Способ получения внутренних солей производных нафталенилтиазола

Способ получения внутренних солей производных нафталенилтиазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СО(.1ИАЛИСТИЧЕСН ИХ

РЕСПУБЛИХ

А (19) (1)) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ "

К flATEHTV

®

Снэ

N- сн1соон

СНЭ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 3645598/23-04 (22) 20.09.83 (31) 420776 (32) 21.09.82 (33) US (46) 15.01.86. Бюл. М - 2 (71) Айерст, Маккенна энд Хэррисон, ИНК (СА) (72) Казимир Сестани и Франческо

Беллини (СА) (53) 547.789.2.07(088.8) (56) М.Ohta and Н.Kato in "Nonbenzenoid Aromatics", Voj.. 1, J.P.Япуо.ег, Ed. Academic Press, NewPork, N.P., 1969, рр. 187-197.

5114 С 07 Л 277/34 // А 61 К 31/425 (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВНУТРЕН-

НИХ СОЛЕЙ ПРОИЗВОДНЫХ НАФТАЛЕНИЛТИАЗОЛА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ

l() где R — атом галогена или трифторметил;

R — атом водорода или низшая алкоксигруппа, отличающийся тем,.что соединение общей формулы где В, и R> имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии уксусного ангидрида и третичного амина.

2. Способ по и. I, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин.

I205/67!

2О

4О

Изобретение относится к способу получения новых соединений — внутренних солей производных нафталенилтиаэола, обладающих свойством ингибировать альдоз-редуктазу, и может быть использовано в медицине для лечения диабетических заболеваний.

Целью изобретения является получение новых производных, проявляющих новые свойства в ряду соединений нафталенкптиазола.

П р и м е 1 .1. 2-(5-Бром-I Hàôталенил)-5-окси-3-метилтиазолий гидроксид, внутренняя соль.

Перемешивают при 20-22 С в течение 20 мин раствор 338 мг (1 ммоль))

11- 3(5-бром-1-нафталенил )тиоксометил)-И-метилглицина в 5 мл смеси I:! по объему уксусного ангидрида и триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают в холодильнике(4 C) 2 ч. Собирают осадок и промывают его холодным диэтиловым эфиром, получают

?00 мг целевого соединения, т.пл.180182 С.

ЯМР-спектр (ДМСО-d e) 6 3,45 (с, ЗН )

6,40 (с, IH), 7,75 (м, 6Н).

ИК-спектр (белое минеральное масло) 1615, 1600 см .

УФ-спектр Кн к(МеОН) 345 нм (Е 9 415), 294(6660 218/55 910).

Работая по методике этого примера, но заменив N((5-бром-1-нафталенил)тиоксометилj-И вЂ” метилглицин на эквивалентное количество другого соединения формулы II, получают соответствующие соединения формулы 1.

Например, замена на 11-1(5-трифторметил-6-метокси-1-нафталенил ) тиоксометпл1-N-метилглицин приводит к 5-окси-2-(5-трифторметил-6-метокси-1-нафталенилj -3 — метилтиазолий гидроксиду, внутренней соли, т.пл.

166-168 С.

ЯМР-спектр (ДМСО-d. ) & 3,50 (с,3H)Ä 4,90 (с, ЗН), 6>40 (с„ 1Н)„

7.80 (м, 5H).

ИК-спектр (белое минеральное масло) 1600, I 160,,1125 см "„

УФ-спектр» (МеОН) 339 нм (5 11060), 296 (5 500), 284 (5 630);

274 (4 785), 227 (50 430).

Подобным образом замена на М— ((5-йод-б-метокси-1-нафталенил) тиоксометил1-!1-метилглицин приводит к 2-(5-йод-6-метокси-1-нафталенил)—

-5-окси-3-метилтиазолий гицроксиду, внутренней соли.

Подобным образом замена на N-Г(3-хлор-4-метокси-1-нафталенип)тиокснметил 1-N-метилглицин приводит к

2-(3-хлор-4-метокси-1-нафталенил)-5-окси-3-метилтиазолий гидроксиду, внутренней соли.

Производные нафталенилтиазола по изобретению могут быть введены мпекопитающим„ например человеку, крупному рогатому скоту или кроликам, или сами по себе, или в виде единичных форм дозы, а именно: капсул, таблеток„ объединенных с фармакологически приемлемыми экципиентами .

Преимущественно предлагаемые соединения могут быть введены орально, но не ограничиваются этим. Например, соединения могут быть введены местно, непосредственно в глаз в виде капель стерильного буферного офтальмологического раствора с рН предпочтительно 7,2-7,6.

Кроме того, они могут быть введены орально в твердой форме, содержащей такие экципиенты, как крахмал, молочный сахар, некоторые типы глины и т.п., могут быть введены орально в виде растворов или же они могут быть инжектированы парантерально. Для парантерального введения они могут быть использованы в виде стерильных растворов, предпочтительно с рН 7,2-7,6, содержащих фармацевтически приемлемый буфер. !

Дозировка производных нафталенилтиазолов будет меняться в зависимости от формы введения и конкретно выбранного соединения. Кроме того, она будет различной в зависимости от конкретного объекта лечения. Обычно лечение начинают в малых дозах, существенно меньших, чем оптим::. ьная доза соединения ° После этого..дозировку увеличивают до тех пор, пока не достигнут эффективности. Обычно предлагаемые соединения более желательно вводить такой концентрации, при которой будут достигаться эффективные результаты без каких-либо нежелательных HJIH вредных побочных эффектов. Для местного введения можно вводить 0,050,27-ный раствор в виде капель для глаз. Частота ввецения меняется в зависимости от объекта лечения от капли каждые два или три дня до ежедневных. Для орального или парентерального введения предпочтительный уровень дозы меняется примерно от 0,1 до 200 мг/кг веса тела в день, хотя могут встречаться вышеупомянутые изменения. Однако наиболее удовлетворительным является уровень дозы, который находится в.интервале примерно от 3,0 до

30 мг/кг веса тела в день.

Единичные формы дозы, такие как капсулы, таблетки, пилюли и т.п. могут содержать примерно от 5,0 до 250 мг активного ингредиента по изобретению с фармацевтическим носителем. Так, для орального введения капсулы могут содержать примерно между 5,0 и 250 мг активного ингредиента без фармацевтического разбавителя или с ним. Таблетки, как шипучие, так и не шипучие, могут содержать между примерно 5,0 и 250 мг активного ингредиента по изобретению вместе с традиционными фармацевтическими носителями. Инертные раэбавители или носители, например карбонат магния или лактоза, могут быть использованы вместе с традиционными дезинтегрирующими агентами, например стеаратом магния.

Производные нафталенилтиазола также могут быть использованы в сочетании с инсулином или гипоглицемическими агентами для получения благоприятного эффекта при лечении диабетических расстройств. В этом случае пригодными являются коммерчески доступные препараты инсулина и гипоглицемических агентов, например ацетоксиамида, хлорпропамида, толаэамида, толбутамида и фен-. формина. Производные нафталенилтиазола могут вводиться последовательно или одновременно с инсулином, или оральным гипоглицемическим агентом.

Производные нафталенилтиазола могут быть введены с оральным гипоглицемическим агентом в виде фармацевтической композиции, содержащей эффективные количества каждого агента.

Свойство ингибировать альдоэредуктазу соединений по изобретению и использование соединений для предотвращения, снижения и облегчения диабетических осложнений показано экспериментально с использова- . нием галактоземических крыс..

1205767

Были использованы четыре илк более групп иэ шести самцов крыс весом 50-70 r линии Спраге-Доулей.

Первая группа, контрольная, получала смесь лабораторного корма (лабораторный корм для грызунов Пурина) и глюкозу концентрацией 20Х (вес/

/вес.7). Необработанная галактоземическая группа получала подобную диету, в которой галактоза была заменена на глюкозу. Третья группа получала диету, приготовленную при смешива ии заданного количества ис10 пытуемого соединения с галактозосодержащей диетой. Концентрация галактозы в диете обработанной группы была такой же, как и для необработанной галактоземической группы.

По истечении четырех дней животных умерщвляли обезглавливанием.

Извлекали глазные яблоки и пункти15

20 ровали лезвием бритвы, высвобожденные хрусталики глаз были тщательно прокатаны в фильтровальной бу25-маге и взвешены. По возможности полно иссекали седалишные нервы и взвешивали. Обе ткани замораживали. (Они могут храниться до двух недель перед проведением анализа на дульцитол) I

Определение полиолов проводили по модифицированной процедуре Крэмла и Козинса с использованием в качестве промывочной смеси 5Х (вес/об7 . раствора трихлоруксусной кислоты, в качестве раствора для хранения— раствор 25 мг дульцитола в 100 мл водного раствора трихлоруксусной кислоты.

Для каждого эксперимента найденная средняя величина в тканях35

40 крыс, получавших глюкозную диету, была вычтена из индивидуальных величин, найденных в соответствующих тканях крыс, чтобы получить коли45 чество накопленного полиола.

Результаты экспериментов сведены в таблицу.

Иэ таблицы видно, что производные нафталенилтиазола по изобретению снижают накопление дульцитола в хрусталике глаза и седалишном нерве крыс, питающихся галактозой.

Индексами L, Й и Р обозначен процент уменьшения накопления дульци55,, тола в тканях хрусталика глаза, се далишного нерва и диафрагмы соответственно для обработанных крыс по сравнению с необработанными.

1205767

Испытуемое соединение Доза,;. мг/кг, L ; 11

I день

26 ИБ 31 32

5,! NS+ +NS" 64

"NS — незначительно.

Составитель 3.Латыпова

Редактор МеБандура Техред И.Асталош Корректор И. Эрдейи

Заказ 8550/62 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород,ул., Проектная, 2-(5-бром-1-нафталенил)-5"окси-3-метилтиазолий гидроксид, внутренняя соль

5-окси-2- С5- (трифторметил)-6-метокси-1-нафталенил -3-метилтиазолий гидроксид, внутренняя соль

21,1 21

9,9 14

70 89

34 76