируют до 7.,0 добавлением бикарбоната натрия. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и сушат, получая 2,84 г (выход 65Х) дифеннлового эфира 7-амико-3-ацетамидо12

ll 11909 метил- -цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей т.пл. 190-194 С (с разл.).

-1

ИК-спектр (КВг), см )с=о 1758

1720, 1647.

ЯМР-спектр (СПСХy), млн.долей:

1,87 (ЗН, с, -СН 3), 3,59 (Д», с, -C -.H), 3, 65, 4, 27 (2Н, АВквадрупS лет J=14 Гц, ), 4, 71

СН ;

Е J=5 Гц, СБ-Н), 4,89 (1Н, 3=5 Гц, С -Н), 6,12 (1Н, широкий с—

NHC0-), 6,90 (1Н, с, -СН ), 7,36

Пример 2. Реакцию и обработку проводят тем же способом, что и в примере 1-(1), за исключением того, 20 что в качестве растворителя используют трифторуксусную кислоту. В результате получают продукты, перечисленные в табл. 4.

Пример 3. Реакцию и обработ- 25 ку проводят тем же способом, что и в примере 1-(1), получая соединения, приведенные в табл. 5.

Пример 4. (1). В 13 мл сульфолана суспензируют 2,72 r 7-АСА, 5р и к полученной суспензии добавляют

14,2 г комплекса трифторида бора и серного эфира и 1,О г .5-метил-1,2,3,4тетразола, после чего реакционную смесь подвергают реакции при комнатной температуре в. течение 17 ч.

После завершения реакции реакционную смесь вводят в 15 мл ледяной воды. рН смеси регулируют до 3,5 добавлением.28 вес.Ж водного аммиака при охлаждении льдом. Выпавшие в осадок кристаллы собирают на фильтре,: последовательно промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушат, получая

1 76 r смеси 7-амино-3-(2-(5-метилЭ 45

1, 2, 3, 4-тетр аз слил) метил)-$3 -цефем-4карбоновой кислоты и 7-амино-3- (1(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил) -цефем-,4-карбоновой.кислоты в виде кристаллов.

50 (2). В 18 мл метанола суспензируюч

1,76 r кристаллов, полученных в части (1), и к суспензии добавляют 1,13 г моногидрата пара-толуолсульфокислоты, получая раствор, после чего туда 55 же медленно добавляют 4,6 г дифенилдиазометана. Проводят реакцию при комнатной температуре в течение

15 мин. После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смешанном растворителе, состоящем из 30 мл этилацетата и 30 мл воды, и рН полученного раствора доводят до 8 добавлением бикарбоната натрия. Затем органичес- кий слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонке (сили- . кагель С-200 Вако; проявляющий растворитель бензол:этилацетат — 4:1 по объему), получая 0,79 r дифенилметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил1,2,3,4-тетразол)-метил1-.4 - цефем-4карбоновой кислоты (т.пл. 157-160 С, с разл.) и 0,14 г дифенилметилового эфира 7-амино-3-(1-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил)-У.-цефем-4-карбоновой кислоты (т.пл. 92 С, с раэл.).

Получают следующие ИК- и ЯМР-спектры дифенилметилового эфира 7-амино-3 P-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил1-У -цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр.(KBr), см : c=o 1770, 1720.

ЯМР-спектр (CDCf ), млн.долей:

1,75 (2Н, широкий с, — NH ), 2,48 (ЗН, с, -СН5),.3,20 (2Н, с, С -Н), 4,70 (1H, g, J=5 I ö, С6-Н), 4,87 (1H, g, 5=5 Гц, С1,-Н), 5,30, 5,72 ф (2Н, ABk, Х=16 Гц, ), 6,92

Снг(1Н, с, -C ), 7,30 (10H, с, О х2), Фенилметиловый эфир 7-амино-31-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)ме.тил)-g -цефем-4-карбоновой кислоты.

HK-спектр (КВг), см C=o 1770, 1725.

ЯМР-спектр (СОСУ ), млн.долей:

1,80 (2Н, с, -NH ), 2,15 (ЗН, с, -СН ), 3 30 {2Н, с, С -Н), 4,70 (1Нэ gi .7=5 Гцэ С -Н), 4,85 (1Н, g, J=5 Гц, С -Н), 5,00, 5,38 (2Н, АВк, S

J=16 Гц, 1, 690 (1Нс, сн,СН=), 7,10 (10Н, с, -© х 2).!

1190987

40

55 лице. (3). В смешанном растворителе, состоящем из 0 5 мл анизола и 5 мл трифторуксусной кислоты, растворяют

0,462 r дифенилметилового эфира

7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) -! -цефем-4-карбоновой кислоты. Полученный раствор подвергают реакции при комнатной температуре в течение 1 ч, После завершения реакции растворитель отгоня-1О ют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют 10 мл воды и 10 мл этилацетата. рН смеси доводят до 8 добавлением 28 вес.7 водного аммиака при охлаждении льдом.!5

Затем водный слой отделяют и рН доводят до 3 5 добавлением двунор-... мальной соляной кислоты при охлаждении льдом. Выпавшие в .осадок кристаллы отфильтровывают, последовательно 20 промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушат. Получают 0,26 r

7-амико-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) -Ьз-цефем-4-карбоновой кислоты, с т.пл. 178 С (с разл.). 25

ИК- спектр (КВг), ем= : c=o 1790, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (CFgCOOD), млн.долей:

2,70 (ЗН, с, -СН5), 3,73 (2Н, с, С -Н), 5,40 (2Н, с, С6-Н), С -Н), З0

5,80, 6,12 (2Н, АВк, J=16 Гц, Повторяя . описанную. методику, из 0,462 г дифенилметилового эфира

7-амино-3 fi-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-Р> -цефем-4-карбоновой кислоты получают 0,25 г 7-амино-3j1-(5-метил-1,2,3,4-.тетразолил)метил)-Ьэ-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 195 С (с разл.).

ИК-спектр (КВг), см : 1795, 1615, 1530.

:.ЯМР-спектр (CF COOD), млн. долей:

2,95 (ЗН, с, -СН ), 3,90 (2Н, широкий с, С -Н), 5,45 (2Н, с, С -.Н, .

С -Н), 5,57, 5,92 (?Н, АВк: 7=16 Гц, сн Пример 5. В 19 мл трифторуксусной кислоты растворяют 2,72 r

7-АСА, и к полученному раствору добавляют 7, 1 r комплекса трифторида бора и серного эфира и 0,75 r 1,2,4триазола. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 7 ч.

После завершения реакции растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют 15 мл воды. рН полученной смеси доводят до 3,5 добавлением 28 вес.Е водного аммиака при охлаждении льдом. Выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушат, получая 2,5 г 7-амино-3- $1-(1,2,4-триазолил)метил!-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 149 С (с разл.).

ИК-спектр .(KBr) см : - О 1790, 1610, 1530

ЯИР-спектр (CF5COOD), млн.долей:

4,00 (2Н, широкий с, С -H) 5,47

S (4Н, широкий с, С -Н, С -Н, ), сн, .

8,70 (1Н, с, -Н), 9,80 (lÍ, с, -Н).

Пример 6, Используя тетразолы, осуществляют реакцию и обработку в соответствии с примером 4-(1) или с примером 5, в результате чего получают продукты, указанные в табл.6.

Далее продукты, перечисленные в табл.6, этерифицируют и затей деэтерифицируют способом; описанным в примере 4-(2) и (3). Получают сложные эфиры и карбоновые кислоты, перечисленные в табл. 6.

Пример 7; Используя указан- ные триаэолы,. реакцию и обработку проводят в соответствии с приме-ром 4-(1) или примером 5, получая соединения, указанные в табл. 8.

Карбоновые кислоты этерифицируют способом, аналогичным описанному в примере 4-(2), получая соединения, приведенные в табл. 9 (2,72 г 7-АСА используют в качестве исходного,материала).

Пример 8. Реакцию проводят в соответствии с методикой примера 4 при условиях, укаэанных в табл. 10, в результате чего получают соединения, перечисленные в той же таблице.

Пример 9. При условиях, перечисленных в табл. 11, проводят реакцию аналогично примеру 5, получая соединения, указанные в той же таб15 . 11909

Пример 10, Повторяют реакцию и обработку по примеру 5, за исключением того, что вместо 7-АСА используют в качестве исходных веществ соединения, перечисленные в табл.12.

В результате получают продукты, указанные в той же таблице.

Пример 11. В 20 мл N,N-ди1метилформамида суспензируют 2,96 г

7-амико-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) -Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. Затем суспензию превращают в раствор путем добавления 1,1 г триэтиламина при охлаждении льдом.

К раствору добавляют 2,7 г пивалоил- 15 оксииодида, и полученную смесь подвергают реакции при 0-5 С в течение о

1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель, состоящий из 250 мл 20 воды и 200 мл этилацетата, и рН до- водят дб 7,0 бикарбонатом натрия.

После удаления нерастворимого вещества органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния 25 при пониженном давлении. После промывки остатка серным эфиром его растворяют в 30 мл этилацетата, и раствор .1 r сухого хлористого водорода в 30 мл серного эфира добавляют к полученному раствору при охлаждении льдом и перемешивании. Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром, рекристаллизуют из хлороформа, полу- 35 чая 2,72 r (выход 60,9 ) хлоргидрата пивалоилоксиметилового эфира 7-амино3- (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 149-151 С (с разл.).

ИК-спектр (КВг), см, 4,,; ;1773, 1741, 1730.

ЯМР-спектр (d -DMCO), млн.долей: ,1,18 (9Н, с, -С(СН ), 2,44 (ЗН, с, -СН ), 3,60 (2Н, с, С -Н), 5,23 (2Н, с, С -Н, С -Н), 5,62 (2Н, с, $

° ° г у ) 5,78-5,92(2Н, ш;СООСН О-).

Подвергают описанным реакциям у>

7-амико-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -5 -цефем-4-карбоновую кислоту или 7-амино-3- ((З-хлор-1,2, 4-триазолил)метил -Ь -цефем-4-карбоновую кислоту, за исключением то- у го, что N,N-диметилформамид и триэтиламид заменяют ацетоном и 1,8-диазабицикло (5.4.0)-индецен-7 (0БИ) 87 16 соответственно. Получают соединения, приведенные в табл, 13 — 15 с выходом 65 — 90 ..

Пример 12. (1) В 40 мл безводного хлористого метилена растворяют 2,72 r 2-(2-трет-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-уксусной кислоты и к раствору добавляют 1,06 r.

N-метилморфолина после чего реакЭ о ционную смесь охлаждают до -35 С.

Затем добавляют 1,12 г этилхпоркарбоната, и реакцию осуществляют при (-35) — (-25) С в течение полутора часов. К реакционной смеси добавляют 4,62 г дифенилметиловопо эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил)-Ь -цефем-4-карбо новой кислоть1 и реакцию осуществляют о при (-30) — (-20) С в течение 1 ч и затем при (-16) — (1О) С в течение о

1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смеси 40 мл этилацетата и 30 мл воды. Органический слой отделяют, вновь смешивают с 30 мл воды и регулируют рН до 1,5 добавлением двунормальной соляной кислоты при охлаждении льдом.

Органический слой отделяют, смешивают с 30 мл воды и регулируют до рН

7,0 добавлением бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении.

К остатку добавляют серный эфир, и полученные кристаллы собирают фильтрованием..Их тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая 6,52 г (выход 91,1 ) дифенилметилового сложного эфира 7-(2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)ацетамида)3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 103-105 С при разл.

ИК-спектр (KBr). см : 1780, 1720, 1675 °

ЯМР-спектр (CDCI>), млн.долей:

0,90 (ЗН, t, Д=7 Гц, СН СН - -), СН

1 48 (6Н, с, -СОО), 1 92 (211, к, 1Н

J=7 Гц, СН, СН -С-), 2, 44 (ЗН, с, -СН ), 3,08 (2Н, широкий с, С -Н), 4

1190987

IS ъ- сн,—

3,62 (2Н, с. 4,85 1(1Н, 8 d: J=5 Гц, С -Н), 5,50-5,90

S (ЗН, m,, C)-Н), 6,53 (1Н, с, СН2

), 8,88 (1Н, с, СН-), S H

7,25 (,он, Oo X 2) 10

В 30 мл безводного бензола суспензируют 2,72 r 2-(2-трет. 1$ амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил) уксусной кислоты, и к суспензии при охлаждении льдом добавляют

2,54 г оксазолилхлорида, после чего в полученной смеси проводят реак-. 20 цию при указанной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток растворяют в 5 мл безводного хлористого метилена. Полученную смесь по каплям вводят в раствор

4,62 r дифенилметилового сложного эфира 7-амико-З-(2-(5-метил-1,2, 3,4,-тетразолил)метил)- д-цефем- 30

4-карбоновой кислоты и 1,21 r ди.метиламилина в 40 мл безводного метиленхлорида при (-50) — (-45) С.

После завершения добавления по,каплям в полученной смеси проводят Реак-3$ цию при -40 С в течение 30 мин о .0

Н при (-20) — (-10) С в течение 30 мин и. затем при 0 С в течение ЗО мин.

После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и щ полученный остаток растворяют в 40 мл этилацетата и 30 мл воды, после, чего органический слой отделяют. К органическому слою вновь добавляют 30 мл воды, и РН полученной смеси доводят 4$. до 1 5.добавлением при охлаждении льдом двунормальной соляной кислоты.

Затем органический слой, отделяют, и к нему добавляют 30 мл воды, после чего,рН полученнбй смеси доводят $0 до 7,0 добавлением бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при понижен- $$ ном давлении. К полученному остатку добавляют серный эфир, и кристаллы, выпавшие.в осадок, собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и затем сушат, получая 6,69 rI (выход 93857) дифенилметилового эфира 7-f2-(2-трет;-амилоксикарбоксами- дотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил1-h цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.

103-105 C при разл.

Физические свойства полученного соединения (ИК- и ЯИР-спектры) идентичны свойствам предыдущего соединения. (2). В смешанном растворителе из 32 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола растворяют .6,52 г дифенилметилового эфира 7-(2-(2л трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4ил)ацетамидо1-3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил1-У-цефем-4-карбоновой кислоты, полученного в соответствии с примером 12 (1). Реакция в растворе идет при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Добавляют к остатку серный эфир, и полученные кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая 4,61 г (выход 92,1X) трифторуксуснокислой соли

7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)

-3- P-(5-метил-1,2,З,4-тетразолил) .метил)-0 -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 184-187 С (при разл.).

ИК-спектР (КВг), см: 4, .1765, 1655, 1630.

ЯМР-спектр (d =ЭМСО), млн.долей: м= -сн,2,43 (ÇH,с, . 3,45 (4Н, широN кий с, С -Н, СН2)5,08 (18, g, N р

J=4 Гц, Се Н), 5,50-5,90 (ЗН» м, 8

С -Н), 8,37 (1Н, с, ) ); сн,- "

8,96 (1H, g, J=8 Гц, -CONH-).

Аналогичным способом получают трифторуксуснокислую соль 7-(2-(2аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-ацетамидометил-L)(3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 153-154 С (с разл. ) . о (3). В 50 мл воды суспензируют

5,5 r трифторуксуснокислой соли

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1.

3-(2-(5 метил-1,2,3,4-тетразолил) Аналогичным способом получают . 3p

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)Э-ацетамидометил-g .-цефем-4-карбокпилат натрия. Т.пл. продукта 155158 С (с разл.).

ИК-спектр, (КВг), см . 1,о 1755, 35

1680, 1590.

ЯИР-спектр (Э O), млн.долей:

1,98 (ЭН, с, -СОСН5), 3,16, 3,56 (2Н, АВк, J=16 Гц, Сг Н)э 3 52,(2Н, с, . ! )3,84, 4,15 (2EI, АВк:

J=14 Гц, )5,02 (1Н, g, 3=5 Гц, . СН2-

С -Н), 5,57 (1Н, g> J=5 Гц, С -Н), 5

6 40 (1Н, с, .).

5 Н

Пример 13 ° (1). В 30 мл безводного хлористого метилена растворяют 2,72 г 2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)уксусной кислоты и добавляют 1,06 r

N-метилморфолина, после чего реако ционную смесь охлаждают до -35 С.

Затем добавляют 1,12 г этилхлоркарбо55

19 119098 метил)-Д -цефем-4-карбоновой кислоты, и к суспенэии при охлаждении льдом медленно добавляют 20 мл однонормальной водной гидроокиси натрия. Реак-. . ционную смесь очищают на хроматографической колонке с амберлитом

ХАД-2 (растворитель — вода), и элюат выпаривают досуха, получая 4,1 r (выход 88,4 ) 7-(2-(2-аминотиаэол-4ил)ацетамидо -3- 2"(5-метил-1,2,3,4- 10 тетраэолил)-метил)-А -цефем-4-карбоксилата натрия с т.пл. 182-187 С (с разл.)..

HK-спектр (KBr), cM 4 . 1760, 1660, 1610.. 15

ЯМР-спектр (й =РМСО), млн. долей:

2,41 (ЭН, с, -СН ), 3,40 (2Н, широ кий с, С -Н), 3,62 (2Н, с, ) °

М СН,-1

5 ZO

4, 93 (1Н, g, л=5 Гц, Сб-Н), S

5,25-6,02 (ЭН, и, Сг-Н, . ) сн,25

6,09 (1Н, с, 4 ),8,80 (1Н, 5 Н

J=8 Гц, -CONH-).

7 20 ната, и реакцию проводят при (-35) (-25) С в течение 1,5 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до (-40) С. С другой стороны, в 30 мл безводного метилена суспензируют

2,96 г б-амико-Э-(2-(5-метил-1,2,3,4тетраэолил)-метил)-А -цефем-4-карбоновой кислоты, и к суспензии при охлаждении льдом добавляют 6, 1 г N,Îбис(триметилсилил)ацетамида. После добавления проводят реакцию в полу-. о ченной смеси при 5-10 С в течение

40 мин до получения гомогенного раствора. Раствор по каплям добавляют к приготовленной реакционной смеси, поддерживая при этом температуру в пределах (-40) — (-30) С. После о окончания закапывания в реакционнойсмеси проводят реакцию при (-30) (-20) С в течение 1 ч и затем при (-10) — (10) С в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 40 мл этилацетата и 40 мл воды для растворения остатка. рН регулируют до 7,5 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом.

Водный слой отделяют, смешивают с 4Ь мл этилацетата и регулируют до рН 2,0 добавлением двунормальной соляной кислоты с охлаждением льдом.

Затем органический слой отделяют, промывают 30 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 5,07 г (выход 92,2 ) 7-(2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиаэол-4-ил)ацетамидо)3- Р2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 138-142 С (с раэл.).

ИК-спектр (КВг), см : -, 1775 "

1720, 1675.

ЯМР-спектр (dg DMCO), млн.долей: (3H, t,