Способ получения димера винка или его фармацевтически приемлемых солей

Способ получения димера винка или его фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

. Способ получения димера Винка оОгцей ОН -СНг-СНз СНзО I СНз| 0-С-Ш-С2Щ-С1 где R - гидроксигруппа или ацетил, или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что винбластин-3-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (i9) SU(iI) ш 4 С 07 D 519/04 ((ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИ (1..

Н ПАТЕНТУ

Я у) 0Н си -сиз — CH

3

-С14 СН

Н Н3 1

С:

С%Ф

О=С-МН-С2Н -С1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ,(21) 3430670/23-04 (62) )3259901/23-04 (22) 04.05.82 (23) 19.03.81 (31) 132246 (32) 20.03.80 (зз) Us (46) 23.12.85. Бюл, К 47 (?1) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Джин Коринн Миллер и Джеральд

Эдвард Гутовскй (US) (53) 547.945. 1.07(088.8) (56) Патент США 8- 4166810, кл.260—

244.4, опублик. 1979, (54) СПОСОГ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕРА ВИНКА

ИЛИ ЕГО <ьАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМПЕМЫХ

СОЛЕЙ. (57). Способ получения димера Винка общей формулы где R — гидроксигруппа или ацетил, или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что винбластин-3-(2-гидрооксиэтил)карбоксамид или 4-дезацетил-3-(2-гидроксиэтил)карбоксамид винбластинаподвергают взаимодействию с трифенилфосфином в среде четыреххлористого углерода, пос— ле чего полученные соединения в случае необходимости ацетилируют или деацетилируют и выделяют в виде свободнь|х оснований или в виде фармацевтически приемлемых солей, 12008э1

Изобретение относится к с«особу получения нового производногo диме!я

Винная общей формупы

N и

С % где R — гидроксигруппя или ацетип, ( или его фармацевтически приемпемых солей обладающих противоопухопевым дейст25 вием.

Цель изобретения — получение новых производных димера Винка, обпядлющих большей IIppopBJIE активностью в сравнении с известными димерами

Винка подобной активногти, 30

Пример 1. Готовят раствор, содержащий 91, 9 мг 4-дезацетип-ВПБ-3-(2-гидроксиэтил)карбоксамида в

2 мл хлористого метипена и 6 мл четы35 реххлористого метипена. Избыток трифенилфосфина (69,6 кг) добавляют к реакционной системе и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды (около 25 С), Чео

40 рез несколько часон на стенках колбы отлагается осадок, поэтому добавляют

4 мл хлористого метилена с целью его растворения. После перемешивания в течение 24 ч методом тонкоспойной

45 хроматографии (ТСХ) устанавливают, что реакция в основном завершена.

Добавляют 20 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты и полученную киспотную смесь экстрагируют тремя пор50 циями по 20 мл хлористого метипенл.

Кислотный слой затем подщепачивают путем добавления 14 н. водного рлстнора гидроокиси аммония и полученный н результате щелочной слой четырежды экстрагируют порциями хлористо го метипена (по 20 мл) .Такие метипенхлоридные экстракты объединяют и сушат. Выпариванием растворителя поиучают 81,0 мг 4-дезапетип-ВЛБ-3-(2-хлор? ти?? ) кар б(? кслмпдл (выход 907).

Ы етипировянием такого соединения с испопьзованием избытка ангидрида кислоты в хпористом метипене и при перемешивлнии попуче««ой в результате смеси в течение 27 ч при температуре около 25 С попучлют ВЛБ-3 ? — (2-хпорэтип) кярбокслмид, П р и и е р 2. Получение сульфата 3-(2-хпорэтип)кярбоксамида винбпясти«а.

200 мг 3-(2-хпорэтип)карбоксямида винбпястина растворяют в 20 MJI эта«о«а, рН понижают до 4,0+0,2 путем прибявпения по кап«ям 27.-ного растворл гер«ой кислоты в этанопе. Отбирают две капли ялик«от«ой части, разбавляют кяппи до 1 мп водой и определяют рН по рН-метру. Зтлноповый раствор кислоты выпяривлют досухл, го держлщий суп|флт, перекристаппизуют из раствора эта«опя.

II р и м р р 3. Попу«ение супьфя— тл 4-дезапеTH?I-3 †(2 — хпорэтип)кярбокгамид вп«бпасти«л.

200 мп 4 — дезлпетип — 3-(2-хпорэтил) кярбокслмипл винбпястинл растворяют в 20 мд зтанопа. Снободное основа«ие растворяют «минимальном копичестве зтя«о??л. рН понижают до

4,0+0,2 путем добявпе«ия по каплям

2Е-ного раствора сер«ой кислоты в этл«опе. Отбирают две капли алик«?т«ой члгти, разбавляют капли до

1 мп водой и зятем определяют рН по рН вЂ мет. Зтаноповый раствор кисJIoTIl выпаривают догуха. Остаток, содержащий сульфат, перекристаппизуют из растворл этл«опа.

Пример 4. Попучение 4-дезлцет«п — ВЛБ — 3-(2 — хпорэтип)карбоксамида.

Смесь 100 мг ВЛБ-3- (2-х торэтил) карбоксямидя,«о ly«p««nI o I?o примеру

1,15мл метанола и 30мп 2 н. гидроокиси натрия «агревяют до температуры дефпегмлции в течение 50 мин. Затем метлноп удаляют под вакуумом и полученный в резу.(ыате основной раствор экстрагируют четыре раза метипенхпоридом. Ор гл ««ческий слой отделяют и упаривлют по I вакуумом. Полученный остаток сушат лзеотрспной перегонкой с толуопом и получают 4-дезацетил-R IR-3-(2 †хлор ?тип) кярбоксамид со следующими <Ъи. «вескими характеристиками.

1!лсс-спектр: 815 и 779. 1200851 углерод м.д, 84,7

131,6

50,4

48,2

50,4

55,8

45,1

28,8

53,4

117 О

129,6

118,5

122,5

123,4

120,5

158, 2

122,1

118,8

94,8

110,5

152,9

124,4

130,3

13 135,0

14

30,2

15 41,?

79,6

55,7

34,4

76,5

17

6,9

34,6

8,4

30,8

19

20 69,6

42,5

64,4

65,9

f70,5

COOR 175 0

СООМе 52,3

COOR

ArOCH, 55,8

ИК-спектр (хлороформ): 3550, 3470, 3400, 1730, 1665, 1615 и 740 см

ЯМР (CnC Z,): О, 87; О, 82, 2, 79, 3,41;

3,57; 3,63, 3,72; 3,75, 4,15, 5,75, ВЛБ-3 и -(2-хлорэтил) -3-спиро-5 и

-оксазолидин-2, 4 -дион может быть гидролизован в 4-дезацетиламид по описанной методике.

Сравнение активности винбластина и 4-дезацетил-3-(2-хлорэтил)карбоксамида винбластина в различных опухолях приведено в табл. 1.

Физические свойства 3-(2-хлорэтил) карбоксамида винбластина.

ИК-спектр (хлороформ, CHCI ):

3690, 3600, 1735, 1720, 1680, 1615 и

1500 см

pKa(66K ДМФ) 4,7; 7,4, ЯМР(360 МГц, CDCI) )8ю, 0,83; 0,92;

11,33, 2,08, 2,80; 2,83; 3,64 3,67; 3,80, С ЯМР

Виндолиновая часть Катарантиновая углерод м.д. часть

1 1СН 38, 6

21,0

Acute

COOI1e

АсСО

0 и

С н

lO CH

/ г

СН 2

Cl

172,4

43,3

41,7, отнесения могут быть обменены.

Физические свойства 4-дезацетил-3-.(2-хлорэтил)-карбоксамида винбластина. Масс-спектр: 815 и 779.

20 ИК-спектр (хлороформ): 3550, 3470, 3400, 1730, 1665, 1615 и 740 см .

ЯМР(СВСМ ): 0,87 0,92; 2,79, 3,41.

ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид представляет собой антимитотическое соединение, которое оказывает ингибирующее действие на рост злокачественных клеток.

Зо Такую активность устанавливают в стандартных опытах по митотическому ингибированию, в которых используют клетчатки яичника хомячка.

ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид имеет митотический индекс+(15-25Х-ное ингибирование) при 2,0х10 мкг/мл (то же самое и у ВЛБ) .

Основания и их соли, полученные предлагаемым способом проявляют так3

40 же активность против трансплантированных опухолей у мьппей. Для демонстрации такой активности используют методику, включающую применение лекарства внутрибрюшинным или ораль45 ным путем, TIpH Выбранных уровнях дозировки, против ГЛС (лимфосаркома Гарднера), В,< меланомы, 755 аденокарциномы и С Н грудной карцин,. мы.

В табл. 2 представлены результа50 ты испытаний указанной активности, при которых мьппь с трансплантированной опухолью подвергают воздействию .предлагаемого соединения. Применяют следующие дозировочные режимы: еже5 дневно в течение 7-10 дней после инокуляции; каждый четвертый день (три дозы), считая с третьего дня после инокуляции.

1200851 и токсичности

Т а б л н ц а

Доза мг7кг

Опос< б RReIIeI оедт

5х3

2х3

С Н

IP

1х3

755

75х3

IP

У0

1х10

GLS

При использовании новых соединений в качестве противоопухолевых агентов у млекопитающих можно использовать как парентеральный, так и оральный методы применения. Обычно лекарство смешивают с фармацевтически применимым носителем. При парентеральном применении лучше всего вводить лекарство внутривенно, хотя в случае мелких млекопитающих, например, мышей, может использоваться и внутрибрюшинно. Для внутривенного применения используют изотонический раствор, содержащий 1 — 10 мг/мл соли алкалоидного основания формулы I представленной выше. Лекарство при— меняют при дозировках 0,01 — 10 мг/кг, предпочтительно 0,05-1 мг/кг живого веса млекопитающего, один раз или

pBB bl в неделю, или каждые две Hp дели в зависимости от активности и токсичности лекарства. Другой способ применения терапевтической дозы основывается на плошади поверхности тела при дозе 0,1 — 10 мг/м поверх—

2 ности тела млекопитающего, причем лекарство применяют ежедневно в течение 7 или 17 дн. или трижды в неделю. Для орального применения подходящее количество фармацевтически применимой соли, образованной с нетоксичной кислотой, предпочтительно сульфата, смешивают с крахмалом или другим инертным фармацевтически применимь1м экспиентом и смесь помешают в желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 7,5-50 мг активных ингредиентов. Аналоги но, антинеопластично активная соль может быть смешапа с крахмалом, связующим веществом и смазывающим веществом и полученную смес.ь таблетируют, причем каждая Н3 таблеток содержит 7,550 мг соли. Такие таблетки можно подсчитывать или применять раздельные дозировки. При внутривенном приме13ении используют изотонические растворы, содержащие 1-10 мг/мл нетоксичной соли и лекарство применяют в количестве 0,01 †I мг/кг, предпочтительно О,1 — 1 мг/кг веса тела млекопитающего один или два раза в неделю или раз в каждые две недели.

Оральная дозировка составляет 2-10 внутривенных дозировок, причем низшие уровни дозироВки являются эф фективными против большого числа опухолей.

Предлагаемые соединения отличаются по их противоопухолевому спектру действия от ВЛБ, лейрокристина и винпезина, причем противоопухо25 левый спектр действия таких соединений отличается и друг от друга, т.е. одно лекарство мажет быть более эффективным против некоторых опухолей или клас.сов опухолей и менее эффективным против других. Однако при использовании 2-хлорэтилкарбоксамидов в клинических условиях онколог может применя93ь одно из таких соединений вначале тем же способом и против тех же типов опухолей, что и виндезин, 35 лейрокристин и ВЛБ. Различия в уровННх доэировок основываются на относительной онкологической мощности 1200851

Продолжение табл.!! 2

65х10

50-. 74

5-бх9-10

75хЗ

755

81-9 5

3-5х3

РО

75х10

33

1х3

Ф

lf"

А — 4-дезацетил-ВЛБ-Ç(2-хлорэтил)-карбоксамидсульАат,  — ВЛБ-3 †(26 Р и

-хлорэтил)-3-спиро-5 -оксазолидин-2,4 -дионсульфат; С вЂ” винкалеикобластин.

%4

1Р— интраперитонально, PO — перорально.

Та блица 2

Соединение

Процент ингибирования (1) или пролонгирования (РЬ)

Способ введения

Опухоль Доза, мг/кг

ВЛБ-3 †(2 †хлорэтил)карбоксамидсул ьАат

43PL

РО

2хЗ зь

42(1) П, 77, токсичный PL

Токсичный

94(4) PL

64(2) РЬ

50(1) РЕ

80(1) PL

3х3

4хЗ

РО

5хЗ

5хЗ

6хЗ

7х3

8хЗ

94 1

8хЗ

7хЗ

77 1

65хЗ

64

1200851

Продолжение табл.2.

ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид

Токсичный

ЗхЗ

С Н

92 1

2,6хЗ

58 1

2хЗ

49 1

РО

1, 5хЗ

1 — 1,5хЗ

0,75хЗ

0,5хЗ

7,5хЗ

Токсичный

755

7б 1

26 1

Токсичный

РО

95 1

5хЗ

3х3

Токсичный

2х10

CLS

PO

1х10

Составитель И. Федосеева

Т ехр ед.Л. Мик еш Корректор С. 1Чекмар

Редактор И. Николайчук

Заказ 803

Тираж 383

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Р> скобках указано число неопределенно выживших особей.