1213984 - Способ получения производных @ -циано-1, @ - дифенилазаалканов (его варианты)

Способ получения производных @ -циано-1, @ - дифенилазаалканов (его варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. Способ получения производных СО-циано-1, со -дифенилазаалканов . общей формулы г ( ,-(GH) я где R - Н, С -С -алкил, CF, -алкоксил-, галоид-, , - -алкилмеркапторадшсал; R,Rg - Н, С4-С4-алкоксирадикал; R. - нормального строения насыщенный или ненасьщенный -алкил; Rj - Н, С.-С -алкил; Rg - Н, С,-С4.-алкоксил, галоид. CF m п 3; 2; R +R2 - этилендиокск, 1,3-диоксатетраметилен , Rg+R7 - этидендиокси, метилендиокси, а также их дихлоридов, оксалатов, амидосульфонатов, отличающийся тем, что со -аминоалкилфенилацетонитрилы общей формулы VCN, C-lCHiha-NH Hii подвергают взаимодействию с альдегидами общей формулы 6 y QizVi-CHO Hg - где , п, m имеют указанные значения, в восстановительных условиях , например, в присутствии катализатора Pd/C в толуоле при 25-30 С. 2. Способ получения производных Ш-циано-1, -дифенилазаалканов об- .щей формулы 1 CNВц Р /Ц-ч Iг -C-(CH2)nrN4CHi)n- 34ti тде R - Н, С -С4 -алкил, CF,, С -С4-алкокси-, галоид, С4 -алкилмеркапторадшсал , (Л Rj RT.RS Н, С -С4-алкоксирадикал; R - нормального строения насыщенный или ненасыщенный

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

С5ц 1. С 07 C 121 78 120 00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР . 10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

2 3

К,RS

Н С -С4 алкоксиради нормального строения насыщеннык или ненасыщенный

С >-С -алкил;

Н, С -С -алкил, (21) 3549503/23-04 (62) 3419898/23-04 (22). 09.02.83 (23) 09.04.82 (46) 23.02.86. Бюл. ¹ 7 (71) БАСФ АГ (ОЕ)

{72) Оскар Эрманн,Манфред Рашак, Йосеср Гриз, Рольф Кречмар, Ханс Дитер Леманн, Людвиг Фридрих, Дирк Вуп- перманн, Франк Циммерман, Вернер

Сейтц, Ханс Эрг Трейбер, Фердинанд

Денгель Вольфрам Франк, Ханс-Георг

Курбювейт Клаус Д.Мюллер (DE) (53) 547.239.07(088.8) (56) Патент ФРГ № 1154810, кл. 12 q 34, опублик. 1960.

Патент ФРГ - 2263527, кл.12!/80, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

И-ЦИАНО-1,4)-ДИФЕНИЛАЗААЛКАНОВ (ЕГО ВАРИАНТЫ). (57) 1. Способ полученИя производных

Я-циано-1, 4) --дифенилазаалканов .общей формулы!," 9 !!, В-, / 7

Я . Ra где К! вЂ” Н, С,-С4-алкил, СР, C)-C4-BJIKOKCKTI- галоид- С С 1.

-алкилмерк апторадик ал;

Я0„„ A

К6 вЂ” Ну С1-С4-а окслу гапоид1

CF3 ш= 3;

n=2;

R +R вЂ” этилендиокси 1,3-диоксатет! 2

t раметилен, R +R вЂ” этилендиокси, метилендиокси, а также их дихлоридов, оксалатов, амидосульфонатов, о т л и ч а ювЂ” шийся ТеМ, что rd --аминоалкилфенилацетонитрилы общей формулы

R1 CM Ц !

-(m,,)„-мн

Rg 1 подвергают взаимодействию с альдеги" дами общей формулы .1б 7 (С 4 п-1-СНО . В где К!-Re n, ш имеют указанные значения, в восстановительных условиях, например, в присутствии катализатора Pd/С в толуоле при 25-30 С.

2. Способ получения производных !

-циано-1, Я -дифенилазаалканов об.щей формулы 4 CN 1:! . Йб Я, Я7

g (ÑÙâ-N+ i)n

;Я Rs тде R4 - Н, С -С4-алкил, CFg, С 1-С4.-алкокси-, галоид, С4С -алкилмеркапторадикал у

К,R, R R8 вЂ” Н, С4 -С4-алкоксирадикал;

R â€ . нормального строения насы4 щенный или ненасыщенный

12!3984

С-(СН ) 1-СИО

Яз l

К б

1 5

1 (сн )„-хн нии.

С -С -алкил, Н С -С -алкил Ф Э

Н, С, -С4-алкоксил, галоид, CF

m=3; п=2;

R +R вЂ” этилендиокси, 1,3-диоксатетраметилен;

+К7 вЂ” 9TKlIeiipHDKcH метилендиок си, а также их гидрохлоридов, оксалатов и амидосульфонатов, о т л и ч а ювЂ” шийся тем, что альдегиды общей формулы

Изобретение относйтся к способу получения (и его вариантам) новых производных 6) -циано-1,о -дифенилазалканов общей формулы где К - Н, С -С4-алкил, СГ9, С -Сб-алкокси, галоид, С,-С4 -алкилмеркапторадикал, Кг К

R»R вЂ” Н, С -C >-алкоксирадикал, R4 вЂ” нормального строения насыщенньпЪ или ненасыщенный

С -С -алкил

9 20 Э

К - Н С -С -алкил

5 г 4 9

К - Н, С -С4-алкоксил, галоид, СР ш = 3;

n= 2, R<+R< вЂ” этилендиокси, 1,3-диоксатеъ раметилен, R 5+Ë. вЂ” этил е ндио кс и, метиле ндиоксигруппа, а также их дихлоридов, оксалатов, амидосульфонатов, которые могут бьггь использованы в качестве физиологически активных веществ.

Пример 1. i 8-Дифенил-3-метилаза-8-циан-эйкозан (вариант 1ц), (6 -Додецил-Ж,b-метиламинобутил)-фенилацетонитрил получают в результате взаимодействия с4 -додецилфенил подвергают взаимодействию с фенилалкиламином общей формулы где К,-R8, m,n имеют указанные зна.чения, в восстановительных условиях, например, в присутствии муравьиной кислоты в среде толуола при кипячеацетонитрила и 4-метилформамидо-1вЂ”

-хлорбутана в присутствии гидрида натрия и последующего отщепления формильной группы соляной кислоты.

0,5 моль указанного соединения смешивают 0,5 моль фенилацетальдегида, 2 г 57. вЂ но палладия на угле и

50О мл толуола и в течение 20 ч подвергают каталитическому восстановлению при атмосферном давлении и температуре 25-30 С. После удаления о катализатора основание экстрагируют водным раствором амидосульфокислоты, кислотный раствор промывают эфиром и

19 непосредственно после этого вновь выделяют углекислый калий. Образовавшееся основание экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт сушат над углекислым калием, после чего производят отгонку эфира. Полученное основание очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этиловый эфир уксусной кислоты).

Рассчитано Е: С 83,5, Н 10,6;

N 5,9.

Найдено, X: С 83,4, Н 10,3, N 5,7.

Пример 2. Аналогично получают 1,8-дифенил-4-метилаза-8-цианоэйкозан.

Рассчитано, 7: С 83,5; Н 10,6;

N 5,9.

Найдено, 7.: С 83 /р Н 10 4

N 5,7.

1213984

Пример ы 3-9 (вариант 1б).

Восстановительное аминирование к-алкил-К-(f-окспопропил)-фенилацетонитрилов N-метил-P-фенилэтиламиноме 5

М-Алкил-Ы-() -оксилпропил)-фенилацетонитрил получают из х -алкилфенилацетонитрила и Р -хлорпропиональдегиддиэтилацеталя в присутствии диизопропиламида лития и последующего . 10 выделения в свободном состоянии альдегида водным раствором щавелевой кислоты. 0 5 моль указанного соединения и 0,5 моль N-алкил-P-фенилэтиламина растворяют в 500 мл толуо- 15 ла. К приготовленному раствору прибавляют на холоде 0,55 моль муравьиной кислоты (98-100Х-ной). Реакционную смесь нагревают при температуре ее кипения с обратным холодильником 20 до почти полного выделения газа.

Охлажденный реакционный раствор смешивают с водным раствором углекислого калия, образовавшийся в свободном состоянии амин экстраги- 25 руют смесью диэтилового эфира и гексана и непосредственно после этого из экстракта извлекают амин водным раствором амидосульфокислоты. Для

;удаления нейтральных составных частей амидосульфонатный раствор несколько раз экстрагируют эфиром. Основание выделяют в свободном состоянии посредством обработки раствором углекислого калия, после чего производят экстрагирование диэтиловым эфиром. Эфирный раствор после сушки углекислым калием упаривают в вакууме, после чего маслообразный остаток подвергают очистке посредством переведения в соль, кристаллизации с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этиловый эфир уксусной кислоты). Выход продукта составляет. около 857..

Этим способом получают следующие соединения:

3. Гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекана, т.пл. 89-90 С. о

4. Гидрохлорид 1-(3,5-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифенил)-докозана, т.пл. 80-83 С.

5. Гидрохлорид 1-(3,5-диметоксифенил)-3-метилаза-7--циан-7-(3-этоксифенил)-докозана, т.пл. 83-86 С.

6. Гидрохлорид 1-(3,5-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифенил)-нонадекана, т.пл. 82-85 С.

Гидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифенил)-докозана, т.пл. 119-120 С.

8. Гидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифенил)-нонадекана, т.пл. 116-118 С.

9. Гидрохлорид 1-(3,5-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифенил)-нонадекана, т.пл. 77-79 С.

10. Гидрохлорид 1,7 -бис-(2-метоксифенил)-3-метилаза-7-нонадекана о

Э т.пл. 60-69,5 С.

11. Гидрооксалат 1,7 бис-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекао на, т.пл. 97-98 C. Моногидрат гидроо хлорида плавится при 60-60 5 С.

12. Гидрохлорид 1,7-бис-(4-метоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекана, т.пл. 1 14-1 16 С.

13. Гидрохлорид 1,7-дифенил-3-метилаза-7-цианнонадекана, т.пл. 112115 С.

14. Гидрооксалат 1,7-бис-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циандокозана, т.пл. 100-102 С.

15. Гидрооксалат 1-фенил-3-метилаза-7-циан-(3-метоксифенил)-нонадеа кана, т.пл. 91-93 С.

16. Гидрооксалат 1-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-фенилнонаО декана, т.пл. 100-102 С.

17. Гидрохлорид 1,7-бис-(3-этоксифенил)-3-метилаза-7-циандокозана, т.пл. 110-113 С.

18. Гидрохлорид 1,7-дифенил-3-метилаза-7-циангексадекана, т.пл. 109- 111 С.

19. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-?-циан-7-фенилгексадекан.

Рассчитано, Т . С 71,3, Н 8,6, N 5,2.

Найдено, X: С 71,1; Н 8,6; N 5,2.

20. 1-Фенил-3-метилаза-7-циан-7-(З-метоксифенил)-гексадекан.

Рассчитано, 7: С 71,3, Н 8,6, N 5 2.

Найдено, 7: С 71 0, Н 8,6, Б 5,3.

21. 1,7-бис-(З-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циангексадекан.

Рассчитано, 7: С 69,7, Н 8,5, N 4,9.

Найдено, 7.: С 69,7,* Н 8,5; 0 5,0.

22. Моногидрат гидрохлорида 1-(3-хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекана, т.пл. 6871 С.

23. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(4-хлорфенил)-нонадекан.

1213984

Рассчитано, %: С 75,5, Н 9,4;

N 5,3; Сl 6,8.

Найдено, %: С 75,5, Н 9,4, N 5,3, Сl 6,6.

24. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(1,3-бензодиоксанил-5)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 76,6, Н 9,6, И 5,1.

Найдено, %: С 76,6; Н 9,6, И 5,2. io

25. 1-Фенил-3-метилаза-7-циан-7-(1,3-бензодиоксанил-б-)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 78,7, Н 997, И 5,4 °

Найдено, X. С 78,4, Н 9,7, N 5,5.. 1, >

26. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-(3-трифторметилфенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 73,0; Н 8,8;

И 5,0. л, Найдено,.%.: С 73,1", Н 8,8, N 5,0.

27. Гидрохлорид 1-(3-метоксифенил)-3-метилаза-8"циан-7-циан-7-(3, 4-диметоксифенил)-нонадекана, тапл. 96-98 С. 25

28. Гидрохлорид 1-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5-триметоксифенил)-нонадекана, т.пл. 9395 С °

29. 1,7-бис-(З-Хлорфенил)-Ç-мети- Зб лаза-7-цианнонадекан.

Рассчитано, %: С 72,6; Н 898, N 5,3, Сl 13,4.

Найдено, %: С 72,8, Н 8,6, И 5,5;

С1 1 394 а 3g

30. 1-(3-Иетоксифенил)-3"метилаза-7-циан-7-(З-клорфенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 7595 Н 994, N 5,3; С1 698.

Найдено, %: С 75,6, Н 9,4, N 5,3, Сl 6,8.

31. 1"(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан"7-(3,4-этилендиоксифенил)нонадекан.

Рассчитано, X: С 76,7, Н 9,6

N 5,1.

Найдено, %: С 76,4, Н 9,3, N 5,1.

32, 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(З-толил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 80,9, Н. 1094а я)

И 5,5 °

Найдено, %: С 80,6; Н 80,6, И 5,5.

34. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-циан-7-(3-н-бутоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, X: С 78,9, Н 10,4, И 5,0, Найдено, %: С 78,8, Н 20 5 И 5,2.

35. 1-(3-Н-Бутоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(З-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 78,9, Н 10,4, N 5,0.

Найдено, X: С 78,8, Н 10 3, N 5,1

36. Гидрохлорид 1,7-бис-(Ç-И-бутоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекана, т.нл. 127-129 С.

37. 1,7-бис-(3 -Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-17-октадекан.

Рассчитано, X: С 78,5; Н 9,6, N 595.

Найдено, X: С 78,7; Н 9,6; N 5,4.

38. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7"циан-7-(3-фторфенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 77,9, Н 9,7;

И 5,5.

Найдено, %: С 78,0, Н 9,7, N 5,5.

39. 1-(3-Фторфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(З-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 77,9, Н 9,7,"

N 595.

Найцено, %: С 78,0, Н 9,6, N 5,4. а

40. 1,7-бис-(З-Фторфенил)-З-метилаза-7-цианнонадекан.

Рассчитано, X. С 77,4, H 993, N56.

Найдено, %: С 77,2, Н 9,3, И 5,6.

41. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза

-7-циаМ-7-(3-трет-бутоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 79,0, Н 10 4

Найдено, X С 78,8; Н 10,3; N 4,9

42. 1-(3-трет-Бутоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 79,0, Н 10,4, N 5,0.

Найдено, %: С 78,9, Н 10,5, N 5,0.

43. 1,7-бис-(З-трет-Бутоксифенил)-З-метилаза-7-цианнонадекан, Рассчитано9 %: С 79,4 Н 10,7

N4 6.

Найдено, %: С 79,5, Н 10,6; N 4,7.

33. 1,7-бис-(З-Метоксифенил)-3-метилаза-7-цианоктадекан.

Рассчитано, %: С 78,2, Н 9,9, N 5,5.

Найдено, %: С 78,1, Н 9,8, И 5,5.

44. 1-(4-трет-Бутилфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 81,3, Н 10 7;

N 5,1.

Найдено, %: С 81,1, Н 10,6, И 5,2.

13984

54. Гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоко сифенил)-докозана, т.пл. 109-112 С.

55. Гидрохлорид 1-(3,4-диметрксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(этоко сифенил)-нонадекана, т.пл. 111-113 С, 56. Гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5-триметоксифенил)-пентакозана, 1Р т.пл. 98-101 С.

57. Амидосульфонат 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5-триметоксифенил)-гептадекана» т.пл. 97-100 С.

58. 1,7-бис-.(3,5-Ди-й-бутоксифенил)-3-метилаза-7-циан-нонадекан.

Рассчитано, .: С 76,9, Н 10,8, N 3,7.

Найдено, %: С 76,9, Н 10,9; N 4,0.

2Р

ЗР

35 Рассчитано, : С 74,9; Н 9,0, С1 3,7; Р 3 7;

N 5,5.

Найдено, .: С 74,8,. Н 9,1; С1 7,0; 4р

Р 3,7; Й 5,6.

51. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-.(3-хлорфенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 73,5, Н 9,3 45

N 5,0; Cl 6,4.

Найдено, : С 73,6, Н 9,3, N 5,0;

С1 6,4.

52. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-?-(1,3-бензодиоксинил- 5р

-6)-нонадекан.

Рассчитано, : С 74,7; Н 9,4, N 4,8.

Найдено, %: С 74,6, Н 9,2, N 4,9.

53. Амидосульфонат-l-(3,4-диметок- 55 .сифенил)-3-метилааа-7-циан-(3,4,5-триметоксифенил)-нонадекана, т.пл. 99-102 С.

7 12

45. 1-(4-Фторфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 77,9, Н 9,7

N 3,7; F 5,5.

Найдено, : С 78,1, Н 9,6, N -; F 5,4.

46. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(4-бромфенил)-зйкозан.

Рассчитано, : С 68,5, Н 8,7, Br 13,0; N 4,6.

Найдено, .: С 68,4, Н 8,5

Br 13,2; N 4,7.

47. 1-(4-Зтилмеркаптофенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 76,3; Н 9,9;

N 5, 1 ; $ 5,8.

Найдено, : С 76,4; Н 10,0;

N 5 0 S 5,6.

48. 1,7-бис-(З-Иетилмеркаптофенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан.

Рассчитано, Ж: С 73,9; Н 9,5, М 5,1; S 11,6.

Найдено, : С 73,7, Н 9,4, N 5 2;

S 1i»8ú

49. 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, .: С 70,8, Н 8,7, С1 12,7; N 5,0.

Найдено, : С 70,6, Н 8,6, С1 12,8; Н 5,1.

50. 1-(3-Фторфенил)-3-мвтилаза-7-циан-7-(3-хлорфенил)-нонадекан.

59. 1,7-бис-(3,5-Диизопропоксифенил)-3-метилаза-7-цианононадекан.

Рассчитано, %: С 76»2» Н 70,5

N 4,0.

Найдено, : С 76,3; Н 10,4, Н 4,0, 60. 1 2-бис-(3,5-Ди-H-пропоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан..

Рассчитано, : С 76,3, Н 10,5, N 4,0.

Найдено, %: С 76,4, Н 10,4, N 4,0.

61. 1- (3-Хлорфенил) -3-метилаза-7-циан-7-(1,3-бензодиоксанил-6)-нонадекан.

Рассчитано, : С 73»8» Н 8,9, ., N 5, 1; Cl 6,4.

Найдено, %: С 73,7 Н 8»8; Н 5,2;

Cl. 6,4.

62. 1-(3-Трифторметилфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, : С 73,0, Н 8,8, N 5,5.

Найдено, %: С 73,2, Н 8,8 N 5,0.

63. 1-(3-Хлорфенил)-3-метйлаза-7-циан-7-(3,4-диметоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, : С 73,5, Н. 9,3, Б 5,0; Cl 6,4.

Найдено, %: С 73,7, Н 9,2, .N 4,9;

Cl 6,5.

64. 1-(3,5-Диметоксифенил)-3-мети- . лаза-7-циан-7-(3-трифторметилфенил)-нонадекан.

Рассчитано, .: С 71,4 Н 8»7, Б 4,8.

Найдено, %: С 71 6, Н 9,0 0 4,8.

9, t2

65. 1-(3,4-Метилендиоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4-диметоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, X: С 74,4, Н 9,3;

N 5,0.

Найдено, : С 74,6, Н 9,2; N 5,1.

66. 1-(3,4-Этилендиоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(4-метоксифенил)"

-нонадекан.

Рассчитано, %: С 76,6; Н. 8,6, N51.

Найдено, %: С 76,7; Н 9,6, N 5,1.

6?. 1-(1,3-Бензодиоксанил)-6-3-метилаза-7-циан-7-(3,5-диэтоксифенил) нонадекан

Рассчитано, : С 75 2; Н 9 6

N 4,6. Найдено, %; С 75,1, Н 9,5, N 4,8, 68. 1,7-бис-(3,5-Диэтоксифенил)-.

-3"метилаза-7-цианнонадекан.

Рассчитано, %: С 75,1; Н 10,1;

И 4,4.

Найдено, X: С 75,5, Н 10,0;

N 4ь4.

69. Гидрооксалат 1, 7-бис- (3-метоксифенил)-3-аза-7-цианнонадекана, т.пл. (21-123 С, 70. 1 вЂ (2-Хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифениг "ноттадекан.

Рассчитано, : С 75,5; Н 9,4, Б 5,3; С1 6,8.

Найдено, : С 75,5, Н 9,3, N 5,5, С1 6,9.

71. 1,7-бис-(3-3токсифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан, т,пл. 132134 С.

72. 1,7-бис-(3,4-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан о

У т.пл. 93-96 С.

73 ° 1,6-бис-(3,4-Диметоксифенил)-3-этипаза-6-цианоктадекан„

Рассчитано, %: С 74,4, Н 9,7, N 4,8.

Найдено, %: С 74,3, Н 9„6; N 4,8.

74. 1,7-бис-(З-Метоксифенил)-3"

-аза-7-цианэйкозан.

Рассчитано, l: С 78,4, "Н 10 1, N 5,4.

Найдено, .: С 78,5; Н 10,1, N 5,2.

75. (+)-1,7-бис-(З-Метоксифенил)-З-метилаза-7-цианнонадекан, т.пл. 125-127 С. ют, птп =- + 98 (этанол, С = 10 мг/мл) .

76. (-)-1,7-бис-(З-Метоксифенил)-З-метилаза-7-цианнонадекан, тепле 61 С. j6) а nm = 1 )р5 (эти" ловый спирт, С 10 мг/мл) е

13984 10

77. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5-триметоксифенил)-эйкозан.

Рассчитано, : С 74,7 Н 9,8, 5 N 4,7.

Найдено, : С 74,7, Н 9,4", N 4,8.

78. 1-(3-(Метоксифенил)-3-метилаза-?-циан-7-(3,4-диметоксифенил)-эйкозан. 0 Рассчитано, X: С 76,6, Н 10,0, N 5.0 °

Найдено, X: С 76,4, Н 9,3; N 5,0.

79. 1,7-бис-(3-Метоксифенил)-3-ме тилаза-7-цианзйкозан.

15 Рассчитано; X: С 78,6, Н 10,2, N 5)2.

Найдено, /: С 78,6, Н 10,1, N 5,1.

Выход целевых продуктов по вари20 антам 1а и 1б представлены в табл.1.

Предлагаемые соединения пригодны для лечения серьезных функциональных заболеваний системы кровообращения и сердца, а также кардиомиопатии в ангиопатии. Они защищают сердце при гипоксических или ишемических сердечных заболеваниях и при некоронарных миокардных нарушениях, а также при тахиокардии и расстройстве ритма, Наличие противогипертонических и противоагрегирующих свойств создает возможность их применения для снижения высокого давления крови и нарушений снабжения кровью. Они расслаб35 ляют гладкие мьппцы и поэтому могут быть применены, например, для лече ия спазмов сосудов, бронхов, мочеточника и желудочно-кишечного тракта, а также при токолизе. Кроме того, они тормозят секреторные процессы, которые играют роль при лечении язвы (выделение кислоты в желудке), а также аллергические реакции.

Предлагаемые соединения отличаются хорошей активностью при введении через рот и продолжительным действи4 ем.

Противогипертоническая активность.

Вещество вводят через рот самцов

50 * крыс, страдающих гипертонией (ПГК), штамма 0hamoto (вес 300-400 r). Систолитическое давление крови до и после введения через 2,6,24,а в некоторых случаях через 30 ч, определяют на хвостах крыс с помощью пьезокрис 5 етаплического датчика.

В качестве ED 20 с учетом значений, полученнных на не обработанных контрольных животных, определяют до40

11 12139

sy которая понижает систолическое давление на 207. В качестве вещества, Ф примененного для сравнения, служит верапамил.

Противоаритмическое действие.

Вещество вводят крысам через рот (штамм Sprague-Daweey, вес 200-250 г).

Через 5 ч животным делают наркоз тиобутабарбиталом натрия 1100 мг/гк

i,ð.). В качестве вещества, приводя- 10 щего к аритмии, применяют аконитин, который вводят внутривенно через

6 ч после введения исследуемого ве- щества (скорость дозирования

0,005 мг/кг мин). У не обработанных 15 животных через 2,742.0,07 мин на электрокардиограмме наблюдается аритмия, наступление которой затягивается, в зависимости от дозы, под действием противоаритмического 20 вещества. Определяют относительное удлинение времени от момента введения аконитина под действием исследуемых веществ в дозе 46,4 мг/кг. В качестве вещества, применяемого для 25 сравнения, служит верапамил.

Кардиозащитное действие против гипоксических нарушений обмена веществ в сердце, У подвергнутых наркозу крыс (вес

250-350 г, наркоз: тиобутабарбитал

100 мг/кг) с помощью стандартного вдыхания смеси с недостатком кислорода (27 кислорода) создают характерное обеднение миокарда фосфатами. Определение креатинфосфата производят при применении техники замораживания (жидкий азот) в мышечных пробах верхушки сердца по методу

Лампрехта.

Введение исследуемого вещества производят бодрствующим животным за 6 ч до их помещения в атмосферу с недостатком кислорода. Определяют процентное различие в концентра- 45 циях креатинфосфата в миокарде у животных, предварительно обработанных исследуемым веществом, в сравнении с не обработанными контрольными животными, страдающими гипоксией. В

;качестве вещества, примененного для сравнения, служит верапамил.

Способность тормозить агрегацию тромбоцитов.

Вещество вводят через рот самцов . крыс штамма $ргаяце-Dauley (вес

200-250 г). Через 1 ч после введения у животных, подвергнутых нарко84 12 зу эфиром, отбирают кровь, после че. го посредством центрифугирования: (300 г, длительность 10 мин при

40 С) получают богатую тромбоцитами плазму. Фотометрическое определение агрегации тромбоцитов производят при добавлении хлористого магния (конечная концентрация 10 моль/л) и коллагена Stago (конечная концентрация 0,02 мг/мл) на Born-агрегометyaNK-3. В качестве меры агрегации применяют максимальное изменение экстинкции в секунду.

В качестве ЕР ЗЗЖ определяют дозу, которая на ЗЗЖ- тормозит агуегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. В качестве вещества, применен1ного для сравнения, используют верапамил.

Противоаллергическая активность.

Для исследования применяют модель пассивной кожной анафилаксии (ПКА).

Подвергнутых наркозу крыс (вес

100-140 г) сенсибилизируют посредством внутрикожной инъекции (в подстриженную кожу спины) 0,1 мл овалобуминовой противосыворотки. После истечения периода сенсибилизирования, составляющего приблизительно 48 ч, производят обработку (введение через рот) исследуемым веществом. После различных латентных периодов (2,6,12 и 24 ч) подопытным животным вводят внутривенно раствор антигена и Evansblau. Через 30 мин животных умерщвляют, отделяют кожу спины и на внутренней поверхности определяют размеры синих пятен круглой формы.

Противоаллергическую активность рассматривают как относительное уменьшение диаметра окрашенных пятен.

В качестве вещества для сравнения применяют верапамил.

Противогипертоническая активность веществ на примере произвольнострадающих гипертонией крыс (ПГК) приведена в табл.2.

В табл.3 проиллюстрирована противоаритмическая активность предлагаемых соединений (крысы, доза

46,4 мг/кг).

В табл.4 дано кардиозащитное действие предлагаемых соединений через б ч после введения. крысам через рот.

В табл.5 отражено тормозящее агрегацию тромбоцитов действие предлагаемых соединений через 1 ч после

1213984

13 что соединение после летальных периодов 12 и 24 ч проявляет значительно более сильную активность, чем верапамил„ т.е. отличается более продолжительным действием.

Таблица 1

Противогипертоническая активность, Как следует из табл.2, при ПЦА крыс противогипертоническая актив".

10 ность предлагаемых соединений в больl шинстве случаев более сильно выражена, чем у верапамила. Кроме того, наблюдается значительное увеличение продолжительности действия. В проти t5

1 воположность верапамилу, который в сублетальной дозе 100 мг/кг спустя 2

24 ч перестает быть активным, предлагаемые вещества (в особенности ве- 3 .щества примеров 3 и 20) даже к этому моменту проявляют противогипертони-, 4 ческую активность.

Противоаритмическое действие. 5

Приведенные в табл.3 предлагаемые соединения удлиняют время от мо"

6 мента введения аконитина на 50-1887 (пример 29). Таким образом, они 7 значительно отличаются от верапамила, который в дозе 46,4 мг/кг у крыс.

8 .-оказывает небольшое влияние на аритЗО мию, вызванную аконитином. 9

Кардиозащитное действие.

Приведенные в табл.4 примеры пока 10 зывают, что предлагаемые соединения в дозах 2-40 мг/кг р.о. обладают значительным кардиозащитным действием. Особенно сильно действуют сое- 12 динеиия примеров 19 21 и 70. Вера-. памил в дозах от 40 мг/кг р.о. в ус.вЂ” 13 ловиях опытов не проявляет .существенного защитного действия.

4(1 14

Способность тормозить агрегацию тромбоцитов. 15

Соединения примеров 19, 68 и 70 при их введении крысам через рот 16 проявляют наибольшее тормозящее дей45 ствие на агрегацию тромбоцитов 17 (табл.5). Верапамил в условиях проведения эксперимента до максималь- 18 нйх приемлемых доз (46,4 мг/кг): не оказывает влияния на агрегацию тром50 19 боцитов.

Противоаллергическая активность. 20

Как видно из табл;6, соединение примера 19 после введения через 21

5«j рот крысам проявляет противоаллер- 5. гическую активность на модели пас- 22 сивной кожной анафилаксии. Изучение продолжительности действия показало, 23

Пример

1б

85 введения исследуемых веществ через рот крысам.

В табл.6 дана противоаллергическая активность предлагаемых соединений после введения 2 1,5 мг/кг исследуе- 5 мого вещества крысам (ПА).

Выход целевого продукта, 7, по варианту

15 1213984

Продолжение табл.1

- Продолжение табл 1

Выход целевого продукта, Пример

Ж, по варианту

Пример

Выход целевого продукта, 7, по варианту

1а

81"

90 ф4

85 .

1213984

Таблица 2

Понижение систолического давления крови ED 207, мг/кг, через

О.Л .

2 ч

6 ч О.А . 24 ч

24,9

0,93

14,1

18,7

46,4

3,09

7,5

19,8

3,12

12,5

6,27 б,б

2,02

46,4

3,41

6,8

10,2

58,3

2,25

10,3

Верапамил

1,00

20,6

1,00

23,2

Доза, которая понижает систолическое давление крови íà 20Х.

"О,А. вЂ” Относительная активность, верапамил = 1,00.

Таблица 3„

Продолжение табл. 3

107

128

98.22

155

29* берапамил

Небольшое

Вещество примера.

Вещество примера

Удлинение времени от момента введения аконитина, и

104

19 1213984

Таблица 4

Та блица 5

Концентрация креатинфосфата в миокарде по сравнению с контрольным 10 опытом, 7.

Максимальная

Вещество примера

Торможение агрегации К=333, мг/кг

Вещество примера активная доза,мг/кг

9,6

49,0

119

+77

90,2

%-%

Верапамил

+69

+49

Доза, которая тормозит на 33Х агрегацию тромбоцитов; вызванную

20 коллагеном.

Доза 46,4 мг/кг не обладает способностью тормозить агрегацию.

+35

+50

Таблица 6

+51

+38

Веществ примера

Торможение действия, Х, через

+38

2ч бч

12ч 24ч

+53

+38

11 15 40

+80

Верапамил ферапамил

53 50

33. 31

Небольшое.

Составитель М.Меркулова

Редактор Н.Егорова Техред А.Ач Корректор Т.Колб

Заказ 789/63 Тираж 379 Подписное

BHHiKH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий!

13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãoðoä. ул.Проектная, 4

Способ получения производных @ -циано-1, @ - дифенилазаалканов (его варианты)

Патент 1213984