Способ получения производных 1-(2-арил-1,3-диоксолан-2- илметил)- @ -имидазолов и @ -1,2,4-триазолов,их кислых аддитивных солей,комплексных солей металлов или стереомеров

Способ получения производных 1-(2-арил-1,3-диоксолан-2- илметил)- @ -имидазолов и @ -1,2,4-триазолов,их кислых аддитивных солей,комплексных солей металлов или стереомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных I-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) вг.г":

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

N

1 — сн, Г

CH

Т V ров.

ГОСУДАРСТВЕННЦЙ НОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ (21) 3459998/23-04 (62) 2788554/23-04 (22) 06,07.82 (23) 23.07.79 (31) 7963/78; 8001/78 (32) 24.07 78; 25.07,78 (33) СН (46) 15.11.85. Бюп. У 42 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Ян Херес (НГ.),Лео Бакс (BE), Вилли Ван Лаерховен (BE) и Эльмар

Ятурм (DE) (53) 547 ° 781.785.07(088.8) (56) Патент СССР Ф 850006, кл. С 07 D 405/06, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1 †(2-АРИЛ-1,3-ДИОКСОЛАН-2-ИЛМЕТИЛ)—

-lH-ИМИДАЗОЛОВ И 1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ

ИХ КИСЛЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, КОМПЛЕКС"

НЫХ СОЛЕЙ МЕТАГШОВ ИЛИ СТЕРЕОМЕРОВ (57) Способ получения производных

1 †(2-арил-1,3-диоксолан-2-илметил)-1H-имидазолов и 1Н-1,2,4-триаэолов общей формулы где R(, P-, R каждый независимо друг от друга выбран из группы, включающей водород и галоген, при условии, что по крайней мере один из R(, 1(, Г представляет собой галоген; выбран иэ группы, включающей СН и N; (51)4 С 07 D 405/06 //А 61 К 31/41, 31/415

Т выбран из группы, включающей метил и этил; .V выбран из группы, включающей этил и. н-пропил, или Т и V, взятые вместе, могут представлять собой радикал тетраметилен, замещенный при желании метильной группой, их кислых аддитивных солей, комплексных солей металлов или стереомеров, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение формулы

Г где Q имеет указанное значение;

Ме — Н или атом щелочного металла подвергают взаимодействию с соедине- Я нием формулы где R(,,Rд,,R, Т, V имеют укаэанные значения;

Y — галоген, в среде инертного полярного органического растворителя при 130-145 С о и, если необходимо, в присутствии основания с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде кислых аддитивных солей, комплексных солей металлов или в виде стереомеПриоритет по признакам

24,07.78. R), Р, К каждый неэави

119262 симо друг от друга выбран из группы, включающей водород и галоген, при условии, что по крайней мере один из

R(, R2> К 5 представляет собой галоген, С1 выбран из .группы, включающей СН и

Л, Т и Ч, взятые вместе, могут представлять собой радикал тетраметилен;

25.07.78. Т выбран из группы, включающей метил и этил, V выбран из группы, включающей этил и и-пропил;

23.07,79. Т и Ч, взятые вместе, могут представлять собой радикал тетраметилен, замещенный при желании метильной группой.

Изобретение относится к способу получения новых 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-lH-им щазолов и !Н-1,2,4-триазолов общей формулы г)

СН2

rye R 1 R каждeA He3asHCHмо друг от друга выбран из группы, включающей водород и галоген, при условии, что по крайней мере один из

R, R,,К представляет собой галоген

Q выбран из группы, включающей СН и 1 11

Т выбран из группы, включающей метил и этил;

U выбран из группы, включающей этил и н-пропил, или Т и U взятые вместе, могут представлять собой радикал тетраметилен, замещенный при желании метиль. ной группой их кислых аддитивных солей, комплексных солей металлов или стереомеров, обладающих антимикробными свойствами.

Цель изобретения - поиск новых соединений, обладающих ценными свойствами, Пример 1. К смеси 86 г (l,3 моль) измельченного гидрата окиси капия (85X) 100 г (1,45 моль)

1 2,4-триазола в 1000 мл диметилсульфоксида добавляли в течение 8 ч при одновременном перемешивании . о и при нагревании (145 С) в атмосфере азота раствор 363 r (1,025 моль) цис/транс-2-бромметил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-4-метил-1,3-диоксолана

Hp и м е р 2. Раствор 27 г

30 (0,1 моль} 2,4-дихлорфенацилбромида, 17,5 г (0,15 моль) технического 1,2-циклогександиола (цис + трансизоме:ры1 и 0,5 г 4-метилбензолсульфокисло ты в 200 мл метилбензола нагревали с

З5 . обратным стеканием флегмы в течение

8 ч, используя водоотделитель. После охлаждения раствор промывали водным раствором кислого карбоната натрия, выпаривали. Избыток 2,4-дихлорфенацилбромида удалялся в вакууме (при

0,01 мм рт.ст.) на масляной бане при

150 С, в результате чего получали

30 r 2-(бромметил)-2- (2,4-дихлор4енил) » гексагидробензодиоксола в виде

5 !

О

2 в 250 мл диметилсульфоксида. После г прекращения добавления раствора образующуюся темно-коричневую смесь перемешивали и нагревали еще в течение

6 ч. После охлаждения к смеси добавляли до 3 л l,l-окси-бис-этана и до 6 л воды, взбалтывали и образующиеся слои отделяли друг от друга. Органический слой промывали до нейтрального состояния, высушивали, фильтровали и выпаривали, в результате чего образовывалось высоковязкое коричневое масло, которое отгоняли,в вакууме, в результате чего получали 271 г (77,3X) высоковязкого желтого масла, имеющего температуру кипения 136152 С (при давлении 0,003 мм рт.ст.) ю которое кристаллизовалось при выдержке. После трех послеДовательных процессов перекристаллизации этого масла из смеси 2,2-окси-бис-пропана с гексаном получался 12-(2,4-дихлорфенил} -4-этил-5-метил-1,3-диоксолан-2-илметил)-1Н-1,2,4-триазол в виде белых кристаллов с т.пл. 109-113 С °

Аналогичным образом получали следукщие соединения (табл. 1), I 19,>625. В. 5 r 1,2,4-триазола (0,072 моль) и 4 г чистого гидрата окиси калия нагревали с обратным стеканием флегмы в абсолютном этаноле н течение 1 ч.

Этанол выпаривали в вакууме, и образующаяся таким образом калиевая соль

1,2,4-триазола поглощалась н 200 мп диметилсульфоксида. К этому раствору добавляли 18,5 г (0,05 моль) транс— 12-(2,4.-дихлорфенил)reксангидробензодиоксол-2-илметил)1Н-1,2,4-триазола и всю реакционную смесь перемешивали s течение 8 ч при 140 С. Эту ре- о акционную смесь охлаждали и разбанля- 55 ли одним литром воды. Водный раствор экстрагиронали несколько раз I,l-окси-бис-этаном, органические слои от45 вязкого масла, содержащего гланиым образом цисизомер.

Зг (09082 моль) 2- (бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил) -гексагидробензодиоксола добавляли к перемешанной и нагретой (130 С) смеси 11 г (0,1 моль) третичного бутилата калия и 7 r (0,1 моль) 1,2,4-триазола н диметилформамиде. После прекращения добавления реакционную смесь перемешивали еще в течение 20 ч при температуре в о пределах 130-140 С ° Диметилформамид выпаривался в вакууме. Остаточный продукт выпаривания поглощался водой и его экстрагировали смесью 1,1-окси-бис-этана с этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали

J и выпаривали, н результате чего получалось 25 r вязкой смолы, которую подвергали очистке методом хромато- 90 графического разделения в адсорбционной колонке, наполненной силикагелем с использованием дихлорметана н качестве элюента. Чистые фракции собирали и элюент выпаривнли9 после чего получали 12 г желтой смолы. Данные химического и спектроскопического анализа показали что эта смола представляет собой 2-(2,4-дихлорфенил) гексагидробензодиоксол-2-илме30 тил)-IH-1,2,4-триазол.

ПримерЗ °

А. Осуществляя процесс таким же. образом, как описано в примере 2

1 в части 1 и используя транс-1,29

-циклогександиол вместо технического

1,2-циклогександиола (цис + трансизомеры), получали транс- (2-(2,4-дихлорфенил) гексагидробензодиоксол-2-илметил|-IН-1,2,4-триазол н виде нязко40 го масла. деляли и соединенные экстракты нысушива.ти. К ним добанляли 4 мл азотной кислоты (б57) при одновременном перемешинании, н результате чего получались белые кристаллы. Эти кристаллы фильтровали, получая 15 г нитрата транс-j2-(2,4-дихлорфенил)гексагидробензодиоксол-2-илметил)-1Н-1,2,4-трк— азола с т.пл. 153-155оС.

Аналогичным образом получали следующие цис-кетали (табл. 2), Аналогичным образом получали следующие транс-кетали (табл. 3), Аналогичным образомполучали следующую смесьцис-и транс-кеталей(табл.4)

Пример 4. В перемешинаемую смесь 9,1 ч. нитрата 1-12-(2,4-дихлорфенил)-2;2-диметоксиэтил 1-IH-имидазола и 120 ч. метан(моно)сульфокислоты добавляли 9 ч. 2,3-гександиола и перемешивание осуществляли в течение ч при 40 С (экзотермичесо кая реакция: температура поднимается о до 80 С). Реакционную смесь по каплям добавляли в раствор гидрата окиси натрия и полученный. продукт экстрагиI ронали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток подвергали очист ке на колонне для хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (98:2) в качестве элюента. Чистые фракции собирали, а элюент ныгаринали. Остаток превращали н соль этандиоата н 4-метил-2-пентаноне. Соль отделяли фильтрацией и сушили, в результате чего получали

0,8 ч. (7,17) этандиоата 1-(2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-пропил-1,3-диоксолан-2-илметил)-IН-имидазола (1:I). Точка пл. 174,3 С.

Аналогичным образом получают также этандиоат — (2-,(2,4-дихлорфе-, нил) — 4,5 — диэтил-1,3 в диоксолан — 2 — илме. тил 1-IН-имидазола (I:1)т.пл.189,9 С.

Следуя процедуре, описанной и примере 1, были также получены !2†(2,4-дихлорфенил)-4-этич-5-метилвЂ!,3-диоксолан-2-илметил) — 1Н-имидазол и (2-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-5- н.пропил-1,3-диоксолан-2-илметил) — 1Н-имидазол.

Выделение изомеров.

Смесь, состоящую из 10 4 ч. эритро-2, З-пентан,диола, 31,4 ч. 1-(2,4-дихлорфенил)-1,1-диметокси-2-бром— этана, 2,5 ч. 4-метилбензолсульфокислоты и 300 ч. метилбензола, перемешивали и дефлегмиронали н тече625

25-50

50-75

1р

Активность против Puccinia dispensa на растениях ржи.

Нет. -, 25

5 1192 ние трех дней, Реакционную смесь охладили и подщелачивали 207.-ным раствором гидроксила натрия. Затем все прилили в воду и продукт экстрагиро" вали дихлорметаном. Экстракт высуши-, ли, отфильтровали и выпарили. Остаток очистили хроматографией в колонне над силикагелем, используя в качестве элюента смесь метилбенэола и этанола (5:5 по объему). Отобрали чистые фракции и элюент выпарили.

Остаток кристаллизовали из смеси 1,1-оксибистана и петролейного эфира (1:1 по объему).. Продукт отфильтровали и высушили, выход 2 ч. ()77) (4,5-цис)-2-(бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-5-метил-1,3-диоксолана.

Следуя процедуре, описанной в примере 1 и взяв в качес ве исходного

1Н-1,2,4-триазол и (4,5-цис)-2-(бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-5-метил-1,3-диоксолан, было также полу. чек о (4-.5-цис)--1- (2- (2, 4-дихлор фенил)-4-э тил-5-метил-1, 3-диоксол ан-2-илметил)-1Н-I, 2, 4-триазол. Т. пл. 81, 8 С.

Соединения формулы I обладают ценными антибактериальными действиями, благодаря чему они находят использование для защиты зерновых куль" gp тур от заболеваний, при этом не наблюдается нежелательных побочных явлений, Данные сравнительных испытаний.

А. Эксперименты.

Гриб выращивали на солодовом агаре при 25 С в течение семи дней и о в тестах испольэовали культуру этого возраста, Растворяли 10 мг каждого испыту- 40 емого вещества сначала в 5 мл смеси

1:1 этанола и воды, а полученный таким образом раствор для хранения каждый раз разбавляли водой, чтобы конечная концентрация в чашках Петри 45 после смешивания с теплым агаром была равна 10, 1 или 0,1 ч. на млн. Агар з инокулировали + 1 мм мицелия в центре чашки Петри и инкубировали при

25 С. Результаты оценивали после четырнадцати дней, измеряя диаметр выросшего гриба в миллиметрах и выражали их в соответствии со следующей шкаиой сценок:

Опенка Рост, 7 к контролю

Данные по испытанию in vitro для известного и предлагаемого соединений сведены в табл, 5 для Penicillium islandicum и для Coriolus versicolor.

Б. Эксперимент in vivo.

Активность против Erysiphe cichoracearum на ячмене.

Опыляли растения ячменя высотой около 8 см конидием гриба. Спустя один день зараженные растения опрыскивали распыливаемым бульоном (содержащим активное вещество), приготовленным иэ смачивающегося порошка активного вещества. Затем растения

1 о помещали в теплицу при примерно 22 С и оценивали действие гриба через десять дней после дня заражения.

Поражение грибом в процентах) при различных концентрациях активного ингредиента для известного и предлагаемого соединений приведено в табл. 6.

Активность против Erysiphe cicho racearum на ячмене.

Растения ячменя высотой примерно

8 см обрабатывали дустом конидий грибков. Через день зараженные растения обрабатывали разбрызгиванием бульона 1,содержащего активный материал), полученного из смачиваемого порошка активного материала. Далее растения помещали в теплицу с температурой примерно 22 С, а ущерб, о нанесенный грибком, оценивали спустя десять дней после заражения.

Ущерб, нанесенный грибком, в процентах при различных концентрациях активного ингредиента для известного и предлагаемого соединений показан в табл. 7.

Растения обрабатывали через шесть дней после посева бульоном для разбрызгивания, полученным из композиции испытываемого соединения в ацетоне и 0,57. Твина 20. Спустя 4 ч обработанные растения заражали сусиенэией урвдосиар грибка. После периода инкубирования в течение 24 ч ири от7 1192625 8 носительной влажности 95-100 и тем- примерно 22 С. Развитие телейтопусо пературе примерно 20 С растения вы- тулы оценивали через двенадцать дней держивали в теплице при температуре после з аражения (табл, 8), Таблица 1

Г-

I сн.

О О т ч

Сое не

И Сl Cl СН

С Н . цис

Ма ло ND/20, ин" декс рефракции

1.5659

109-113

i.2 N Сl Cl CH

1.3 И Н Сl СН цис/транс

С,Н, Нно

Сгн то же

146. 6

HN0

l. 4 И Cl Cl CH

С ЕЕу

1 5 N Н 01 Снэ

С.Н

160.9

1 6 Б Cl Cl

НИ0

С,Н, Сг Н цис

1.7 И Н Cl

С,н, С Н то же

HCl

1.8 N Cl Cl

С Н

1.9 И Н Сl Сгн5

CCl CCl CCHç

1 ° 11 N Cl Cl С Н

С Н

СиС1

Мп(ИО )

ZnC1

2пс1г

Мп(И0 )

FeCl

Сис1

ZnC1<

FeCl

СиС1

СгН

С Н

С 911 то же

1. 12 N Сl Сl Снз

l.I3 И Сl Cl СН

С Н

l.l4 .N Cl C1

1.15 N Cl Cl СН

1,16 N Сl Сl С Н

1 17 И Сl Cl CP цис/транс

Сг 11% гн цис

С Н

С,Н, СН то же

1. 18 И Cl Cl

1.19 N Cl Cl цис/транс

С Н

1192625

Продолжение табл.1 соединение

4, а плав

Масло

С,н цис цис/транс

Вязкий пр-т

С H п С,Н7

HN0 цис

С,н то же

Н 80 цис/транс с Н7 (со он) Сгн цис

FeC1 то же

С,Н, сгн5

CzHg сн цис/транс сгн5 си э цис

С2 Н5. цис

С Н цис/транс цис/транс си

1,20 СН Сl Cl CH сн и с! си, 1.22 СН С! Cl CEE

1.23 СН Н Cl С И

1.24 Сн С! С1 Сгн ! .25 CH С! Cl C H

1 2б СН Cl Cl

1 ° 7 1 1

1. 28 СН Cl Cl CH

l.29 СЙ С1, Cl С И

1,30 СН Cl Cl

1.3! Сн Cl Cl

1,32 СН Cl Cl

CH C1 Cl

1.34 СН Сl Сl С Н

1 ° 35 CH Cl Cl С Н .

1. ЗЬ СН Сl С! Сгн

Сис1

CuCl

CuCl

Nn(N0 )

Сис1

Мп(ИО )

ZnC1 сис1

Вязкий пр-т

Масло ND/20, индекс рефракции 1.5565

I 1 92625

Т а б л и 1(л с.

Ца ° °

° ° ° Я о

Соль/осно-- Точка плавления, С ванне

Соединение

Cl

2.1

СН

2.2

СН

2.3

Br

Н СН

Cl СН аа

2.4

Cl

Н. Cl

2.5

Cl

2.6

2.7

Br

5-С1

2.8

СН CuClg

2,9

N CuC1, 2.10

Cl

СН Mn(NO )

3 2

2. 11

Cl

2.12

Cl

))

СН2

Вязкий пр-т. Масло

ND/20, индекс рефракции

1.5578

14!

192625

Таблица 3

О

H-о плавления, С

Соединение

185-190 (z) СН Ныо

Н

2,13

СН

Cl

2.14

153-155 (г) HN09

Cl

2.15

2.1б

2,17

Н

5-Сl

СН

Cl

2.18

СН

2.19

Cl

2.20

Cl

2,21

Таблица 4

Соединение о

R < Соль/основание Точка плавления, С

R R

2.22 (1 С1 H . N СН Н

Вязкое масло

à — N

1 сн, Q

I

2

1 " (103 4

CuC1 g

Мп (No. )

15 1192625 .Таблица 5i

C1 Cl

Таблица

Penicillium islandicum

Известное СН> Н 100

10

Н С Н - 3 4

4СНу1

versicolor

Coriolus

Предлагаемое

Н 2 4

СгН О, 4

Известное Н

Таблица 8

Н СН,1

СН, С Я О 3. Предлагаемое

Таблица 6

Г

И

СН

-45

Известное СН Н 0

Предлагаемое СН п-С Нг 92

Известное Н п-С, Н 1 17,5 ИК)

Предлаг аемое СН С гН О 12, 5 100,О

3НИИПИ Заказ 7180/6! Тираж 383 Подписное

Фкпкаа ППП "Пвтект", г. Укгород,ул.Проектная, 4

Известное

Предлагаемое

CH> n-C Н 100

О

t

СН

100

100

О