Способ получения производных пиррола

Способ получения производных пиррола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА общей формулы СНз RIСН ОЧ- снЛ-/ , .{ где А группа ; R I фенил или 2-пиридш1; R - водород или низшийалкил; отличающийся тем, что соединение общей формулы R,-CH-A И Шу , где А - нитрил CN или остаток сложного эфира СОО-алкил, подвергают взаимодействию с 2,5-диметокситетрагидрофураном , на полученное при этом соединение воздействзпот галоидалкиламинопроизводным формулы СН СНз/ СНя )2-Hal.iif (Л сн СНз/ и образовавшееся соединение общей формулы (I), где А - нитрил CN или остаток сложного эфира СОО-аЛ- кил, переводят в амид.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И Пдтенту (53) 547.741.07(088.8) (56) Патент СССР 11 562194, кл. С 07 Р 207/30, !973.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 3409920/23-04 (62) 3248452/04 (22) 23 ° 03.82 (23). 19.02.81 (46) 23.12.85. Бюл. М- 47 (71) Санофи (РБ) (72) Клод Бернар, Жан-Пьер Ганьоль и Патрик Готье (FR) .(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА общей формулы

R

Y CH3

2 Я1 СН

"- сн, м-с-(сн,у,-я

- СИЗ.

q Л СН сн, „„30„„1 00849 А щ) С 07 D 207/27 где А - группа -СОЩН, R - фенил или 2-лиридил;

R — водород или низший- алкил;

z отличающийся тем, что соединение общей формулы

Б,-СН-А ! If

1 1Н >

/ где А - нитрил CN или остаток сложного эфира СОО-алкил, подвергают взаимодействию с 2,5-диметокситетрагидрофураном, на полученное при этом соединение воздействуют галоидалкиламинопроизводным формулы

СИ, М си г -(си2)гяю(,и( сн, СН и образовавшееся соединение общей формулы (I) где А - нитрил CN

Ф или остаток сложного эфира СОО-алкил, переводят в амид.

Изобретение относится к области получения ионе>1х произноднык пирро ла общей формулы где Л вЂ” группа -СОЕ1!

Б, — фенил или 2-пиридил;

Р -- водород или низший ялкил, обладающих протиноаритмическим действием. (ель изобретения — создание на оспоне известных методов способа получения новых соединений пиррольного ряда, обладающих ценными фармакологическими -свойствами.

Пример ), 2-Фенил-2-(1-пирролил,,-4-диизопрапиляминбутирамид (С) )-7611).

1, 2--Фенил-2-(1-пирролил)-ацетонитрил.

При. )00 С н течение 2 ч нагревают смесь )6,85 г хлоргидрата

2-амин-2-фенилацетонитрила, 8,2 г ацетята натрия расплавленного и

26,4 г 2,5-диметокситетрагидрофурана в 200 мл уксусной кислоты. 3атем уксусную кислоту выпаривают в вакууме досуха и растворяют остаток в простом эфире. Выпавший твердый осадок сушат, зятем промывают н офирсодержящем растворе, содержащем также воду, Зфирсодержащий раствор нысушивают на сульфате натрия, после чего выпаривают досуха простой эфир, Остаток дистиллируют в глубоком вакууме; Е./0,03 мм рт.ст,, 108ll2 C. Дистиллят кристаллизуется, кристаллизация осуществляется в гексане, нес 8 г, т.пл. 51 С.

2. 2-Фенил-2-(1-пирролил)-4-диизопропиламинбутиронитрил, В течение 2 ч нагревают при рефлюксе смесь 5,16 г полученного на предыдущей стядии нитрила, ),3 г амидюра натрия и 5,1 г 1-хлор-2-диизопропиламинэтаня в 150 мл толуола.

После охлаждения органический раствор подвергают экстракции с разбавленным раствором соляной кислоты.

Отделяют водно--кислотную фазу, проводят ;;опшепячиняпие с помощью едко1200849 го натрия и экстрагируют простым эфиром. Эфирсодержащий раствор высушивают, выпаривают растворитель досуха. Проводят хроматографию остатка, используя колонку с двуокисью кремния, промывая смесью гексан— этилацетат 8:2 (объем/объем).

Получают 6,35 г ожидаемого соединения, используя его в том виде, !

О как он получен на следующей стадии, 3. 2-Фенил-2-(1-пирролил)-4-диизопропиламинбутирамид (СМ-7.611).

При температуре кипения реакцион- ной смеси в течение 5 ч нагревают !

5 раствор 6,07 г полученного на предыдущей стадии нитрила и 22,5 r гидроокиси калия в 180 мл этанола 967.— ного и 45 мл воды.

После выпаривания спирта остаток растворяют н воде и хлороформе, Отделяют органическую фазу, высушивают на сульфате натрия и выпаривают растворитель досуха. Осуществляют хроматографию остатка на колонке гид

25 роокиси алюминия. Промывание проводят смесью гексан — этилацетат 8:2 (объем/объем), удаляют примеси, после чего промывают целевой продукт смесью гексан — этилацетат 1:1

30 (объем/объем).

Путем рекристаллизации в простом изопропиловом эфире получают бесцветные кристаллы (4,5 г), т.пл. 103104 С.

Пример 2. 2-(2-Пиридил)-.2-(1-пирролил)-4-диизопропиламинбутир амид (CM-7954).

1. 2-(2-Пиридил)-2-(I-пирролил)этиляцетат.

В течение 3 ч при рефлюксе нагревают смесь 22 г 2-амин-2-(2-пиридил)этилацетата и 32,3 г 2,5-диметокситетрагидрофуряна в 300 мл абсолютно го этанола и 150 мл уксусной кислоты.

Растноритель выпаривают досуха в вакууме, после чего остаток растворяют н водном растноре бикарбоната натрия. Затем осуществляют выпаривание растворителя досуха и проводят

50 дистилляцию остатка при пониженном давлении; Г./0,01 ; 1)5l2? С.

Дистиллят кристаллизуется т.пл.

О

У

75-76 С, вес. 11,3 г.

2. 2-(2-Пирилил)-2-(!-пирролил)—

-4-диизопропиламинэтилбутират. о

При 100 С в атмосфере азота нагревают н течение 1 ч 30 мин смесь

9 4 плавления этого соединения 106-!

07 С.

Аритмические свойства, Противоаритмическое действие полученных соединений было выявлено на животном, страдающем желудочковой аримией.

Собаки нечистокровных пород были анестезированы, затем им бьши введены зонды — металлические спирали в коронарную зону. В то же время микроэмиттер — модулятор частоты закрепляют на спине животного и соединяют с двумя околосердечными электродами.

Животное, помещенное в бокс, испытывает таким образом прогрессирующий тромбоз передней межжелудочковой артерии. Развивается инфаркт миокарда локализированный и межстеночный, генератор анормальной активности, однако подтверждает: желудочковая тахикардия.

В этом состоянии вводят лекарственные средства рег os (P,Î.), а телеметрическая система позволяет определить действительное время снижения аритмии.

Расчет синусоидных систолических и патологических комплексов непрерывно обеспечивается электронными процессами.

Таким образом возможно определить количество и продолжительность действия соединения.

Результаты действия различных соединений приведены в таблице. Действие исследуемых соединений на желудочковую тахикардию выражено либо вос« становлением синусоидного ритма, либо значительным улучшением отношения,.числа анормальных комплексов к числу синусоидных комплексов.

7611

7640

503 120084

15,65 r полученного на предыдущей стадии сложного эфира, 3 57 г гидрида натрия и 12,4 r 1-хлор-2-диизопропиламинэтана в 500 мл безводного толуола. 5

После рекристаллизации промывают раствор водой, высушивают на сульфате натрия и выпаривают растворитель досуха. Хроматографию осуществляют на колонке гидроокиси алюминия. 10

Вымывание проводят смесью пентанэтилацетат 95:5 (объем/объем), получают 17,8 r целевого продукта, т.йл. 45-4? С.

3. 2-(2-Пиридил)-2-(1-пирролил)- 1S

-4-диизопропиламинобутирамид (СИ-7954).

Через суспензию 1,14 r двойного гидрида литий-алюминий в 60 мл безводного тетрагидрофурана барботиру- 20 ют поток сухого аммиака до окончания выпадения комплекса. Раствор 7,14 r полученного сложного эфира вводят в 40 мп тетрагидрофурана и оставляют при перемешивании и температуре 25 окружающей среды в течение 24 ч.

Гидролизуют путем присоединения раствора 40Х-ного едкого натрия, отфильтровывают нерастворимую часть и выпаривают тетрагидрофуран досуха.

Осадок растворяют в простом эфире, промывают органический раствор водой, сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха. Остаток рекристаллизуют в простом изопропиловом эфире.

Получают бесцветные кристаллы (3,35 r), т.пл. 128-129 С, Пример 3. Осуществляют по примерам 1 и 2, изменяя реагенты.

Можно получить соединение 7640, 40 в формула которого R1 представляет собой фенил, R < — СН >,, температура

Синусоидный ритм или улучшение 70-907. за 3 или 4 ч

Синусоидный ритм или улучшение до 907 в течение

90 мин

200849

Составитель И. Бочарова

Редактор А. Шишкина Техред А.Бабинед Корректор B°.

Заказ 7882/63 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

ll3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 l

Были проведены испытания в тех же условиях с дизопирамидом при дозе

50 мг/кг через рот на 4 собаках. Два опыта ничего не показали, а два опыта показали восстановление синусоидального ритма на период 30 мин, Эти результаты доказывают превосходство соединений согласно изобретению по отношению к дизопирами— ду °

Что касается токсичности, то предлагаемые соединения в форме основания показывают летальную дозу

УЩ выше 1000 мг/кг после орального введения мьипам. Для дизопирамида эта же доза составляет 517 ммол/кг.