Способ получения оксазолиноазетидиновых соединений
Патент 1207395
Авторы
Классы МПК
Способ получения оксазолиноазетидиновых соединений
Иллюстрации
Реферат
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕИ(ИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТКОЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н AATEHTY
Я ®фД Я
QFl, Г "
Снг
II
К-СН-С-CH CK
2
Соой.2
R 1 у .. си ж-си-с-сн, ll
Тт) 0
COOR> (21) 2749106/23-04 (62) 2595605/23-04 (22) 13.04.79 (23) 30.03.78 (31) 36613/77 (32) 30.03 ° 77 (33) (ЗР) (46) 23. 01.86. Бюл. N- 3 (71) Сионоги энд Ко., Лтд (ЛР) (72) Терудзи Цудзи, Мицуру Есиока, Сбитиро Уео, Есио Хамасима, Икуо
Киккава и Ватару Нагата (1Р) (53) 547.737.31.07 (088.8) (56) 1.Патент СССР 791243, кл. С 07 D 498/04,10.01.77.
„„SU.„) 2Я7 9 Д A (5I)4 С 07 D 498/04 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗОЛИНОАЗЕТИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ общей формулы
R1 Ф где К, — арилоксиалкил, аралкил или арил; группа, защищающая карбоксигруппу, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы
1 где R< и R имеют указанные значения, подвергают хлорированию предпочтительно молекулярным хлором в среде инертного растворителя при темперао туре от -20 до +38 С в течение периода времени от 10 мин до 13 ч.
1207395
1 п сне „„, соор, И зобретение относится к способу получения оксазолиноаэетидиновых соединений общей формулы
К!, .
/ сн (т)
И
0 М." СЯ-С вЂ” СН СР
cooR. где R - арилоксиалкил, аралкил или арил;
К вЂ” группа, защищающая карбоксигруппу, которые используются в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных производных 1-оксацетиацефалоспоринов.
Известен способ получения оксаэолиноазетидиновых соединений общей формулы (1), заключающийся в том, что соединение общей формулы где R< и R имеют указанные значения, а S †э и С вЂ” СН з — связи нахо1п дятся в иис-положении, подвергают нао греванию при 70-130 С в растворителе, в случае необходимости в присутствии дисульфирующего и/или дегндратирующего агента (1) .
Недостатком известного способа является труднодоступность исходных пенициллинсульфоксидов формулы (1П), вызванная cJIOKHOcTbI0 введения атома хлора в один из метильных заместителей. Их получают из доступных соответствующих пенициллинов путем четырехстадийного превращения по схеме
Я1CÎNH Сп Н3 (-ООЯ
Я1СОБН (" ц,„
q СОНН Б
S — S
СН, ll (H-С-CH
ОООЙ, 0
В,СОКН
5 3 — 1 1 СНС1 х
О СООТГ.
®ш что в целом усложняет процесс получения оксазолиноаэетидинов общей 5О формулы (r) .
Цель изобретения — упрощение процесса.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения SS оксазолиноазетидиновых соединений общей формулы (I) соединение общей формулы (II ) f1CONH 13 сн с
СОЩ
Фи) где R, и К имеют указанные значения, подвергают хлорированию предпочти3 12073
А. К раствору 4,525 г дифенилметил(2К)-3-метил-2-(1R 5S-3-фенил-7оксо-4-окса-2, 6-диазабицикло (3, 2, 0) гент-2 — ен-6-ил} -3 — бутеноата (Пц ) в
68 мл метиленхлорида по каплям приливают 9,0 мл 1,66 н, раствора хлора в четыреххлористом углероде в течение
30 мин при перемешивании в атмосфере азота. По истечении 25 мин реакционную смесь концентрируют при 20 С при уменьшенном давлении. Остаток (дифенилметил(2К)-2-(3-о -бензамидо-2-оксо4 — хлоразетидин- 1-ил) — 3-хлорметил †3бутеноат (6). ЯМР-спектр, о (CDC1з)."
4,15с + 4,45cc ABq (12Hz) 2Н;,, 4,85,0 ш 1Н, 5, 17.S 1Н; 5,50 S 1Н;
6, 17 сс .(1H z) 1Н; 7,00 S 1Нр 7,28,0 m 15H) хроматографируют на
135 г силикагеля, дезактивированного
102 воды. Элюация смесью бензола и 20 этилацетата (б:1) позволяет получить
2,888 г (59,3X) дифенилметил(2R)-2 (1R 5S-3-фенил-7-оксо-4-окса-2,бдиазабицикло (3 р 2,0) гепт-2-ен-6-ил)—
3-хлорметил-3-бутеноата (7). Т„пл. 25
104,5 — 106 С.
В. Раствор 100 мг соединения (Па) в этилацетате обрабатывают раствором (2,0 молярных эквивалента) хлора в четыреххлористом углероде при ком.натной температуре. Полученный продукт обрабатывают 1,2-эквивалентами пиридина в течение 45 мин при охлаждении льдом вместо хроматографии на силикагеле, что приводит к выходу
110 мг соединения (7).
С. К раствору 1 г соединения (IIg) в 30 мл этилацетата приливают Зр3 мл
1,66 н. раствора в четыреххлористом углероде, смесь выдерживают при ком- 40 натной температуре в течение 10 мин, обрабатывают 0,21 мл пиридина и очищают хроматографией на силикагеле, что приводит к выходу 454 мг соедиРЬ, о
1 (п ) 630СИРь;
Ph ж о
СН
ill + о яансон,с1
СООСН Ъ
95 6 нения (7) и соединения (8) как побочного продукта.
Ph
М 0
СН,С1
У % Н вЂ” C(.H3 (ю
CO — 0
D. Раствор 100 мг соединения (Цц в 3 мл метиленхлорида смешивают с
0,2 мп 1,66 н. раствора хлора в чео тыреххлористом углероде при 38 С при перемешивании в атмосфере азота, что приводит к выходу соединения (7) после хроматографии на силикагеле.
Е. Даже если реакция выполняется о при -20 С, то получается соединение (7) .
F К раствору 100 мг соединения (П o; ) в 3 мл хлороформа прибавляют
73 мг йодбензола дихлорида в атмосфере азота, смеср оставляют на ночь при комнатной температуре, что приводит к получению соединения (6), а обработка последнего пиридином приводит к получению соединения (7).
C. Если такую же. реакцию выполняют при освещении, то получают продукт (б),. но в качестве побочного продукта получается в этом случае соединение, имеющее двойную связь, насыщенную хлором.
ЯМР-спектр; с (CD SÎCD ) (! 3 9 8 + 1 р 7 О S ) 3 Н р
"„3,82ы + 4,05 ABq (11 Н z) + 4,12S)
3H 5,55 S 1Н; (5„883(3Hz) + 5,65d.(ЗНк)) 1Н; б 44d(3Hz) 1Н 7 4 8 2 m 5Н
ИК-спектр; СНС1, см
1845, 1790. 1635.
Пример 3.
Ph и --, CH)
ИС= CCH2C3. (9) Ьоснгл
„А", 1 — (н2с о, снссн, !
СОО
1207395
I
I 04
1 Ct 1 о м (Г«
0l
0 с а с л (4 с
О о а о
Г4 Ю
О и а
МЪ а
Г4
О
Г4
С (0
04 Г(1Ь с
О (ч
Ф (1
«
О
l4 и
04
44 с (4
«««. »1
01 а
«л с ((О г 01
Г4 (а О
С 00 о
0 С(4
i 00
О 44
Г 01
Г 4 g!
Х ос (ф оо ос о м »»
Г4
О (4
О
Г 4
О 0« г ( (4 г
О
04 и
Рй о
Ж л
* а о v Ih
Ch «4
Ф \ о
01 а ("\ Ф
О о г
\о % v (Г« м
Ф о о г» »
О «4 ъо v
4((а
О о
Г
О и
40 о К
04, (4 М а
О С (Г« (4 (« а О с н
44 С
0«0«
О 0«
o, l K
О« О
6 о
u °
C4I и
Ы ° и (4« и
tal
Г« а м
О О
Г4
0
1 с
I с
ы
I м о
Y !
И
4 г о
«0
В о
I а И
l ! и
o (( о ь
С1(4 ,. 1» ф
° 40 аЗ
5 (0 (ч г — — 1
4«(\
«а
О (J
<О
О Д
Oal л
«» 0 о
0«(1
00 О
-o
44 с(Г«О ьх
С -0
44
=.3 ж
N 00
« ° (4«ф
Оо
CI О
0 «44 (ф
Ф Г
М"
Ы
О
Я
400 (1
«о
Г4 » (4
4/( (4 О ой 00
С Г4 и а
Щ «
С0
ЬЗ
О
° Ф »
O (4
Ж, Ф (о о (1 (4
О л о
44 а
« с с
Л (4«
О О с о г »
И
0«(Г«
« N лО
»Г (4 с=
Я
Г и
«
Г4 с (4 и
Ш г»
Ф о (1 и а
С0
Г(О
«о
Г4 (I ф « о о +
< о см
44 а
12
1207395
1 1в
I tJ
0!
О х
° a х
СЧ
И х
Ю
U ф.01 сц М
OI
° 1
° CI и
О
Ю х
СЧ
М О ь л
Р Cj м
СЧ а
СС! х
СЧ
\6 м л
« м х
СЧ а л в х
О«
Э
an
Ф
1
1
О, I
Х 1
IC CI !
6 «л "1
g «- aaI
cI u х ьс о х С! в л
Ф л
« °
Яîо л сО 3 сч о
Ch сO л а
О С ЪО
Л СЪ ф О
«» СЧ е о
1 «О
° л мо л е а в Фв в м ф С«\
О оо ф м л О
an СЧ л
cIa л
C«I °
00 00 O со л л ОО о an
Л О ооо
П а0а о л м.л00 ф Ф л О
° °
t v
O в сО
О
ФГ
О0 ф
I л
О0
1
I
1 и
I 04
1 х
Ю
Рю
N х
Ю
Х и
I х
С.)
1
1.
1 Са«
I
1
4 Ф
0«С4 Р« х х"
v y . v
° Й и
И х и
I.й;
I 0« х оЯ
° в х ф и I
-6 И лЮ е л
1 с х
СЧ е
И1 г
N в х
t6 С! ом о а а
Л О л х
° в а х а а
C«I aÎ
О а л л х
° в
N х а м
СС м с! е М ео л
° в ф х
«е Х аж,л л
° Я
N «» в Х а м сО
СЧ а cI
М 00 М СЧ а а ° ел х г к х
С 1
N т5 х лмN
СЧ « СЧ
С0 t6
ЛЮ с! а о
° л в в х асс!
« л
Щ ° °
СЧ ХСТ
ЮН
a«» М
Ю N Ю х ° СЧ 00
СЧ -. I
С6 О
СЧ 00 О а а а
-- лл
° л Х
Х0!
° C6 и м х с л в
«х
СЧ а
an И х
° «о
0l
«О ° л а а л х о
° a « ° Io ххах вф а gl a мол ва
a a
w an
СО
° о х х сч л а а м an
o i
° в
an г.«
° ° ° л х м
СЧ Eg счво
iО - Ch л в а м an an х
an
0 вс\ в«
° ° л х
« а о с. .« an х
° в«Л а
М ««a ««a о сч х в ° °
an 0l а
СО СЧ
° в ° О« в а сч е а а
СЧ в «л охх л « °
Ф «««
N N
° a м м
Сч «б с а «СЯ О
an сЧ СЧ
an I а в « м an an х
° в Я х л е в а л н ,О 1
° a an
a ° р О а
Сс«в ° охх сс!" а а м
° л СЧ СС«
a °
СЧЕ О и о
ОХХ
° «
6 « в
И.al
«х х хмм
Сч и с0 с! л
° «СЧ СО
° «в ие
P a
Д1 (") 01 л. (а)
CP) еа
401
О»
00 (( а ((Ъ
° а (» l
0(О!
u >
01
9» о (Ъ
ОЪ
М ("(О»
ОЪ а
Ф (( в- ОЪ в
Ф ОЪ
ОЪ
° а
00 и (,1 04 O р
04 (0 () ,4 О
04 I
0»I и ! ф (Рй
4»4 Ф
0Ъ ф с Д а а 00
Ю
4»(4 ((»
СЧ
N 0a
Ф
1ф аа (4 0(4 04 00 о
W 0O а *
ОЪ 4»
t(1 ("\ (0
0»
ОЪ ("Ъ
Фа (»
W W 4»(4
%- ЦЪ вф
С0 вв
00 ОЪ Я
М 0 в еа 0(c ф/Ъ ((4 а а ((4
С0 ф «(»
C(» . ("» ((а в/ 0» ((Ъ
4»1 (» Ф а %
С0 ОЪ 0»
О 00 ва 00 а(»» а (М а- СО
Рм .ф а
И (04 а 00 ((4 ъ..
° - (» (а)
00 а (1 ОЪ
0»
° а а ф ( (Ч 4.
Р1 .Ф К» (» в (Ч ( (:» О» ° а ва Ф
° a
Ф с Я
C0:4
00 а
ОЪ Г а
ОЪ
) 207395 еа (0
М а (Q
0» в Р
00 (с(оа в + (ьф
ОЪ
И
N t(:
М Ф 0(Ъ
ЪФ (0 04 (»
0Ъ (»
° (»Ъ Щ а а а
ОЪ (Г» сФ
00 Ф 00 ("(а (Ч