Способ получения 4-/3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2- оксипропокси/-1 @ -индол-2-карбонитрила или его солей

Способ получения 4-/3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2- оксипропокси/-1 @ -индол-2-карбонитрила или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К llATEHTY

БНБЛИ1;, >.gp.

CNгде 1, — группа — CH — СЦ /

О или группа

-сн — си,а, 1 як -сн(сбн5)г (21) 2955230/23-04 (22) 08. 08. 80 (31) 7368/79 (32) 10.08.79 (33) СН (46) 30.11.85. Бюл. 11 44 (71) Сандос АГ (СН) (72) Рихард Бертольд (СН) (53) 547.755.07(088.8) (56) Общая органическая химия. Ред.

Д.Бартон, У.Д.Оллис. Т.з. Азотсодержащие соединения. М.: Химия, 1982, с. 11.

Патент Великобритании - 1512129, кл. С 07 D 401/04, 1978.

Машковский M.Ä. Лекарственные средства. Т. I., M. Медицина, 1972, с. 258. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(3-(4-Д4ФЕНИЛ

МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ) -2-ОКСИПР ОПОКСИ )-1 Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНИТРИЛА . ИЛИ ЕГО

СОЛЕЙ. (57) Способ получения 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси1-1Н-индол-2-карбонитрила формулы > ОК

/ осн -сн-сн -ж и-си(с н >

„,SU„„1195904 А (Я) 4 С 07 D 209 30 или его солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы Ц

0Н где Р— хлор, бром, мезил, .тозип или бензолсульфонил, подвергают взаимодействию с 1-дифенилметилпиперазином формулы ф

Сл при нагревании до 70 С и конечный продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

»95904

Изобретение относится к способу получения нового 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси)— 1H-индол-2-карбонитрила формулы или его солей, которые могут найти применение в качестве биологически, активных веществ.

Целью изобретения является разработка (на основе известного метода) способа получения нового соединения, обладающего ценными фармакологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.. 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси)1

-1H-индол-2-карбонитрил.

4 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-1Ниндол-2-карбонитрила и 3,7 r

1-дифенилметилпиперазина растворяют в метаноле, растворитель выпаривают досуха. Остаток нагревают до 70 С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры полученное желтое масло растворяют в этаноле и добавляют эквивалент малоновой кислоты. После добавления эфира к этанольному раствору начинается кристаллизация. Кислую соль малоновой кислоты и названного соединения получают:, в виде кристаллов, содержащих этанол (т.пл. 124 С (разложения) ); после удаления этанола т.пл. 140 С; температура плавления метансульфонатной формы соли

188 С; температура плавления свободного основания 163-164 С. Выход

8,3 г (78%).

Элементный анализ (кислый малонат), %.: С = 67,7; Н = 5,7; N = 9,6;

0 = 16,2.

Пример 2. 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрил.

Повторяют способ по примеру 1, исходя из 5 r 4-(3-хлоро-2-оксипропокси)-1Н-индол-?-карбонитрила.

Получают со,пинение f (температура плавления формы кислой соли малоновой кислоты 140 С). Выход 76%.

Пример 3. 4-(3 — (4-лифенилмет илпипе ра з ин-1-ил) -2 — ок с ипропок си)-1Н-индол-2-карбонитрил.

Повторяют способ по примеру 1, исход . из 6 r 4-(3-бромо-2-оксипропокси)-1Н-индол-2 — карбонитрила. Получают соединение I (температура плавления формы кислой соли малоновой кислоты 140 С ).Выход 79%. !

О Пример 4. 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрил.

Повторяют способ rio примеру 1, исходя из 6 r 4-(2-окси-3-метил15 оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрила.

Получают соединение I (температура плавления формы кислой соли малоновой кислоты 140 С . Выход

74%.

Пример 5. 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси)25

-1Н-индол-2-карбонитрил.

Повторяют способ по примеру 1, исходя из 7 г 4-(3-бензолсульфонилокси-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрила. Получают названное соединение (температура плавления формы кислой соли малоновой кислоты 140 С).

Выход 70%.

Данные элементного анализа для соединений примеров 2-6 приведены в табл. 1.

Таблица

При- Элементный анализ, %

Ф С Н N

2 67,0 . 6,2

367158

9,3

16,8

9,5

17,2

4 67,8 5,6

9,5

17,0

50 5 68,0 5,6

667360

9,4

16,9

9,6

17,0

Теоретические значения величин элементного анализа для соединения примеров 1 — 6 приведены в табл. 2.

Таблица 2

Теоретические значения, 7

Соединение

Форма примера, У

И 0

С Н

Таблица 3 т Эффект

Соединение Метод испытания Дозировка

Соединение (основание) Норматоническая анестезированная собака

2,0 мг/кг

2,0 мг/кг

1047

То же

Амринон

Увеличение силы сокращения 837.

Соединение I (основание) Удлинение периода функциональной невосприимчивости

Антиаритмичная активность левого предсердия морской свинки

ЕД5о 1 7 10 М

ЕД50 3 9 10 М

То же

Лидокаин

Составитель В. Теренин

Техред Т.Дубинчак Корректор М. Самборская

Редактор М. Келемеш

Заказ 7427/61 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент ", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1-6 Кислый 67.3 6 10 9 80 16 8 1О малонат

Соединение проявляет фармакологическую активность на животных, а также обладает кардиотонической активностью, как это показано стандартными опытами. Например, у нормотонических анестеэированных собак

Numak увеличение силы сокращения левого желудочка наблюдается при

904 4 внутривенном введении этого соединения примерно 0,2-2 мг/кг.

Ежедневная дозировка составляет примерно 1-500 мг, которую удобно. давать раздельными дозами 2-4 раза в день в форме единичной дозировки, содержащей примерно 0,25-250 мг или в форме с продолжительным высвобождением. Например, ежедневная дози- . ровка составляет 10-500 мг.

Соединение .Т также проявляет антиаритмическую активность, показанную в стандартных испытаниях.

Например, оно продлевает период функциональной невосприимчивости левого предсердия морской свинки при концентрации от 10 до

1Р 4 моль/л.

Сравнительные фармакологические данные приведены в табл. 3, Соединение I можно. использовать также в форме фармацевтически приемлемых солей.