Способ получения 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами или кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиомера

Способ получения 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами или кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиомера

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения 5-замещенных оксазолидин 2,4-дионов общей форму H, O -N-RI где R. водород , C -С -алканоил, С -С -карбалкоксил или ,-алкилкарбамоил; 3 - С -С5 алкип-5-изоксаз лил, 3- или 7-бензо в тие нил, группа формулы где Z - галоген, W 1 или 2, или группа формулы Хож Q где Q - кислород, Х - водород или галоген, метил, метоксигруппа или фенил, Х2 - водород или метил, или Q - сера, Х - водород или галоген фенил, -алкил, ,-алкоксигруппа , Xj водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами или кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиомера , отличающийся тем, что осуществляет взаимодействие фосгена с соединением общей формулы R, OR где R. - указанные значения, R, .-алкил, в среде инертного растворителя, и образукщееся промежуточное соединение общей формулы R, . где R,j, и Rj - указанные значения, подвергают гидролизу с получением соединения общей формулы где R - указанные значения, и при желании разделяют полученное рацемическое соединение общей формулы (IV) на его оптически активные энантиомеры путем разделения диастереомерных солей, образованных с оптически активными аминами, и регенерируют оптически активное соединение путем подкисления, или ацилируют по

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

М ПАТЕНТY

0Н нн

ORú

1(; о — 1

R, о (nz) R3 (СН ) 11 г

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3310552/23-04 (22) 22.07.81 (31) 173206; 252961; 252962 (32) 28.07.80; 02.01.81; 23.04.81 (33) US (46) 23.11.85. Бюл. № 43 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Родни Каурен Шнур (US) (53) 547.787.1.07(088.8) (56) Ciamacian, Silber, Jazz. Chim, Б а1., 1886, ч. 16, р. 357. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН1И 5-ЗАИЕЩЕННЫХ

ОКСАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫИИ

ИЕТАЛЛАИИ ИЛИ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ В ВИДЕ РАЦЕИАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНОГО ЭНАНТИОИЕРА. (57) Способ получения 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов общей формулы

: где R< — водород, C„-С+-алканонл, С2-С -карбалкоксил нли

С -С -алкилкарбамоил

1 З

У

R — 3 — С -С -алкил-5-изоксазо2. 1 3 лил, 3- или 7-бензо(в)тиенкп, группа формулы где Z — - галоген, M 1 или 2, или группа формулы Х2

Х1 Q где (1 — кислород, Х„ — водород или галоген, метил, метоксигруппа нли фенил, Х2 — водород или метил, или (1 — сера, Х1 — водород или галоген, (19) (ill (51) 4 С 07" D 61 К 3! 42 фенил С -С -алкил С -С -алкокси1 1 3 1 3 группа, Х2 — водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами нли кислотно-адднтивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиоме" ра, отличающийся тем, что осуществлякт взаимодействие фосгена с соединением общей формулы где R — указанные значения R

2 1 3

С -С -алкил

У в среде инертного растворителя, и образующееся промежуточное соединение общей формулы

О где R2 и R — указанные значения, подвергают гндролнзу с получением соединения общей формулы где R — укаэанные значения, н при желании разделяют полученное рацемическое соединение общей формулы (IV) на его оптически активные знантиомеры путем разделения диастереомерных солей, образованных с оптически активнымн аминами, н регенерируют оптически активное соединение путем подкисления, нли ацилируют по1194275

Х - водород; R „имеет указанные значения, 02.01 81 при R " группа формулы

\ лученное соединение общей формулы (IV) соответствующим хлорангидридом, ангидридом или изоцианатом с получением соединения общей формулы (Т), где К1 имеет значения, отличные от водорода, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с щелочными металдами lijlH в виде кислотно-.адди1 тивной соли в виде рацемата или оптически активного энантиомера.

x,Ë

Х2

СН7Ъ

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 5-эамещенных оксазолидин-2,4-дионов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами или кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиомера, которые обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине. 10

Цель изобретения — получение новых производных 5-замешенных оксазолидин-2,4-дионов,которые могут найти применение в качестве гипогликемических средств . 15

Пример 1. Натрий-5-(1-(1-бутил)-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион.

370 мг (1,66 ммоль) 5 (1-(1-бутил)"

-2-фурил)оксазолидин-2,4-диона раст- 20 воряют в 5 мл метанола. В раствор добавляют 90 мг.(1,66 ммоль) бикарбоната натрия и конечный раствор выпаривают досуха, а твердый остаток растиращт в диэтиловом эфире с получени- 25 ем 300 мг указанного продукта с

Т.пл. 123-126 С (с разложением), ПодПриоритет по признакам:

28.07.80 при R>- группа формулы где Я вЂ” кислород, Х„- водород или галоген, метил, метоксигруппа или фенил, Xz - водород; или R> — 3или 7-бензо(в)тиенил; или Q — сера, Х„ — водород или галоген, фенил,, z з

С -С -алкил С -С -алкоксигруппа

1 3

Э где Q — кислород, X — галоген, метил, метоксигруппа или фенил, Х - метил; или Q — сера, Х - галоген, фенил, С -С -алкил С -С -алкокси1 3 з группа, Х - низший алкил, R имеет значения, указанные в формуле изобретения

23.04.81 при R - 3-C„-C -алкил-5-изоксаэолил или группа формулы где Z — галоген, У 1 или 2, R„ имеет указанные значения.

2 вижность во время тонкослойного хро» матографического анализа с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с гексаном и 5Х уксусной кислоты идентична подвижности соединения в форме свободного основания.

Пример 2, 5-Окси»5-(1-фенил-2-пирролил)-2,4,6-(1H, ЗН, 5H)—

-пиримидинтрион.

1,4 г (0,01 моль) l-фенилпиррола, 1,6 г (0,01 моль) аллоксангидрата и

50 мл этанола соединяют между собой и подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 15 мин. Тонкослойный хроматографический анализ не показывает протекания какой-либо реакции. Затем в смесь добавляют

10 мп (0,01 моль) 1 н. соляной кислоты и подкисленную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 15 мин. Тонкослойный хроматографический анализ показывает неполноту реакции, Вторую порцию аллоксангидрата (1,6 r, 0,01 моль) добавляют в смесь, которую подвергают кипячению с обратным холодильником в течение еще 15 мин, после чего (3 1 ее охлаждают и выпаривают досуха. В результате растирания остатка в воде получают 2,3 r укаэанного продукта с Т.пл. 232-234 С (с разложением); ш/е 285; Rf 0,3 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:I ).

Вычислено, Х: С 58,01; Н 4,00;

N 14,50

С и Н„„Оо11 О, 25Н О

На щено, Х: С 57,84; Н 4,05Х;

N 14,56.

Пример 3. 5-(1-Фенил-2

-пирролил)-оксазолидин-2,4-дион.

1 r продукта предыдущего примера подвергают выдержке на паровой бане в течение 20 мин совместно с 20 мп

1 н. раствора гидрата окиси натрия.

Затеи эту смесь охлаждают на бане из смеси воды со льдом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и верхний слой декантируют, в результате чего получают смолоподобный осадок, Затем этот смолоподобный материал растворяют в этилацетате, промывают водой и выпаривают с получением 0,47 r маслоподобного материала. Декантированный водный слой также подвергают экстракцнонной обработке этилацетатом с получением второй порции (0,28 r) маслоподобного материала. Эти два маслоподобных материала объединяют, подвергают хроматографической обработке на

150 мп силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1: I в качестве элюента и тонкослойному хроматографическому анализу. Ранние фракции, содержащие продукт, объединяют, выпаривают с получением 410 мг маслоподобного продукта, который кристаллнзуют из смеси диэтнлового эфира с гексаном, в результате чего получают 280 мг указанного очищенного продукта с т.пл.

130-132 С; m/е 242; Rf 0,47 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении

1:1).

Вычислено, Х: С 64,46; Н 4,16;

N Il 5.

С цН оОРг.

Найдено, Х: С 64,40; Н 4,35;

N 11,56.

Пример 4. 5-Окси-5-(1-метил-З-индолил)-2,4,6-(IН, ЗН, 5H)-пиримидинтрион.

1,6 r (0,01 моль) аллоксангидрата

1,3 r (0,01 моль) 1-метилиндола и

50 мл соединяют между собой и смесь подвергают кипячению с обратным хо194275 4

t5 20

SS лодильником в течение 0,5 ч, а затем. концентрируют до половины первоначального объема, разбавляют водой и образовавшийся продукт выделяют фильтрованием (2,7 г); Rf 0,5 (смесь

0 этилацетата с гексаном в соотношении

1:I и 5Х уксусной. кислоты).

Пример 5, 5-(1-Метил-3-индолил)-оксазолидин-2,4-дион, 2 г продукта предыдущего примера подвергают нагреванию в течение

15 мин на паровой бане совместно с

35 мп 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до величины рН, равной 1, добавлением концентрированной соляной кислоты и декантируют, получив небольшое количество (!30 мг) смолоподобного материала. Декантированную жидкость осветлявт фильтрованием, охлаждают на бане из смеси воды со льдом, а образовавшийся твердый продукт (330 мг) выделяют фильтрованием.

Этот фнльтрат подвергают экстракционной обработке этилацетатом, затем обратной промывке водой и выпаривают с получением 0,61 r твердого материала.

Полученные твердые продукты объединяют и перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном с получением укаэанного продукта с Т.пл. 152153э5 С (Оэ33 r).

Вычислено, Х: С 6!,99; Н 4,45;

N 12,05.

С„,Н„,ОР, 0,125 Н,О

Найдено, Х: С 61,99; Н 4,45;

N !2,02.

Пример б. 5-Окси-5-(5-бром-З-индолил)-2,4,6-(IН, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион.

l,6 г (0,01 моль) аллоксангидра- та растворяют с подогревом в 40 мп этанола. В раствор добавляют

l,96 г (0,01 моль) 5-броминдола и нагревание при температуре, близкой к температуре кипения, с обратным холодильником продолжают в течение 15 мин. Тонкослойный хроматографический анализ не оказывает на протекание какой-либо реакции. Затем в смесь добавляют 10 мп 1 н. соляной кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне, близком к .температуре кипения. По истечении

10 мин реакционную смесь концентрируют с получением влажного твердого материала. В результате растирани3 этого влажного твердого материала в

1194275 воде получают 3,17 г указанного продукта с т. пл. 250 С; Rf 0,45 (смесь этилацетата с гексаном и соотношении

I! I и 5Х уксусной кислоты); Rf 0,3 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:I u SX уксусной кислоты).

Пример 7. 5-(5-Бром-3-индолил)-оксазолидин-2,4-дион.

3,! г продукта предыдущего примера 10 подвергают выдержке на паровой бане совместно с 50 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 15 мин, а затем смесь охлаждают и подкислением концентрированной соляной кис- !5 лоты высаживают в осадок 1,25 r сырого продукта. Хроматографическая обработка на силикагеле с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении I!1 в качестве элюента 20 и тонкослойная хроматографическая обработка позволяют получить 0,41 г указанного очищенного продукта с т.пл, 185-189 С; Rf 0,55 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:5 и 5Х уксусной кислоты).

Вычислено, Х: С 44,76; Н 2,38;

И 9,49.

С „Н 0 1 2 Вг .

Найдено, Х: С 45,101 Н 2,68; ЗО

Н 9,58.

Пример 8. 5-Окси-5-(2-тиазолил) -2, 4,6- (I Н, ЗН, 5Н) -пиримидинтрион.

1,7 r (0,02 моль) тиазола растворяют в 35 мл тетрагидрофурана и расто вор охлаждают до -60 С. В раствор по каплям добавляют в течение 20 мин

9 мл бутиллития (2,4 И раствор в гексане, 0,0216 моль) и реакционную 40 смесь перемешивают в течение дополо нительных 30 мин при -60 С. Таким образом получают 2-тиазолиллитий.

3 r (0,021 моль) безводного аллоксана растворяют в 20 мл тетрагидрофу- 45 рана и в течение 20 мин по каплям добавляют к указанному продукту, о поддерживая температуру -60 С. Затем перемешивают реакционную смесь,в течение 30 мин нагревают до комнат- 5п ной температуры, после чего ее вновь охлаждают до 0 С. Далее в виде порций добавляют 25 мл 1 н. раствора соляной кислоты и охлажденную реакционную смесь подвергают экстракционной 55 обработке 50 мл этилацетата. После этого этилацетатный экстракт подвергают обратной промывке 15 мл воды. высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 1,9 г указанного продукта; m/е 227; Rf,;0,4 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и

5Х уксусной кислоты ).

В соответствии с такой же процедурой проводят конверсию оксазола в 5-окси-5-(2-оксаэолил)-2,4,6-(IН, ЗН, 5H)-пиримидинтрион.

Пример 9. 1,37 г указанного и названии предыдущего примера продукта перемешивают при комнатной температуре совместно с 24 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия, Затем реакционной смеси дают постоять в течение 25 мин, подкисляют ее добавлением 3 мл ледяной уксусной кислоты и подвергают экстракционной обработке двумя порциями по 50 мл этилацетата. Полученный экстракт раздельно высушивают над сульфатом натрия, профильтровывают и выпаривают с получением твердых продуктов, в результате чего в первом случае получают

184 мг, а,во втором - 85 мг вещества, Эти твердые продукты объединяют и подвергают хроматографической обработке на 50 мл силикагеля с исполь-. зованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5Х уксусной кислоты в качестве элюента и тонкослойной хроматографической обработке.

Прозрачные фракции продукта объединяют, выпаривают досуха и остаток растирают в гексане с получением .

155 мг чистого продукта с Т.пл. 150152 С.

Вычислено, Х: С 39,13; Н 2,19;

N 15,21 °

Ь % 3 2

Найдено, Х: С 39,53; Н 2,52;

1! 14,95.

В соответствии с той же самой процедурой проводят конверсию другого продукта предыдущего примера в

5-(2-оксазолил)-оксазолидин-2,4™дион.

Пример 10. 5-Окси-5-(2-бензтиазолил)-2,4,6-(IН, ЗН, 5H)-пиримидинтрион.

В соответствии с процедурой примера 8 проводят конверсию 2,7 r (0,02 моль) бензтиазола в его 2-литийпроиэводное с последующим проведением реакции последнего с безводным аллоксаиом, в результате чего получабавляют 9,29 r продукта предыдущего примера в 15 мл этанола, поддерживая температуру ниже )0 С. Затем смесь перемешивают при 0-5 С в течение

35 мин с последующим ее выпариванием до образования маслоподобного остатка. В результате кристаллизации этого последнего из смеси этанола с диэтиловым эфиром получают 5,7 г о указанного продукта с Т.пл. 125-127 С (с разложением); m/е 271/269.

Пример )4. 5-(6-Хлор-8-хрЬманил)-оксазолидин-2,4 "дион., 5;4 r (18,6 ммоль) продукта предыдущего примера суспендируют в

250 мл тетрагидрофурана, охлаждают суспенэию на бане из смеси воды со

I льдом и добавляют в нее 6,01 г (0,06 моль) триэтиламина. Холодную смесь обрабатывают фосгеном в течение 30 мин, з атем ее перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч, после чего выливают в 1 л измель ченного льда. Охлажденную реакционную смесь подвергают экстракционной обработке тремя порциями метипенхлорида, Объединенные экстракты промывают рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают с получением твердого продукта. Остаток

30 перекристаллизовывают иэ толуола с получением 3,28 г указанного очищенного продукта с Т. пл. 170-172 С;

m/е 269/267.

Вычислено, : С 53 84; Н 3,77;

С 1гН„, 0 МС)

Найдено, : С 53,73 Н 3,83; .N 5,48.

Пример 15. 2-(6-Фтор-8-хроманип)-2-триметилсилолксиэтаннитP HJI

В соответствии с процедурой примера 12 проводят конверсию 3,2 r (0,0178 моль) 6-фторхромат-8-карбаль45 дегида в укаэанный продукт в виде

4,51 г маслоподобной массы; m/å

279.

ИК-спектрограмма (дихлорметан), см : 1 498; ) 205i 066.

Пример 16. Этнл-1-(6-фтор-8-хроманил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид.

В соответствии с процедурой примера 13 в ходе проведения реакции в течение 1 ч при 0-5 С осуществляют конверсию 4,4 г продукта предыдущего примера в 4,1 r указанного продукта

7 1194275 ют укаэанный продукт, первоначально выделенный в виде маслоподобной массы. Последнюю кристаллизуют из смеси диэтилового эфира с гексаном с получением 2,2 r вещества; Pf 0,55 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5 уксусной кислоты).

Пример 11. 5-(2-Бензтиазолил)

-оксазолидин«2,4-дион.

2,15 продукта предыдущего примера перемешивают совместно с 30 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 30 мин. Затем реакционную смесь .подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром и подкислением водного слоя 6 н. соляной кисло той высаживают в осадок 0,46 г продукта. В результате последующих хроматографической обработке на 50 мп сипикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении

1 1 и 5 уксусной кислоты в качестве элюента и тонкослойной хроматогра фической обработки, а затем перекристаллизации из смеси Ацетона с изопропиловым эфиром получают 110 мг указанного очищенного продукта с т, пл. 214-216 С (с разложением).

Вычислено, : С 51,29; Н 2,58;

N 11,96.

С® HeOzN,S

Найдено, Х: С 51,51; Н 2,99;

N 12,21.

Пример 12. 2-(6-Хлор-8-хроманнл)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, 7 г (0,036 моль) 6-хлорхроман-8-карбальдегида в 70 мп метиленхлорида охлаждают до 0-5 С, Затем добавляют )00 мг иодистого цинка, после чего по каплям добавляют .4,26 r (0,043 моль) триметилсилилкарбонит рила. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч, после чего ее последцвательно промывают тремя порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением в виде масла 9,5 г указанного продукта.

-1

ИК-спектрограмма (дихлорметан), см

2 857 1 479; 1 215; 1 190; 060.

Пример 13. Этил-1-(6-хлор-8-хроманил)-1-оксиметанкарбоксимидат гидрохлорид.

В 250 мл осажденного до температуо ры 0-5 С насыщенного раствора хлорис! того водорода в этаноле по каплям до

9 1 с Т. пл. 124-126 О С (с разложением);

m/е 253.

Пример 17. 5-(6-Фтор-8-хроманил)-оксазолидин-2,4-дион.

В соответствии с процедурой примера 14 3,9 г (0,0134 моль) продукта предыдущего примера подвергают конверсии в указанный в названии примера сырой продукт. Этот сырой твердый продукт затем растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия и подвергают экстракционной обработке двумя порциями диэтилового эфира. Д@лее продукт вновь высаживают в осадок постепенным добавлением водного основного слоя к избыточному количеству

3 н. соляной кислоты. В результате перекристаллизации из толуола получают 2,73 r указанного в названии примера чистого продукта с T.пл, °

174-176 С; m/е 251, Вычислено, Х: С 57,37; Н 4,01;

N 5,58.

12 110 OI.NF

Найдено, 7: С 57 74; Н 3 91;

М 5,40.

Пример 18. 2(5-Хлор-2,3-дигидро-7-бенэо(6)фуранил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.

900 мг (4,9 ммоль) 5-хлор-2,3-дигидробензоfб фуран-7-карбальдегида растворяют в 25 мл диэтилового эфира.

Затем добавляют 20 мг иодистого цинка, после чего 970 мг (9,8 ммоль) триметилсилилкарбонитрила и смесь перекешивают в течение 16 ч прн комнатной температуре с последукицими разбавлением 50 мл диэтилового эфира, промывкой тремя порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассолом, сушкой над безводным, сульфатом магния, фильтрованием и выпариванием с получением 1,4 г указанного в названии примера продукта ш/е 283-281.

ИК-спектрограмма (дихлорметан), см : 1 479; 1 457; 1 435; 1 180;

866 848.

В соответствии с тем же способом проводят конверсию 5-фтор-2,3-дигидробензо(3)фуран-7. карбальдегида в

2-(5-фтор-2,3-дигидро-7-бензо (Ц фуранил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.

Пример 19. Этил-1- 5хлор-2, 3-дигидро-7-бе н з о (ь) фур анил )- l-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид, В соответствии с процедурой примера 13 проводят конверсию 1,37 г соединения предыдущего примера в указан1

194275 10 ный в названии примера продукт. Первоначально выделенный твердый продукт дважды диспергируют в диэтиловом эфире с получением 1,28 г очищенного продукта с T. пй. 149-152 С (с разложением); m/е 257/255. ИК-спектрограмма (бромид калия), см : 3 162; 2 875;

1 650; 1 524; 1 458.

Согласно тому,же самому способу проводят конверсию соединения предыдущего примера в гндрохлорид этил-1-(5-фтор-2,3-дигидро-7-бензо()фуранил)-l-оксиметанкарбоксимидата.

Пример 20. 5-(5-Хлор-2,3-дигидро-7-бензо(Цфуранил)-оксаэолидин-2,4-дион.

В соответствии с процедурой примера 14 проводят конверсию 1,1 г соединения предыдущего примера в 630 мг указанного в названии примера соединения, после его перекристаллиэации из толуола с T.ïë. 197-199 С; m/е

255/253. ИК-спектрограмма (бромид калия ), см : 3 084; 1 833; 1 810;

1 746.

Согласно той же самой процедуре проводят конверсию известного фторпродукта предыдущего примера в 6†(5-фтор-2,3-дигидро-7-бенэо(ь)фу-

30 ранил) -оксазолидин-2 4-дион.

В

П р и и е р 21. 2-(3-Иетил-5-изоксазолил) -2-триметилсилилэтанHHTPHJI

В соответствии с процедурой примера 12 проводят конверсию 3,4 г (0,032 моль) 3-метилиэоксазол-5-карб« альдегида в указанный в названии примера продукт, который выделяют в виде 6,5 г маслоподобной массы (ЯИР° спектрограмма показывает наличие неальдегидного протона).

Согласно тому же самому способу проводят конверсию изотиазол-5-карбальдегида в 2-(5-тиазолил)-2-триметил. силилметаннитрил и конверсию 5-метилизоксазол-3-карбальдегида в 2-(5-метил-3-изоксаэолил)-2-триметилсилилэтаннитрил.

Пример 22. Этил-1-окси-1-(3-метил-5-изоксазолил)-метанкарбоксимидатгидрохлорид.

6,5 г продукта предыдущего примера растворяют в 50 ил холодного этано" ла, насыщенного хлористым водородом, 55 и выдерживают раствор при 5 С в течение 16 ч. Указанный в названии примера продукт выделяют фильтрованием (3,3 г, т. пл. 119-121 С), 5

30

50

11 1!

В соответствии с тем же самым способом проводят конверсию других продуктов предыдущего примера в гидрохлорид этил-1-окси-1-(5-изотиазолил)-метанкарбоксимидата и гидрохлорид этил-1-окси-1-(5-метил-3-изоксазолил)-метанкарбоксимидата.

Пример 23. 5-(3-Метил-5-изоксазолил)-оксозолидин-2,4-дион.

В соответствии с процедурой примера 14 проводят конверсию 2,2 г ука ванного в названии предыдущего примера продукта в приведенный в названии данного. примера продукт. После резкого охлаждения с помощью измельченного льда продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные экстракты высушивают и выпаривают с получением

l,4 r маслоподобного продукта. В результате последующих экстрагирования этилацетатом и выпаривания получают дополнительно 0,4 г маслоподобного продукта. Далее эти маслоподобные продукты объединяют и разделяют между 25 мл н. раствора гидрата окиси натрия и 25 мл диэтилового эфира. Основную водную фазу отделяют, подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Далее этилацетатный экстракт подвергают обратной промывке водой, выпаривают досуха, а остаток растирают в диэтиловом эфире с получением 146 мг про» дукта с Т. пл. 173-175 С. Растертую в диэтиповом эфире массу выпаривают досуха и остаток растирают в свежей порции диэтилового эфира, в результате чего получают 238 мг продукта с

Т. пл. 175-1 77О С.

В соответствии с тем же самым способом. проводят конверсию других продуктов предыдущего примера в 5-(5-изотиазолил)-оксазолидин-2,4-дион и 5-(5-метил-3-иэоксазолил)- оксазолидин-2,4-дион.

Пример 24, 125 мг 5-(2-этокси-3-пирндил) -оксазолидин-2,4-диона суспендируют в 100 мп воды и растворяют с подогревом жидкости до

56 С. Через теплый раствор в течение

30.мин пропускают газообразный хлор, причем за этот промежуток времени температура постепенно снижается до34 С, что сопровождается образованием осадка. Затем реакционную. смесь продувают газообразным азотом в тече. ние 30 мин и сырой продукт отделяют фильтрованием, в результате чего:

94275 12 получают 101 мг вещества с Т. пл. !

19-!24 С. Две перекристаллизации из смеси этанола с водой в соотношении

2:1 позволяют получить 24 мг указанного в названии примера продукта с

Т.пл, 145-!47 С; RE 0,56 (смесь этилацетата с хлороформом в соотношении 1:1); m/e 256.

В соответствии с той же самой процедурой, но с заменой 10Х-ного азота фтором, проводят конверсию

5-(2-этокси-3-пиридил)-оксазолидин-2,4-диона в 5-(5-фтор-2-этокси-3-пиридил)-оксазолидин-2,4-дион.

Пример 25. 2-(3-Фурил)-2-триметилсилилоксиэтаннитрил.

B смесь 1,92 r (20 ммоль) 3-фуральдегида и приблизительно 100 мг иодистого цинка в 25 мп диэтилового эфира по каплям добавляют 4,74 r (48 ммоль) триметилсилилкарбонитрила, Конечную смесь перемешивают в течение примерно 16 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смесь последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия, про фильтровывают и выпаривают в вакууме с получением 2,2 r 2-(3-фурнл)-2-триметилсилоксиэтаннитрила, ЯИР-спектрограмма (CDC t 3) h, рртп.

0,2 ($, 9Н); 5,4 (S, 1Н); 6,4 (m, lH); 7,3 (п4 lH); 7,5 (m, 1Н) °

Пример 26. Этил-1-окси-l-(3-фурил)-метанкарбоксимидатгидрохлорид.

1,0 г 2-(3-фурил)-2-триметилсилокси. о этаннитрила при 0-5 С растворяют в

10 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этаноле. Приготовленный раствор выдерживают при темпера о туре приблизительно 5 С в течение

16 ч, после чего реакционную смесь концентрируют-приблизительно до половины первоначального объема и разбавляют диэтиловым эфиром. В результате фильтрования с промывкой эфиром получают 746 мг гидрохйорида этил-1-окси-1-(3-фурил )-метанкарбоксимида та с Т,пл. 113-115 С; m/е 169.

Пример 27. 5-(3-Фурил)-оксазолидин-2,4-дион.

l 5 r (7,5 ммоль) этил-1-окси-1-(3-фурил)-метанкарбоксимидатгидро-,, хлорида соединяют в 50 мл тетрагидрофурана и 2,21 r (21,9 ммоль) триэтиламина и охлаждают до температуры 10 С.

13 11

Через охлажденную реакционную смесь в течение 20 мин пропускают фоеген.

После перемешивания этой смеси в течение дополнительных 30 мин через нее в течение 1О мин пропускают поток азота. Затем реакционную смесь по= степенно выпивают в 100 г измельченного льда, Полученный продукт экстрагируют двумя порциями диэтилового эфира и в результате дальнейшего выпаривания экстракта в виде маслоподобной массы выделяют сырой продукт.

Этот маслоподобный продукт растворяют в 5 мл 1 н. раствором гидрата окиси натрия и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром. Водную основную фазу подкисляют и подвергают экстракционной обработке свежей порцией диэтилового эфира. Продукт выделяют в форме смолоподобного твердого материала (600 мг) путем выпаривания последнего эфирного экстракта. В результате растирания в хлороформе получают 109 мг очищенного 5†(З-фурил)-оксазолидин-2,4-диона с

Т. пл. 86-88 С; m/е 167, Путем добавления гексана к жидкости, в которой растирают в порошок продукт, получают дополнительную порцию продукта (66 мг) с Т.пл. 86-88 С; m/е 167.

Вычислено, Х: С 50,31 Н 3,01;

N 8,38.

C H 0 N

Вычйсыено, X: С 49,97; Н 3,13;

N 8,37.

Пример 28, 2-(5-Хлор-2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.

2,7 г (21 ммоль) 2-хлор-2-фуральдегида растворяют в 30 мл диэтилового эфира, После этого в раствор добавляют 6,3 мл (50 ммоль) триметилсилилкарбонитрила и приблизительно

50 мг иодистого цинка, а затем смесь перемешивают в течение 1 5 ч при комнатной температуре, причем за это время, как показывает тонкослойный хроматографический анализ (смесь гексана с этилацетатом в соотношении

8:1), реакция полностью завершилась.

Концентрирование досуха позволяет получить 5,5 г 2-(5-хлор-2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде

/ маслоподобной массы.

ЯИР-спектрограмма (CDCI )ct,"ррах,0,3 (S 9Н); 54 (Б, 1H) 6,1 (d 1Н) ) 6,5 (d 1Н) .

Пример 29. Этил-1-(5-хлор)

-2-Фабрил -1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид.

942 7.5

5

2,3 г 2-(5-хлор-2 фурил)-2-трио метилсилоксиэтаннитрила при 0 С ра створяют в 25 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода.

Далее раствор выдерживают в течение

2,5 ч при температуре приблизительно

5 С, а затем концентрируют до получения маслоподобного остатка. Растирание в 20 мл диэтилового эфира позволяет получить 1,2 r кристаллического этил-l-(5-хлор-2-фурил)-.1-

-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида с Т.пл. 1)2-114 С; m/å 203, Пример 30. 5-(5-Хлор-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион, 1,2 г (5 ммоль) этил-1-(5-хлор-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгид-; рохлорида суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана и охлаждают на бане со льдом. После добавления 2,1 мп (15 ммоль) триэтиламина в течение

20 мин чсрез реакционную смесь пропускают пузырьки фосгена, поддержио вая температуру от 10 до 20 С. Затем эту смесь продувают азотом и постепенно выливают в 100 мл измельченного льда. Далее охлажденную реакционную смесь подвергают экстракционной обработке 100 мл диэтилового эфира, а эфир подвергают обратному экстрагированию рассолом и концентрируют с получением маслоподобного остатка.

Последний растворяют в 15 мл свежего диэтилового эфира, раствор осветляют и подвергают экстракционной обработке 10 мп 1 н, раствора гидрата окиси натрия. Основной экстракт подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты и продукт экстрагируют этипацетатом. После обратной экстракции водой этилацетатный слой концентрируют с получением 550 мг масло» подобного продукта. Часть этого материала (500 мг) подвергают хроматографической обработке на 50 мл силикагеля с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 5:1, содержащей 5Х уксусной кислоты, в качестве элюента. Контроль за хроматографической обработкой в колонке осуществляют с помощью тонкослойного хроматографического анализа с использованием того же самого элюента.

Поздние фракции, которые содержат продукт, собирают, выпаривают досуха и остаток растирают в гексане, в результате чего получают 177 мг 5-(5-хлор-2-фурил)-оксазолидин-2 4-диона о

1 с Т.пл. 112-114 С; m/е 201; Rf 0,25

45

Пример 33. 5-(5-Бром-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион.

Проводят конверсию 982 мг (3,4 ммоль) этил-1-(5-бром-2-фурип)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида в 126 мг 5-(5-бром-2-фурил)-оксазолидин-2,4-иона с Т.пл. 126-129 С

m/е 245; 247; Rf 0,2 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 5:1 и

55

15 11942 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 5:1 и 5 уксусной кислоты).

Вычислено, : С 41,71; Н 2,00;

N 6,95.

С„Н,04 1С1

Найдено, : С 41,80; Н 2,21;

N 6,77

Пример 31. 2-(5-Бром-2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.

I,1 г (6 ммоль) 5-бром-2-фураль- 10 дегида растворяют в 50 мл диэтилового эфира. После этого в раствор добавляют каталитическое количество (приблизительно 50 мг) иодистого цинка, а затем по каплям добавляют 746 мг

15 (1,2 экв.) триметилсилилкарбонитрила.

За ходом реакции следят по ИК-спектрограммам (исчезновения типичной для карбонила линии поглощения) и SIMPспектрограммам (исчезновение типич- р0 ного альдегидного протонового пика).

По истечении 60 мин реакции при комнатной температуре реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды водой и, наконец, рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают с получением 1,2 r 2-(5-бром-2-фурил

-2-триметилсилоксиэтаннитрипа в виде маслоподобного продукта.

ЯМР-спектрограмма (СРС15) о";0,8 (S, 9Н)1 5,6 (S, IH); 6,4 (d, IH);

6,6 (d, IН).

Пример. 32. Этил-l-(5-бром-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид.

В соответствии с процедурой примера 56 за исключением того, что смесь не концентрирует перед добавлением диэтилового эфира, проводят конверсию 1,2 r 2-(5-бром-2-фурил)-240

-триметилсилоксиэтаннитрила в 480 мг

1-(5-бром-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида с Т.пл. 120-122 С ш/е 247, 249. Менее чистую, вторую порцию продукта (235 мг) с Т.пл.

104-106ОС выделяют выпариванием маточного раствора и растиранием в порошок остатка в диэтиловом эфире.

75 l6

5% уксусной кислоты) в соответствии с процедурой примера 27.

Пример 34. 2-(3-Бром-2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.

В соответствии с процедурой примера 25 проводят реакцию 1,75 г (10 ммоль) 3-бром-2-фуральдегида в

50 мп диэтилового эфира с 8,8 мл (70 ммоль) триметилсилипкарбонитрипа в присутствии приблизительно IOO мг иодистого цинка. В конце 16-часового периода реакции верхний эфирный слой декантируют, оставив твердый продукт, после чего массу выпаривают досуха с получением 3 г 2-(3-бром-2-фурил)-2-триметипсилоксиэтаннитрила; Rf 0,7 (смесь гексана с этипацетатом в соотношении 3:1).

Пример 35. Этил-1-(3-бром-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид.

6,8 г 2-(3-бром-2-фурил)-2-триметоксисилилэтаннитрипа при 0 С рао створяют в 70 мп насыщенного этаноль ного раствора хлористого водорода, после чего раствор выдерживают в течение 2 ч при температуре приблио зительно 5 С. Концентрирование досуха раствора и растирание остатка в ацетоне позволяет получить 4,4 г этил-1»(3-бром-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида с Т.пл.

117-II9 0 (с разложением).

Пример 36. 5-(3-Бром-2-фурил)-оксазолидин 2,4-дион.

В соответствии с процедурой примера 30 эа исключением того, что в данном случае фосген барботируют через реакционную смесь при температуре от 0 до 10 С, проводят конверсию

4,4 г этил-1-(3-бром-2-фурил )-1-оксйметанкарбоксимидатгидрохлорида в

847 мг очищенного 5-(3-бром-2-фурил)-оксазолидин-2,4-диона с Т.пл. 128130 С; Rf 0,20 (смесь гексаиа с этил-. ацетатом в соотношении 5:1, содер- " жащая 5 уксусной кислоты).

Вычислено, : С 34 26; Н 1 63;

N 5,69.

С Н 0 NBr

Вычислено, %: С 34,30; Н 1,88;

N 5,67.

Пример 37. 2-(2-Фурил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.

24 r (0,25 моль 2-фуральдегида охлаждают до 0-5 ОС, добавляют в него 500 мг иодистого цинка и смесь перемешивают. Затем в нее по каплям

17 194 добавляют 30 мл трииетилсилилкарбонитрипа. Далее смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и при этой теипературе ее перемешивают в течение приблизительно 64 ч. После

5 этого реакционную смесь разбавляют метипенхлоридом, подвергают двухкратной экстракционной обработке насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, профильтровывают и выпаривают с получением 36 r (74X-ный выход)

2-(2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаиннтрила в виде маслоподобного остатка.

ЯИР-спектрограмма (CDC k.1) о "

0,2 ($, 9Н); 6,6 ($, IH); 6,4 (m, IН)

6,6 (m, IН); 7,4 (d, IH).

Пример 38. Этил-1-(2-фурил )

-1-оксиметанкарбоксимидат.

В соответствии с процедурой приме" ра 26 проводят реакцию 15 r 2-(2-фурнл )-2-триметипсилоксиэтаннитрила с насыщенным этанольным раствором хлористого водорода за исключением того, что в данном случае реакционное время составляет приблизительно

2 ч. Сырой продукт выделяют выпариванием реакционной смеси до маслоподобного остатка. Этот маслоподоб30 ный остаток разделяют в 400 мл хлороформа н насыщенного раствора бикарбо ната натрия. Хлороформовый слой дважды промывают свежим насыщенным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и концентрируют с получением 10,6 г (81 -ный вьмод) этнл-.1-(2-фурил)-1-оксииетанкарбоксимидата в виде маслоподобного остатка.

ЯМР-спектрограмиа (CDCL5) d":

1,3 (t, ЗН); 4,1 (q, 2Н); 5,1 (S, IH);

4»8 5»2 (m» 1Н)! 6»3 (m» 2Н)» 7 3 (d, 1й).

Пример 39. 5-(2-Фурил)-оксазолидин-2,4-дион.

10,5 г (6,2 ммоль) этил-1-(2-фурил

-1-оксиметанкарбоксимидата растворяют в 125 мл перемешиваемого тетрагидрофурана и раствор охлаждают до 0-5 С.

Затем в раствор добавляют 12,5 г (0,124 моль) триэтиламина и через холодный раствор в течение 35 мин пропускают фосген, после чего его нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 16 ч. Далее реакционную смесь постепенно выливают в I л. смеси воды со льдом. Продукт

275 18 проэкстрагируют тремя порциями этипацетата. Экстракты объединяют и продукт экстрагируют четырьия порциями

1 н, ра створа гидр ат а о киси натрия, Объединенные водные экстракты подкисляют добавлением р н. раствора соляной кислоты и продукт экстрагируют четырьмя порциями хлороформа. Объеди" ненные хлороформовые экстракты высушивают над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, профильтровывают и выпаривают с получением 2,1 г сырого продукта в виде маслоподобного остатка. В результате хроматографической обработки в колонке со 100 г силикагеля с использованием смеси хлороформа с эткпацетатом в.соотношении 2:I в качестве элюента, причем процесс обработки контролируют тонкослойными хроматографическим анализом, с отбором 10-миллилитровых фракций и выпаривания фракций 36-48 получают

281 мг очищенного 5-(2-фурнл)-оксазолиднн-2,4-диона с Т.пл. 99-102 С;

m/å 167. Перекристаллизацня из толуола позволяет получить 235 мг продукта более высокой степени чистоты с Т.пл. 101-!03 С.

Вычислено, X: С 50,31; Н 3,02;

N 8,38.

C|,H50 N

Найдено, Ж: С 50,41; Н 3,25;

И 8,28.

Пример 40. 5-0кси-5-(3-, -метокси-2-фурил)-2,4,6-(IН, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион. 3,5 г 3-метоксифурана приблизительно 502-ной степени чистоты, 4,8 г аллоксангидрата (5,5-диокси-2,4,6-(IH, ЗН, 5Н)-пиримндннтриона н 75 мл этанола соединяют между собой и подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной теипературы и концентрируют досуха. Растирание остатка в 25 ил воды в порошок позволяет получить

1,9 r 5-окси-5-(3-метокси-2-фурил)-2,4,6-(IН, 3Н, 5Н)-пиримидинтриона с Т.пл. 120-130 С (с разложением);

m/е 240.

Пример 41. 5-(3-Метокси-2-фурил)-оксазолидии-2,4,-дион.

1,7 r 5 окси 5-(3-метокси-2-фурил

-2,4,6-(IH, ЗН, 5H)-пирииндинтриона перемешивают совместно с 14 ип (14 имоль) 1 н. раствора гидрата, окиси натрия s течение 20 мин. Затем реакционную смесь под