Способ получения 2-гуанидино- 4-(2-замещенный амино-4- имидазолил)-тиазолов или их бромистоводородных солей и способ получения ацетилимидазола

Способ получения 2-гуанидино- 4-(2-замещенный амино-4- имидазолил)-тиазолов или их бромистоводородных солей и способ получения ацетилимидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения 2-гуанидино-4-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ И, Р (Ли:. l i ХН

N нр — с — н (21) 3585699/23-04 (22) 03 ° 05.83 (3i) 376486 (32) 10.05.82 (33) US (46) 30. 11.85. Бюл. Р 44 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Джон Лоренс Ля Иаттина и

Кристофер Эндрю Липински (US) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. Т. 5, с. 536. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- ГУАНИДИНО4-(2-ЗАМЕЩЕННЫЙ.АМИНО-4-ИКЩАЗОЛИЛТИАЗОЛОВ ИЛИ ИХ БРОМИСТОВОДОРОДНЫХ

СОЛЕЙ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТИЛИИИДАЗОЛА. (57) 1. Способ получения 2-гуаниди. но-4-(2-замещенный амино-4-имидазо-. лиЛ)-тиазолов общей формулы

Ы где К1 — группа ИНБ2 mm ЫКЗЕФУ

R — (С -С )-алкил (С -Cy)-пи1 <о в

Ри,цилалкнл или (С1-С1 )-фенилалкил, возможно замещенный хлором;.

R u R — каждый независимо (С -С )ь 4 1 6 ал кил или взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, или их бромисто водородных солей, о т л и ч а ю—

„„SU„„1195907 А (51)4 С 07 D 4!7 04 А 61 К 31 415 шийся тем,.что, с целью расширения ассортимента имидазолилтиазолов и увеличения их выхода, оксазол формулы подвергают взаимодействию с избытком амина формулы

Н НК или ННВзК4 где R R4, R определены вьппе, в воде или в смеси воды и изопро-панола при температуре кипения реакционной смеси с получением 5-ацетилимидазола формулы % й, о

СН3 где R,указан выше, бромируют имидазол формулы Ш бромом в концентрированной бромистоводородной кислоте при температуре

80 С с образованием бромацетилимидазола формулы Ч

Н

-N 81 о сн вг где указан выше, }и бромацетилимидазол формулы

N ссн, пг 0 0

М "1

О сн.2 2- 3 (.

NwiRi

0> YRi сн, где R„

NH

I ними — с — ж

3 4

II ггпу нр — с — н-с г в ацетоне при температуре кипения реакционной смеси с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кристаллической бромистоводородной соли.

2. Способ получения ацетилимидазола формулы Й(где R - группа формулы NHR или

NRgRy, (R (С "Q ) -алкил, (С -С ) -пиридилалкил или (С.,-С )-фенилалкил, возможно замещенный хлором;

Изобретение относится к способу получения как новых, так и известных

2-гуанидино-4-(2-замещенный амино4"имидазолил) -тиазолов общей формулы где R,(rpynna NHP или NRqkq

3,2(С(-С1 ) -алкил, (C <-C1().-пнридилалкил или (С.(-Сц>) -фенилалкил, возможно замещенный хлором;

R и R< — каждый независимо (С.,-С )— алкил или взятые с атомом азота,к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновае или морфолиновое кольцо, или их бромистоводородным солям, обладающим биологической актив1 ностью и к способу получения ацетилимидазола общей формулы

1195907

R9 и R< — каждый независимо — (С.(;6)-алкил нли взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиррсчидиновое, пиперндиновое или морфолнновое кольцо, о т л и ч а юшийся тем что оксазол формулы // подвергают взаимодействию с избытком амина формулы в воде или в смеси воды и изопропанола прн температуре кипения реакционной смеси с выделением целевого продукта. з группа NHP или 1 э,. (С„-C„)-asm, (С -С )-пи ридилалкил или (С -1 )-фе7 0 нилалкил, возможно замещенный хлором; каждый независимо (С1 -С )алкил или взятые вместе с атомом азота, 15..- к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, являющееся промежуточным продуктом для синтеза 2-гуанидино-4-(2-заМещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов, обладающих ценными свойствами.

Цель изобретения. — расширение ассортимента имидазолилтиазолов и повышение нх выхода.

Пример 1. 5-Ацетил-2-аминоаксазол ((Ч ).

1195907

Смесь 132,2 r (0,80 моль) 2-бром1-окси-3-оксо-1-бутена, 120, 1 г (2,0 моль) мочевины и 1,85 л ацетона кипятят с обратным холодильником при верхнем перемешивании в течение

1 ч. Смесь концентрируют и масляный остаток обрабатывают 600 мл воды, затем подщелачивают концентрировачной гидроокисью аммония. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч образуется осадок.

Его собирают и сушат в вакууме, получают 61,1 r сырого продукта.Фильтрат Снова концентрируют и маслянистый осадок обрабатывают 50 мл воды и 15 снова подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония. После выстаивания в течение ночи выделяют второй сбор сырого продукта в количестве 17,6 г. Оба сбора объединяют 20 и перекристаллизовывают из метанола, получают 50,3 r (50X) 5-ацетил-2аминооксазола, т.пл. 214-215 С.

Пример 2. Общая процедура для

2-замещенных-амино-5-ацетилимидазо- 25 лов (V).

Смесь 2,0 r (16 ммоль) 5-ацетил2-аминооксазола, 20 мл соответствующего амина и 30 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 3- gp

96 ч (в случае некоторых липофильных аминов необходимо добавлять изопропанол для получения гомогенной реакционной смеси). Смесь концентрируют (при необходимОсти ОтГОКЯют для удаления всех следов амина), а остаток затем хроматографируют на

60 r силикагеля, используя в качестве элюента смесь 4:1 этилацетат/гексан. Сразу, как только элюируется 4О весь менее полярный материал (пиримидиновый побочный продукт), колонку элюируют смесью 9: 1 хлороформ/метанол для того, чтобы получить более полярный имидазольный продукт. Ана-, 45 литически чистый имидазол получают при перекристаллизации из подходящего растворителя. Таким .образом, получают 2-замещенные амино-5-ацетилимидазолы, представленные в табл. 1.

Пример 3.,Общая процедура для 2-замещенных амино-5-(2-бромацетил) -имидазолов (VI ) .

Раствор 1,0 г подходящего кетона в 25 мл концентрированной бромистоводородной кислоты перемешивают при комнатной температуре и прибавляют по каплям 5Х-ный молярный избыток брома по каплям в течение 2 мин.

Затем смесь нагревают при 80 С (внешний нагрев) в течение 1 ч, за это ьремя окраска, придаваемая бромом,исчезает. Смесь охлаждают, затем концентрируют. Осадок тщательно растирают с. насыщенным раствором бикар.— боната натрия и собирают осадок, образовавшийся в этой основной среде, промывают его водой, затем сушат в вакууме и получают 2-амино-5(2-бромацетил) имидазолы (см.табл.2) в виде твердых продуктов, которые охарактеризованы ЯМР-спктрами в ДМСО-йь.

Пример 4. Общая процедура для 2-гуанидино-4-(2-замещенный амино-4-имидазолил)-тиазол гидробромидов (() . Br) .

Смесь 1 r бромацетилимидазола примера 3, эквимолярного количества амидинотиомочевины и 50 и ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, за это время продукт осаждается в виде его монобромистоводородной соли. Этот твердый продукт собирают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Затем его превращают в его дихлоргидрат, как описано в примере 5.

Пример 5. Общая процедура для получения дихлоргидратов-2-гуанидино-4-(2-замещенный амино-4-имидазолил) -тиазолов (tu (НС1) > ) .

Броиистоводородную соль перемешивают в 50 мп насыщенного раствора бикарбоната натрия в течение 1530 мин. Твердый продукт в виде свободного основания собирают, промывают водой, затем сушат в вакууме.

Этот твердый продукт растворяют в минимальном количестве метанола.

Метанольный раствор насыщают газообразным НС1, затем медленно разбавляют эфиром. Собирают полученный осадок, промывают эфиром, затем сушат в вак " ме, получают дихлоргидрат, который характеризуют элементным анализом (солокение) и/или спектральными данными.

Выход дихлоргидрата, полученного по примерам 4-5, результаты его элементного анализа и/или спектральные данные приведены в табл. 3.

Пример 6. Антисекреторная .активность к выделению желудочного сока.

S 1

Антисекреторная активность к выделению желудочного сока соединений изобретения была определена на некормленных в течение ночи и находящихся в сознании сумчатых собаках

Хейденхайна. Пентагастрин (Пентаволон-Айерст) используют для стимуляции выделения кислоты при непрерывной инфузии в поверхностную ножную вену заранее определенными дозами, чтобы стимулировать близкое к максимальному вьделению желудочного сока из жедудочного мешка. Желудочный сок собирают с интервалами

30 мин от начала инфузии пентагастрина и измеряют с точностью до

0,1 мл. За время эксперимента делают 10 сборов у каждой собаки. Концентрацию кислоты определяют титрованием 1,0 мл желудочного сока до рН 7,4 0,1 N гидроокисью натрия, используя автоматическую бюретку и рН-метр со стеклянным электродом (Радометр).

Лекарство или носитель вводят внутривенно через 90 мин после начала инфузии пентагастрина в дозе

1 мг/кг или менее. Антисекреторное действие на вьделение желудочного сока вычисляют при сравнении самого низкого вьделения сока после введения лекарства со средним вьделением сока непосредственно перед введением лекарства.

Продукты Ь„ n, r, и сс примера 3 в дозе 1 мг/кг ингибируют желудоч— ную секрецию по крайней мере íà 21%.

Предпочтительные продукты f — h u

W ингибируют желудочную секрецию по крайней мере на 97 при такой же или меньшей дозе. При дозе 3 мг/кг соединение дает 42% ингибирования. При дозе 0,1 мг/кг соединение сс дает

72 ингибирования.

Пример 7. Н -Антагонистичес2 кая активность по отношению к гистамину i

Н -Антагонистическую активность

2 по отношению к гистамину соединений изобретения определяют следующим образом.

Морских свинок быстро убивают ударом по голове, извлекают сердце и правое предсердие рассекают. Предсердие суспендируют изотермически в 10 мл тканевой ванны с контролируФ, емой температурой (32+2 С),содержа— щей оксигенированный (95 . 0, 5

195907 а

СО ) буфер Кребса-Хензелейта (рН 7,4) дают стабилизироваться в течение приблизительно 1 ч, в течение этого времени тканевую ванну несколько раэ промь.зают сильным напором струи. Индивидуальные сокращения предсердия

l0

55 следуют за перемещаемым под действием силы трансдуктором, соединенным с кардиотахометром и регистрирующим полиграфом Грасса. После получения кривой доза-ответ для гистамина ванну, содержащую каждое предсердие, несколько раз промывают сильной струей свежего буфера, и предсердие снова уравновешивается до основной интенсивности. После возвращения к основной интенсивности прибавляют испытуемые соединения в выбранных конечных концентрациях и снова определяют кривую доза гистамина-ответ в присутствии антагониста. Результаты выражены как доза-соотношение концентраций гистамина, требуемых для получения половины максимального стимулирования в присутствии и в отсутствие антагониста, и кажущаяся константа диссоциации Н -рецептора антагониста РАт опреде -на.

Продукты а — 7, п, о и g — вв примера 5 величины рА по крайней мере

5,9. Предпочтительные продукты f

i, n, s, t u W дают рА 7,0 и выше.

Пример 8. Ингибирование вызванных этанолом язв у крыс.

Противоязвенная активность продуктов изобретения также быпа определена при испытании на язве, вызванной этанолом, у крысы. В этом испытании некормленным в течение ночи крысам дают лекарство (5 мг/кг) или воду орально за 15 мин до орального введения дозы абсолютного этанола (1,0 мл). Час спустя после введения этанола животных убивают и желудки исследуют на наличие повреждений.

После умерщвления вскрывают брюшную полость, помещают в пилорус запирающий гемостат. Инжектируют 6 мл 4 .-ного раствора формальдегида в желудок с желудочной питающей трубкой и используют второй запирающий гемостат для закрытия пищевода. Желудок удаляют, открывают вдоль наибольшей кривизны и исследуют на изъязвление.

Система оценки, использованная для количества повреждений, вызванных этанолом, следующая:

Процент ингибирования язв вычисляют следующим образом: Х ингибиро-, вания = 100 (индекс изъязвления контроля) — (индекс изъязвления обработанных лекарством) : (индекс изъязвления контроля.

При оральной дозе продукты а-К, м, r — n, W, у,, Z, вв и сс примера

5 показывают ингибирование по край)0 ней мере 19Х изъязвления, вызванного зтанолом. При этой же самой дозе соединения о, V, х и аа не показыва. ют значительной активности, соединения и, р и g показывают 7-13% ин1 гибирования, ооединения сс покаэывают 21-51% ингибирования, а предпочтительные соединения f-i, a, t u W показывают 86-100% ингибирования.

1195907,Та блица 1

Растворитель для перекристаллиэации

Т, lUI,3

Выход, %

Замещенная аминогруппа (R ) Время реакции, ч

СНЗС

16

СН С

43

18

СН,С

СН С

СНЗС

СН (СН ) NH.

39

СН (СН ) NH

СН (СН ) ИН

58

39

140-142

СН (СН ) NH (СН ) CHNH

С2Н (СН ) CHNH (СН 3) 2СН (СН ) г NH

Циклопропиламино

96 38

214-215

194-196

188-1 90

138-140

229-232

27

Ь

37

Циклопе нтиламино

249-251

Циклогексиламино

44

Оценка Определение

1 Нормальный вид желудка

2 Повреждения точечных размеров

3 Повреждения, 2 или меньше, могут быть точечные изъязвления

4, Повреждения, больше 2, могут быть точечные изъязвления, Повреждения с кровотечением.

Для каждой группы животных вычисляют индекс иэъязвлений следующим образом:

Индекс изъязвлений = (сумма оценок группы ) к (сумма числа язв в группе) м (фракция группы, имеющей какие-либо случайные иэъязвления).

СН ИН

С НуБН

СН (СН ),ЫН

СН з(СН ) НН

3(2+

3 2 Е

195-196

198-200

215-216

175-177

168-170

161-162

155-156

145-148

145-146

CHC 13

Толуол

Толуол

Циклогексан

Сн Сн

СНзС

СН СК

СН СИ

СН Р

1О

1195907

Продолжение табл. 1 с н сн ян с н,(сн ), кн

Cc,Ну(СН, )3NH

CCH E(CHi) 1ЯН

СН CN

Щзж

СН CN

33 снзс

23

СН3 СМ с"зс"

Толуол

39

50

Циклогексан

Гексан

46 сн,си сн си

Циклогексан

32

Таблица 2

CH3NH

74

С Н NH с"з(с" ) ""

CH (СН ) NH

91 сн (сн,) ин

2-(4-Пиридил)этиламино 3

2-(2-Пиридил)этиламино 4

4-Хлорфенетиламино

З)й с„н (сн,) N (с н )

Морфоли но

Пирролидино

Пиперидино

200-202

193-194

185-186

170-173

232-234

171 — 174

21 3-214

181-183

127-128

103-104

220-222

230-232

133-135

7 „63 (синглет, ХН), 6,47 (широкая, IH), 4,57 (синглет, 2Н), 2,78 (дублет, ЗН) 7, 73 (синглет, IH), 6, 52 (широкая, IH), 4,34 (синглет, 2Н), 3,24 (мультиплет, 2Н), 1, 10 (триплет, ЗН) 7,69 (синглет, IH), 6, 55 (широкая, IH), 4,33 (синглет, 2Н), 3, 15 (квадруплет, 2Н), 1, 50 (мультиплет, 2Н), 0,87 (триплет, ЗН) 7,88 (синглет, IH) 7,0 (широкая, IH), 4,43 (синглет, 2H), 3,27 (мультиплет, 2Н), 1, 4 3 (мультипл ет, 4 H), 0,87 (триплет, ЗН) 7,67 (синглет, IH), 6,5 (широкая, ТН), 4,27 (синглет, 2Н), 3,28 (мультиплет, 2H), 1,38 (мультнплет, 6Н), 0,91 (триплет, ЗН)

1195907

12

Продолжение табл.2

Замещенная аминогруппа () 4) ЯМР (дельта, млн. доли) Выход, Х сн (сн ) нн

75 сн (сн ) ин

8,23 (синглет, ЕН), 4,56 (синглет, 2Н), 3,30 (мультиплет,. 2Н), 1,21 (широкий синглет, IOH) 0,80 (триплет, ЗН) 98

8, 22 (синглет, IH), 4, 49 (синглет, 2Н), 3, 26 (мультиплет, 2И), 1, 22 (широкий синглет, I2H) 0,84 (триплет, 3H) 3 18

8, 23 (синглет, IH), 4, 58 (синглет, 2И), 3, 27 (мультиплет, 2Н), 1, 27 (широкий синглет, I4H), .0,80 (три-. плет, ÇH) 90СН (СН ) НН

8, 06 (синглет, IH), 4, 46 (синглет, 2Н), 3, 20 (широкая, 2Н), 1, 26 (широкий синглет Е6Н), 0,80 (триплет, ЗИ) 99

7,75 (синглет, IH), 6,43 (широкий дублет, IH), 4,38 (синглет, 2H), 3,90 (мультиплет, IH), 1, 19 (дублет, 6Н) ЬЗ с н (сн )снын

7,50 (синглет, IH) 5,4 (широкая, IH)

4, 11 (синглет, 2Н), 3, 75 (мультиплет, 2н), 1, 48 (мультиплет, 2Н), 1, 2 (дуб-. лет, ÇH), О, 90 (триплет, ÇH)

7,87 (синглет, IH), 6,9 (широкая, IH), 4,42 (синглет, 2H), 3,28 (мультиплет, 2Н), 1,9-1,3 (мультиплет, ЗН), 0,92 (дублет, 6Н) ЬО (СН,) Сн (СН ), ЯН

7,94 (синглет, IH), 5,4 (широкая, IH) 4, 47 (синглет, 2Н), О, 9-0, 4 (широкая, 5H) 45

Циклопропиламино

7,97 (синглет, IH), 7,0 (широкая, IH), 4,46 (синглет, 2Н), 4, 1 (широкая, IH), 2,0-1,4 (широкая, 8Н) 81

Циклопентиламино

7,87 (синглет, IH), 6, 9 (широкая, IH) . 4,42 (синглет, -2Н), 3,5 (широ" кая, ЕН), 2,0-1,0 (мультиплет, I0H) 83

Циклогексиламино

7,95 (синглет, IH), 7,8 (широкая, IH), 7,15 (синглет, 5И), 4,5 (синглет, и дублет, 4Н) 92

С,Н СН МН

7,65 (синглет, IH), 6,5 (широкая, IH), 4,32 (синглет, 2Н), 3, 17 (мультиплет, 2И), 1,31 (мультиплет, 8Н), 0,83 (триплет, ÇH) 14

Продолжение табл. 2

1195907

ЯМР (дельта, млн. доли ) Выход, 7.

Замещенная аминогруппа (R ) 84

С, Н (СН,),NH

7, 73 (синглет, I H), 7, 23 (синглет, 5H), 6,63 (широкая, IH), 4,36 (синглет,2Н), 3,42 (триплет, 2Н), 2,80 (триплет, 2Н) С,Н (СН,), ИН

7,67 (синглет, IH) „7,20 (синглет, 5H), 6,64 (широкая, IH), 4,37 (синглет, 2Н), 3,18 (триплет, 2Н), 2,60 (триплет, 2Н), 1,83 (мультиплет, 2Н) С,Н (СН ) МН

7, 79 (синглет, IEl), 7, 37 (синглет, 5H), 6,77 (широкая, IH),, 4,42 (синглет, 2Н), 3,33 (мультиплет, 2Н), 1,9-1,6 (мультиплет, 6Н) 75

2-(4-Пиридил)э тиламино

8,45 (дублет, 2Н), 7, 72 (синглет, IH), 7,23 (дублет, IH), 6,6 (широкая, IH), 4,38 (синглет, 2Н), 3,56 (мультиплет, 2Н), 2,85 (триплет, 2Н) 2- (2-Пиридил) этиламино

8,43 (дублет, IH), 7,95 -7,6 (синглет и мультиплет, 2Н), 7,4-7,2 (мультиплет, 2Н), 6,75 (широкая, IH), 4,34 (синглет, 2Н), 3,60 (мультиплет, 2Н), 2,97 (триплет, 2Н) 94

4-Хлорфенетиламино

7, 76 (синглет, IH) 7, 27 (синглет, 5Н), 6,73 (широкая, IH) 4,37 (сингл ет, 2Н), 3, 48 (мультиплет, 2Н), 2, 7 7 (триплет, 2Н) 100 (СС1 ) — 7,64 (синглет, IH), 4,13 (синглет, 2Н), 3, 20 (синглет, 6Н) (Снз)2N (С Н ) CH N

7, 63 (синглет, IH), 4, 23 (синглет, 2Н), 3, 29 (квадруплет, 2Н), 2, 86 (синглет, ЗН), 0,93 (триплет, ЗН)

7,87 (синглет, IH), 4,42 (синглет, 2H),,3,50 (квадруплет, 4Н), 1,13 (триплет, 6Н)

62

Иорфолино

7,83 (синглет, IH), 4,41 (синглет, 2Н), 4, 0-3, 3 (мультиплет, 8Н) l 00

7,81 (синглет, IH), 4,37 (синглет, 2Н), 3,40 (мультиплет, 4Н), 1,89 (мультиплет, 4Н) Пир ролидино

7,70 (синглет, IFI), 4,28 (синглет, 2Н), 3,3 (широкая, 4Н, 1,4 (широкая, 6Н) Пиперидино

1195907

15

Таблица 3

Иикроанализ (ЯМР) Выход, Тепле е

280

С Н „И 7$ - 2НС1 Н20

Вычислено, %: С 29,27, Н 4,60, N 29,87

Найдено, %: С 29,21

Н 4,14, N 29,33 S 9,17

74 а) СН NH

Ь) С Н МН

275

227-229

63

240

С„Ц,7N1S. .2HC1:

Вычислено,7.: С 3 7;50

Н 5,43; N 27,83; $9,10

Найдено, %: С 37,44

H 5,48; N 26,53; S 8,34

212-214

С Н N S 2FC1" Н О:

Вычислено, %: С 37,49,"

Н 6,03 N 25 51 S 8,34 Найдено, X: С 37,71

Н 5,71 N 23,86, S 7,80

3 2

36 Р,У,$ - 2НС1 . Н О:

Вычислено, : С 39,20Н 6,33; N 24,61; $ 8,05

Найдено, .: С 39,84, Н 5,86", И 24,60 S 8,19

> 280

С„ Н,„ы„$ . 2НС1 Н20

Вычислено,%: С 40 78ю

Н 6,60, N 23,78; S 7,78 .

Найдено, : Н 6, 13 N

23 ° 20 S 7,72

) 275

ЯМР (ПМ$0-d), дельта (млн. доли): 8, 47 (широкая, 4H), 8,09 (широкая IH), 7,93 (синглет, IH), 7,80 (синглет, ЕН), 3, 50 (широкая

2Н), 1,9-1, 1 (широкая,Е2Н), 0,92 (триплет, ЗН) 3 2 7

55 r 275

Замещенная аминогруппа (R ) с) СН (СН )2 NH

d) СН.,(СН,), НН е) СНЗ(СН )1NH

g) СН (СН ) NH

С Н, М $ 2HC1:

Вычислено, : .Н 4,66; N 30,24

Найдено . С

Н 5,11, N 29,39

С,о 1 11„$ 2HC1

Вычислено, %:

Н 5,07; N 28,99

Найдено, %: С

Н 5,14; N 28,37;

С 44,34;

S 9,89 .

32,93;

S 9,64

С 35,50, $ 9,48

35,28;

S 9,42.

17

1195907

T,ïë., С

i) СН (СН ) NH

> 275

j) CH (CH )цNH

>275

k) (CH ) CHNH

207-210

Ц) С Н (СН g) СНЬТН 60

293-294

1 275

> 275

) 275

) 275

Замещенная амино- Выход, группа (R4) ш) (СН )2 СН(СН ) NH 18

n) Циклопропиламино 42 о) Циклопентиламино 21 р) Циклогексиламино

Продолжение табл.3

Микроанализ (ЯИР) С Н И.,Б 2НС1 Н О l

Вычислено, 1: С 43,63

Н 7,09; N 22,26; S 7,28 .

Найдено, .: С 43, 73

H6,,48,, N 21,60; S 7,04, SIMP. (DMSO-d +), дельта (млн. доли): 8,47 (широкая, 4Н);

8,06 (широкая, IH) 7,93 (синглет, IH)- 7,77 (синглет, IH), 3,46 (широкая.

2Н), 1, 9-1, 1 (широкая, Т6Н)

0,90 (триплет, ЗН) ЯМР (DMSO-d ), дсльта (млн. доли): 8,38 (широкая, 4Н), 8,00 (широкая, IH), 7,89 (синглет, IH), 7,67 (синглет

IH), 3,9 (широкая, IH), 1,26, (дублет, 6Н) ЯМР (DMSO-d (,), дельта (млн. доли): 8,37 (широкая, 4Н), ?,90 (синглет, IH) 7,80 (широкая, IH) 7,66 (синглет

IH), 4,0 (широкая, IH), 1,56 (мультиплет, 2Н), 1,23 (дублет, ЗН), 0,98 (триплет, ЗН).

СцН,уИ Я; 2НС1 Н О

Вычислено, : С 37,50

Н 6,03", N 25,51, $ 8,34

Найдено, %: С 37,83; Н 5,75;

Л 25,17; S 8,00

С Н И Я. 2НС1

Вычислено, %: С 35,72

Н 4,50; N 9,53 .

Найдено, : С 35,91; Н 4,81, S 8,60.

С Н И Я. 2НС1 Н О

Вычислено, %: С 37,70;

Н 5,54; N 25,,65; S 8,38 .

Найдено, %: С 37,28; Н 5,30

М 24,89; S 8,08, ЯМР (DMSO-d ), дельта .(млн. доли): 8, 19 (широкая, 4Н), 7,80 (широкая, IH), 7,67 (синглет, ЕН), 7,48 (синглет, IH), 3,4 (мультиплет, IH), 1,9-1,0 (широкая, IOH) 20

1195907

Выход, Ж

7 ° ILlI

> 275

q) С Н СН ЯН

r) С H+(CH>}> NH

58 в) С К (СН2) gNH

253-255

С) СР j(CHg) ЯН

269-270

195

205-209

60

275 х) (СН ) И

> 285

ЬЬ

Замещенная амикогруппа (R ) u) 2- (4-Пиридил)— этиламино

v) 2- (2-Пиридил)— этиламино

w) 4-Хлорфенетиламино

Продолжение табл

Иикроанализ (SIMP) С, Н„N S ° 2НС1

Вычислено, Ж: С 43,53, Н 4,44 N 25,28, S 8 30;

Найдено, Ж: С 42,95, Н 4,75 N24,,59,, $8,25

ЯИР (DMSO-d<), дельта (млн. доли): 8,40 (широкая, 4Н), 8, 04 (широкая, IH), 7,83 (синглет, IH), 7, 69 (синглет, IH). 7,30 (синглет, 5H), 3,7 (широкая, 2Н), 2,91 (триплет, : 2Н) .с, С„Н,P З -2НС1-Н,0

Вычислено, 7.: С. 44,44

H 4,90 N 22,67, S 7,42.

Найдено, 7: С 44,003

Н 4,64; N 21,83 $7, 14

ЯИР (DMSO-d ), дельта (млн. доли): 8,41 (широкая, 4Н)., 8,08 (широкая, IH), 7,86 (синглет, IH), 7,70 (синглет, IH), 7,14 (синглет, 5H), 3,5 (широкая, 2Н), 2,66 (мультиплет, 2Н), 1,9-1,5 (широкая, 4Н) ЯМР (DMSO-dg), дельта (млн. доли): 8,89 (дублет, 2Н), 8,43 (широкая, 4Н), 8,17 (дублет, 2Н), 7,98 (синглет, IH), 7,73 (синглет, ТН), 4,0 (широкая, 2Н), 3,36 (мультиплет, 2Н) С„Н„11,8 - 3HCt

Вычислено, Ж: С 38,41", Н 4,37; N 25,60; $ 7,32.

Найдено, Х: С 38,38; Н 4,65;

N 24,78, S 7,08С Н@И ЯС1 2НС1 1/2Н20

Вычислено, 7: С 40,60;

Н 4,32, N 22,,09; S 7,23Найдено,%: С 40,74; H 4,32;

N 21,90 S 7,16

CggPgS - 2НС1 Н О

Вычислено,X. С 3 1,58

Н 5,01 N 28,64, S 9,37"

Найдено, Е: С 31,20; Н 5 22

N 27,86, S 8,91

22

Продолжение .табл. 3

1195907

Микр оа нализ (ЯМР) Замедленная амино- Выход, Ж группа (К ) Т.пл., С у) С,Н.(СН,)N.

C Í, 1.,$ 2НС1 Н О

Вычислено, 7: С 33,71>

Н 5,38 N 27,52, S 9,00

Найдено, 7.: С 33,92 Н 4,90

N27,,45 $9, 19

) 275

z) (С,Н,),М

С,„Н„Р,$2НС1

Вычислено, X: С 37,50;

Н 5,44; N 27,83 S 9, 10.

Найдено, %: С 37,37; Н 5,4 1;

N 26,43; S 8,80 .

) 275

61 аа) Морфолино

>270

С „Н, 1ч$0 2НС1 . Вычислено, Ж:,С 36,07

Н 4,68, N 2 6,77, S 8,75

Найдено, 7 : С 35,97 Н 5,06

N 25,95, S 8,62

С+, „,11,$ ° 2НС1 - 1/2Н О

Вычислено, Ж: С 36,77

Н 5,05; N 27.,29 S 8,92

Найдено, Е: С 37, 14

Н 4,98; N 27,02; S 8,38 . вв) Пирролидино

>280

С2Н4„И1 $ - 2НС1 ° 1/2Н20

Вычислено, 7: С 38,61,"

Н 5,40, N 26,27; $8,59

Найдено, 7: С 38,67

Н 5,32; N 26,05; S 8,71

) 250 сс) Пиперидино

С„ и Л„$ " Hbr " НС1

Вычислено, Е: С 44,403

Н 5,18; N 20, 14; $5,49:

Найдено, 7: С 44,00;

Н 4,97 N 19,73; S 6,51

dd) С6НВ(сн2)ЕNH%

>250 ф

Приготовлен из С Н (СН )

Составитель Г.Жукова

Редактор Н.Швыдкая Техред Q.Íåöå . Корректор А.Обручар

Заказ ?427/6 1 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4