1,3-диоксо-1 @ -бенз (де)-изохинолин-2(3 @ )-масляная кислота и ее соли,блокирующие сорбитоловый путь обмена глюкозы

1,3-диоксо-1 @ -бенз (де)-изохинолин-2(3 @ )-масляная кислота и ее соли,блокирующие сорбитоловый путь обмена глюкозы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1,3-Диоксо-1Н-бенз(де)изохинолин-2(ЗН)-масляная кислота или ее соли общей формулы О -с )ж:-Н7.сн2СНгС Ч где R - водород,натрий,калий, блокирующие сорбитоловьй путь обмена глюкозы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ / " . с

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2938101!23-04 (22) 05.06.80 (46) 28,02.86. S . 8 8 (71) Киевский научно-исследовательский институт эндокринологии и обмена веществ, Институт органической химии АН УССР и Научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии (72) А.С.Ефимов, И.М.Мельник, Ю.В.Ткачук, В.И.Станинец, Ю.Л.Зборовский, В.М.Гордиенко, Л.А.Каминский, E.K Åôèìîâà,. Н.А.Мохорт и Л.М.Киричек (53) 547.833(088.8) (56) Патент США В 3821383, кл. 424-258, опублик. 1974. (19) (Н) (5)) 4 С 07 D 221 14 А 61 К 31/47 (54) 1,3-ДИОКС0-1Н-БЕНЗ(ДЕ)ИЗОХИНОЛИН-2(ЗН)-МАСЛЯНАЯ КИСЛОТА ИЛИ ЕЕ

СОЛИ, БЛОКИРУЮЩИЕ СОРБИТОЛОВЫЙ ПУТЬ

ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ ° (57) 1,3-Диоксо-lН-бенз(де)изохинолин-2(ЗН)-масляная кислота или ее соли общей формулы

О ф

О с, Ф жнъсн7СНъС;

0 с . я

0 где  — водород, натрий, калий, блокирующие сорбитоловый путь обмена глюкозы.

1214666

Изобретение. относится к синтезу биологически активных химических соединений, а именно к синтезу 1,3-диоксо-lÍ-бенэ(де)изхинолин-2(ЗН)-масляной кислоты или ее

„солей общей формулы 1

О ф 0 о

Ф

NCHgCHgCHgC где R — водород, натрий, калий,, блокирующие сорбитоловый путь обмена глюкозы, и могут применяться в медицине.

Сорбитоловый путь обмена глюкозы играет важную роль в развитии сосудистых поражений. Активность его резко возрастает при сахарном диабете, приводя к развитию осложнений, так называемых диабетических ангиопатий, что является основной причиной инвалидности и смертности больных, страДающих сахарным диабетом.

Известен блокатор сорбитолового пути обмена глюкозы — 1Н-бенз (де) изохинолин-2 (3H) -уксусная кислота, которую получают следующим образом.

Ангидрид 1,8-нафталиндикарбоновой кислоты, глицин (аминоуксусная кислота) и диметилформамид перемешивают и кипятят 2 ч. Охлаждают до 100 С и выливают в 750 мл воды. Оставляют в холодильнике на

16 ч, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают иэ этанола.

Т.пл. 271-272 С (r) .

Цель изобретения — получение соединений, обладающих более высокой биологической активностью, а также расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой химической структурой 1,3-диоксо- I Н-бенз (де) изохинолин-2 {3H) масляной xèñëîòû или ее солей, которая выражается общей формулой 1.

1,3-диоксо-lH-бенэ(де)изохинолин-2(ЗН)-масляную кислоту получают конденсацией f -аминомасляной кислоты и ангидрида 1,8-нафталевой кислоты в среде диметилформамида в течение

40-80 мин при 120-135 С с выходом

90-957., 5

Пример 1 ° В колбу, снабжен ную термометром и обратным холодильнИком, помещают 150 мл свежеперегнанного диметилформамида, 4,8 r (0,054 Mom ) f -амииомасляной кислоты и 10 г (0,05 моль) ангидрида

1,8-нафталевой кислоты. Нагревают до 130 С и выдерживают 60 мин. 3атем добавляют воду до появления первых кристаллов и оставляют до полной кристаллизации. Перекристаллизовывают из этанола.

Выход 13,03 r (927) .

Т.пл. 178-180 С, Вычислено, Е: С 67,84, Н 4,6, И 4,95.

Найдено, 7: С 67,84; Н 4,75, И 4,90.

В ИК-спектре 1,3-диоксо-lH-бенэ (де)изохинолин-2-(ЗН)масляной кислоты имеются интенсивные полосы поглощения в области 1667 см

1708 см (валентные колебания С=О), 782 см (деформационные колебания связи С=Н нафталинового кольца), 971 см (колебания изохинолинового кольца).

Пример 2. Натриевая (калиевая} соль 1,3-диоксо-1Н-бенз(де) изохинолин-2(3H)-масляной кислоты.

Смешивают 98 r дистиллированной воды 2 r 1,3-диоксо-lН-бенз(де)изохннолин-2(ЗН)-масляной кислоты и

0,29 F едкого натра (0,4 г едкого кали), перемешивают до полного растворения. Раствор фильтруют и применяют для перорального введения.

Изучено влияние I 3-диоксо-IH-бенз(де) иэохинолин-2(ЗН)-масляной кислоты и ее солей на течение диабетических ангиопатий. Опыты проводят на крысах-самцах линии Вистар с аллоксановым диабетом длительностью

6-12 мес, уровень глюкозы у которых 342+28,6 мгЕ, холестерина—

122+5,6 мгХ. За указанный период у животных развиваются характерные для диабета морфологические и микроциркуляторные поражения. В почках наблюдается уменьшение размеров клубочков, в последних капилляры сужены, иногда спавшиеся, либо с варикозными расширениями.

Ядра эпителия гиперхромны, щель капсулы клубочков значительно расширена, а стенки капсулы утолщены.

Эпигелий извитых канальцев местами набухший, вследствие чего просве.

12146

10

20

30

35 (2) Ма -соль (3) K-соль (осле веде

Ий еде"

50 40

40 32 32 36

36 36 36

69,8 191

98,3 . 184 102 192,5 98,6 188 112

7,46 28

1),3 22,9

14 0 27 ° 1

22,16,12,97

9 ° l

2,48 3,29

1,78 4,05 . 2,47. 4,51

1,51

3,69 2 ° 16 ты в таких канальцах сужены, местами наоборот эпителий утолщен, ядра резко гиперхромные и просветы канальцев расширены. Обращает на себя внимание утолщение стенок кровеносных сосудов, плазматическое пропитывание их и разрастание адвентициального слоя.

В печени гепатоциты набухшие, межтрабеклярные пространства не определяются, балочная структура доли нарушена. Большинство гепатоцитов имеет крупнозернистую протоплазму, причем нередко зерна скапливаются в виде крупных глыбок у одного из полюсов клетки. Ядра гиперхромные, иногда отсутствуют.

Встречаются группы клеток в состоянии некроза. Нередко гепатоциты резко увеличены в размерах. Центральные вены расширены, сосуды триада с утолщенной стенкой и периваскулярными инфильтратами. Ядра

Купферовских клеток чаще набухшие, увеличены в размерах. Глиссоновая капсула несколько утолщена, количество фиброцитов в ней увеличено.

При электронномикроскопическом исследовании в капиллярах мышц конечностей выявлена диабетическая микроангиопатия, характеризующаяся гиперплазией эндотелия, выраженным пиноцитозом, разрыхлением и утолщением базальной мембраны, толщина которой увеличивается примерно в полтора раза (до 90 нм через

6 мес) и в 3-4 раза (до 160-200 нм) через 12 мес °

При витальной биомикроскогии радужки сосудистый рисунок ее под° черкнут. Вены резко расширены с петлевидной извитостью. Все сосуды инъецированы, видны ампуловидные выпячивания, единичные микро аневризмы вблизи зрачковой зоны радужки, кровоизлияния. Кровоток замедлен, встречаются участки стаза и тромбоза.

1,3-Диоксо-1Н-бенз(де)иэохинолин-2(ЗН)-масляную кислоту вводят зондом в желудок животного в течение 30 дней в дозе 50 мг/кг массы тела в день. По ле забоя животных гистологические исследования внутренних органов показывают выраженный терапевтический эффект от применения данного соединения.

В почках клубочки становятся более полнокровными, эпителий канальцев приобретает более четкие границы, протоплазма становится менее вакуолизированной и зернистой.

Меньше выявляется участков некроза и воспалительных инфильтратов.

В печени определяется четкая структура долек н радиальное расположение балок. Уменьшается набухание клеток, четкими становятся их контуры, ядра приобретают нормохромовый вид, а в протоплазме большинства гепатоцитов выявляется диффузная мелкая зернистость.

Уменьшается выраженность микроангиопатии, т.е. толщина базальной мембраны капилляров мьппц конечностей снижается примерно в полтора раза, у крыс с аллоксановым диабетом длительностью 6 мес до 65 нм, 12 мес до 100-120 нм.

Сосудистый рисунок радужки становится более чутким. Уменьшается инъецированность и извитость сосудов, кровоток становится гомо генным.

В таблице представлены результаты изменения средней толщины базальной мембраны капилляров мьппц конечностей обследованных животных

45 (в нм) в конце эксперимента под влиянием изучаемых соединений. !

1214666

Продолжение таблицы е ения с0,001 с0,001. с0,001 с0,00! с0,001 с 0,001 с 0,001 с0,001 сО,ООI

c0900I

>О, I

0,1

>0,1

Составитель Н.Антипова

Техред А,Ач . Корректор Е.Сирохман

Редактор Л.Кастран

Заказ 852/34 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г! Ужгород, ул. Проектная, 4

В таблице обозначены:

1! — объем совокупности или общее количество вариантов, взятых в обработку, т.е ° количество исследованных у животных контрольной и подопытных групп капилляров, М вЂ” средняя арифметическая вариационного ряда — толщина базальной мембраны капилляров мышц, которая является количественным показателем выраженности, т.е, степени тяжести микроангиопатии, d — среднее квадратическое отлонение величины.М, 1и — средняя ошибка М;

Р„- уровень значимости или достоверность различия по сравнению с кои тролем;

Рь- то же, внутри каждой группы до и после введения изучаемых препаратов;

P2- ъ-0 ъ-4 To e при сравие нии 2 и 3, 2 и 4, 3 и 4 групп.

Таким образом, результаты проведенных исследований показывают, что вновь синтезированное соединение (1, 3-диоксо-1Н-бенз (де) изохинолин30

--2 1,3Н )-масляная кислота) и его калиевая и натриевая соли по биологической активности превосходят известное соединение (1,3-диоксо-1Н-бенз(де)изохинолин-2(ЗН)-уксусную кислоту1, проявляющее аналогичные свойства.