Способ получения производных 4-/2-окси-4-замещенных/ фенилнафталин-2-олов

Способ получения производных 4-/2-окси-4-замещенных/ фенилнафталин-2-олов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК с (50 4 С 07 С 39/17

1)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

Я Н 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3336984/23-04 (22) 18.09.81 (31) 189402 (32) 19.09.80 (33) US (46) 07.03.86. Бюл. Ф 9 (71) Пфейзер Инк (VS) (72) Майкл Росс Джонсон и Лоренс

Шерман Мелвин, мл. (US) (53) 547.593.2.07(088.8) (56) Патент США Р 3974157, кл. 260-247.2, опублик. 1970.

Машковский Д.N. Лекарственные средства. Т. 1, 1977, с. 160-161, 147.

„„SU„„1217248 А (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4 — (2-ОКСИ-4-ЗАМЕШЕННЫХ) ФЕНИЛНАФТАЛИН-2-ОЛОВ общей формулы

H 0H где R1 — водород, гидроксил, оксиметил;

К вЂ” диметилгептил;

R — водород, бензил, отличающийся тем, что соединение общей формулы где К Rх Кз имеют указанные зна В чения, восстанавливают боргидридом натрия при (-5)-(+)25 С и, в случае необходимости, когда в формуле R -бен— зил, бензильную группу замещают водородом.

3 12 в

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-(2-окси-4-замещенных)фенилнафталйн-2— олов, которые проявляют анальгетическую активность и могут быть использованы для синтеза фармацевтических препаратов.

Цель изобретения — разработка способа получения производных 4-(2-окси-4-замещенных)фенилнафталин-2-олов.

Эти соединения обладают повышенной анальгетической активностью по сравнению с известными средствами.

Пример 1. 1,2- О, 3,4- К

4 а — 8, 5,6, 7,8,8 о — М -Декагидро-4t 2-бензилокси — 4 (1, 1-диметилгептил) -фенил) -нафтален-2- P — иол и

2- са -изомер.

В охлажценный до — 5 С раствор

2,40 г (5,24 ммоль) 3,4-о, 4-,Э

5, 6, 7, 8, 8а- сь -октагидро-4-Р- |2-бензилокси-4-(1,!-диметилгептил)-фенил)-нафталин-2(1Н) -она в 15 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана добавля ют. 199 мг (5,24 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин с последующим до-. бавлением в 250 мл насыщенного раствора хлорида натрия и 250 мл диэтилового эфира.. Эфирный экстракт промывают 250 .мл насьпценного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Сырой остаток очищают хроматографической обработкой в колонке со 100 r силикагеля, элюируя 12 мл фракции в смеси пентана с диэтиловым эфиром в соотношении 2:1, в результате чего получают О, 572 г (247.-HblH выход) целевого .

2- -изомера, и 1,53 г (647-ный выход) целевого продукта. Данные спектрометрического анализа целевого продукта примера.

ИК-спектрограмма (хлороформ):

3333; 1618 и 1575 см

Масс -спектрограмма (e/e): 462 (M ); 447:377; 354; 285; 269 и 91.

ПМР-спектрограмма (CDC1 ),8 :0,85 (в, концевой метил); 1, 28 (5 гем-диметил); 3,0 (brn, бензиловый протон); 3,75 (Ъщ, карбинольный протон);

5,07 (5, бензиловый метилен); 6,9 (tn, арил-Н) и 7,36 . (S, PhH).

Данные спектрометрического анализа 2-с6 -изомера.

ИК-спектрограмма (хлороформ): 3571;

3425; 16 16 и 1575 см- .

17248

Масс-спектрограмма (m/e): 462 (M );>

3 77; 354; 284; 269; 91.

IIMP-спектрограмма (CBC1>) Я:0,87 (ni, концевой метил); 1,27 (5, гем-диметил); 4, 18 (щ, карбиноловый протон); 5,05 (S бензиловый метилен); 6,85 (rn, арил-Н); 7,07 (d,)

=8НЕ, арил-Н) и 7,38 (m, арил-H) .

Приготовление 1. Получение исход1О ных продуктов.

1,2-п!,, 3,4- М, 4a — P, 5,6,7,8,8q-M -декагицро-4-((4-(1,1-диметилгептил)2-оксифенил!-нафталин-2- Р -ол.

Смесь 1,48 г (3,19 ммоль) 1,2- п, 3,4- е,, 4а- !и, 5,6,7,8,8а-.g, --декагидро-4- P — j2-бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил) -фенил) -нафталин-2- Р -ола с

300 мг 57.-ного палладия на (угле), 507 воды и 5 мл этанола перемешивают в водородной атмосфере в течение

1 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю совместно с этилацетатом и фильтрат выпаривают с -получением маслоподобнсго остатка.

Последний очищают хроматографической обработкой в колонке с 40 r силикагеля,. элюируя 10 мл фракции в смеси пентана с диэтиловым эфиром в соотношении 2:1, в результате чего получают 875 мг (747-ный выход) целевого продукта примера. Температура плавления -127-128 С (в пентане).

Данные спектрометрического анализа целевого продукта примера.

3g, ИК-спектрограмма (хлороформ):

3333; 1618 и 1 582 см .

Масс-спектрограмма (rn/e): 372 (М );

354; 287 и 269.

ПМР-спектрограмма (С Cl ),й :

40 0,82 (rn, концевой метил); 1,28 (S гем-диметил); 2,72 (m, бензиловый метил), 3,82 (rn, карбинольный метил); 6,8 (e, арил-Н) и 7,08 (d, J = 8Н, арил — Н).

45 Проводят элементный анализ

Се НмО

Вычислено, Х: С 80,59; H 10,82.

Найдено, Е: С 80,57; Н 10,62.

Пример 2.12-P34ct

S0 4r)- р, 5,6,7,8,8а- g, -гексагидро-4— )3 -4-(1,1-диметилгептил)2-оксифенил-7-нафталин-2-g -ол

Аналогично примеру 1 3500 мг (1„08 ммоль) 1,2- Р, 3,4- М, 4g- Р, 55 5,6,7,8,8с!-ot --декагидро-4-,3 — f 2-бенэилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил) -нафталин-2- и!, -о-ола восстанавливают с получением 200 мг

3 12 (50 -ный выход) целевого соединения примера. Температура плавления

120-122 С (в пентане).

Данные спектрометрического анализа целевого продукта примера.

ИК-спектрограмма (хлороформ):

3333; 1626 и 1570 см

Масс-спектрограмма (ю/e): 372 (М ); 357; 354; 287 и 269.

ПМР-спектрограмма (СРС1 ), ц

О, 86 (m, концевой метил); 1, 28 (5, гем-диметил); 3 00 (rn, бензиловый метил); 4,28 (Yll карбиноловый метин); 6,84 (m, арил-Н) и 7,03 (Д,Л = 8НЕ, арил-Н).

Проводят элементный анализ

С Н 0

2д

Вычислено, : С 80,59; Н 10,82.

Найдено, : С 80,47; Н 10,61.

П р. и м е р 3. 1,2-о1., 3,4-сс, 4а- 8, 5,8,8а- К -октагидро-4- P -t2

-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -2-Р -оксинафталин- (7Н)-он-6-этиленкеталь и его 2- К -изомер.

Аналогично примеру 1 19,8 г (18,9 ммоль) 3,4-.ь, 4а- Р, 5,8, 8а-м -гексагидро-4-Р-(2-бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил) -нафталин-2(1Н), 6(7Н)-дион-б-этиленкеталя восстанавливают с получением

1,5 г (15 -ный выход) 2- — изомера, 1,75 r (18 -ный выход) смеси и

4,0 г (41 .-ный выход) целевого сое— динения примера.

Данные целевого соединения примера.

ИК-спектрограмма (хлороформ):

5 597; 3448; 1 618 и 1581 см

НК-масс-спектрограмма (m/e):

520; 3580 (М, вычислено для С Н 80 :

520, 3548); 435; 244; 243; 154; 153;

140 и 91.

ПМР-спектрограмма (С С1 ), Р: 0,81 (111, концовый йетил); 1,22 (S, гем-диметил); 3,2 (m, бензиловый метил);

3,8 (П1, карбиноловый метин и этнлен- . кеталь); 5,02 (5, бенэиловый метилен)

9,0 (и1, арил-Н); 7,07 (cj,! = 8HZ, арил-Н) и 7,35 (S, УЬН).

Данные для 2- oL -изомера.

ИК-спектрограмма (хлороформ):

3 448; 1613 и 1 578 см

Н-масс"„-спектрограмма (1в/Ь): 520;

3456; (M вычислено для С Н 0,1.

520; 3548); 435; 323; 244; 243 и 91.

ПМР-спектрограмма (С С1з): 0,82 (В1, концевой метил); 1,22 (5, гем-диметил); 3,4 (tn, бензиловый метил);

3,80 (116, этиленкеталь); 4, 12 (1в, 17248 4 карбиноловый метил); 5,02 (S, бензиловый метилен); 6,88 (m, арил-Н);

7,07 (J,3 = 8HZ, арил-Н) и 7,38 (8, Р1Н).

Пример 4. 1,2-сс, 3,4-с, 4а- Р 5, б- Р, 7, 8, 8q — М -дека гидро-н- Р.(2-оенеилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил) -нафталин-2- P, 6-Ж -диол.

Аналогично примеру 1 восстановление 500 мг (1,05 ммоль) 1,2- о, 3, 4- сс 4а- 9, 5, 8, 8a — g -октагидро-4- Р- (2-Пенеилокси-н- (1, 1 -диметилгептил) — фе нил) — 2- Р -ок синафтали-6 (7 Н)—

-она позволяет с количественными выхо5

15 дом получить в маслоподобной форме, хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Этот сырой маслоподобный продукт очищают хроматографиI ческой обработкой в колонке со 100 г силикагеля, элюируя 10 мл фракции с использованием 1 л смеси диэтилово55 целевой продукт примера.

Данные целевого соединения примера.

20 ПМР-спектрограмма (С1С1 ),3

0,84 (m, концевой метил); 1,25 (5, гем-диметил); " 3,0 (m бензиловый метин); 3,8 (bm, карбиноловый метин);

5,02 (Б, бензиловый метилен); 3,8 (a m, карбиноловый метин); 5,02 (S, бензиловый метилен); 6,95 (m, арил-Н);

7,10 (d, J = 8HZ, арил-Н) и 7,40 (S, фенил-Н).

Пример 5. 1,2- <а, 3,4-М., 4а- Р, 5, 6- са, 7,8,8а-М -декагидро-4 †-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)- нафталин-2- Р, 6-/ -диол.

В раствор 400 мг (0,84 ммоль)

- 1,2- м, 3,4- Ы, 4а-р, 5,8,8а- оС -ок35 тагидро — 4- Р-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил 1 -2-р -оксинафта-. ли-6 (7Н)-она в 2 мл тетрагидрофурана при 25 С добавляют 5,04 мл (2, 52 миоль) 0,5 М раствора калийтри40 фторбутилборгидрида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, охлаждают до 0 С, о а затем окисляют добавлением 10 мл тетрагидрофурана, 30 мл 1н. раствора

45 гидрата окиси натрия и 6 мл 30 -ной перекиси водорода.

Через 30 мин реакционную смесь до-бавляют в 250 мл насыщенного раство-: ра хлористого натрия и 300 мл диэти50 лового эфира. Эфирный экстракт промывают 250 мл насыщенного раствора

1217248 го эфира с гексанам, а затем 100/-ным диэтиловым эфиром с получением 285 г (717.-ный выход) целевого маслоподоб;:;ого продукта примера. Rf -0,23 (0,25-миллиметровый силикагель, диэтиловый эфир).

Воссrановление остальных соединений проходит в соответствии с приведспной гроцедурой и позволяет получить соответствующие 2- -б- -нафталиндиолы.

П о и и е р б. 1,2 — с, 3,4-М,, 4а- Р, 5.,6-9, 7,8,8п ж -декагидро-4 — 3-(4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил) -нафталин-2- В, 6- -диол.

В соответствии с процедурой приготовления 1 каталитическим восстановлением 502 мг (1,05,ммоль) сырого 1,2- с ., 3,4-<, 4п- 9, 5, б-Р, 7„8,8д- х -декагидро-4-(3-(2-бензилокси-4 †(1,1-диметилгептил)фенил) -нафталин †- 8, 6-М -диола получают

300 мг (74X-ный выход) целевого соединения примера в виде массы.

Данные целевого продукта примера.

IIHP-спектрограмма (100 М Гц, С)С1;},3; 0,83 (rn,. концевой метил);

2,84 (rn, бензиловый метин); 3,47 и

3,87 (rn, карбиноловые метины}; 6„.80 (rn, ария-Н) и 6,99 (3., J = 8HZ, арил-H).

Н-масс-спектрограмма (rn/r. ) 388;

2781, (М, вычислено для С Н,О

388, 2973)„ 370; 352; 303; 285 и 267, Приготовление 2 1,2-с, 3,4-с, 4а- Р, 5,6- сС, 7,8,8а-сс -декагидро-4- Р- 4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил) -нафталин-2- Р, 6-8 -циол.

В соответствии с процедурой приготовления 1 283 мг (0,592 ммоль)

1, 2- сс, 3,4- сс, 4а-Р, 5, б- с, 7,,8, 8q-, сс -декагидро-4- ) --(2-бензилокси-.4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -нафталин-2- Р, 6-) -диола восстанавливают с получением 145 мг (637-ный выход) целевого соединения примера.

Температура плавления 9i-92 C (в дихлорпропиловом эфире).

Данные целевого продукта примера.

ПМР— спектрограмма (100 М Гц, COC1>) 3: 0,85 (rn, концевой метил);

1,20 (5, гем-диметил); 2,80 (m бензиловый метин); 3,80 (brn, карбиноловый метин); 4,05 (а, карбиноловый метин); 6„85 (rn, арил-Н) и 7,12 (d, J = 8HZ, арил-Н).

HR-масс †спектрограм (m/e): 388;

2985 (М, вычислено для С Н О: 388, 2973); 370; 352; 303; 285 и 267.

Пример 7. 1,2-с, 3,4-с, 5

4д —, 5, б- (3, 7, 8, 8q- декагидро — 4— P — $4-(1, 1-диметилгептил(-2-оксифе1нил) -6- сс -оксиметилнафталин-2- /3 -ол, Каталитическом восстановлением

270 мг (0,548 ммоль) 1,2- g,, 3,4- сс, 4q- /3, 5,6- Я, 7,8,8q- g -декагидро-4-Я-Р-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -б- k -оксиметилнафталин—

-2- r) -ола аналогично примеру 2 получают 178 мг (817.-ный выход) целевое

15 соединение примера в форме пеноподобной массы.

Цанные целевого продукта примера.

HR-масс-спктрограмма (rn/е): 402;

3109 (М, вычислено для С .Н„,О > .402, 3129); 384; 317; 299 и 147.

ПМР-спектрограмма (270 М Гц, С4С1, е: 0,94 (t, J = 7HZ, концевой метил}; 1„39 (5, гем-диметил); 3,11 (rn, бензиловый метин); 3,70 (rn, окси— метилен); 4,19 (rn, карбиноловый метин); 6,27 (5, гидроксил); 7,43 (b5, арил-Н); 7,49 (dd,J = 8HZ, арил-Н) и 7,80 (dJ =- 8HZ, арил-Н).

ЗО

Приготовление 3, 1,2- <а, 3,4-с4, 4а-rr, 5,6- oL, 7,8,8а-сс -декагидро-4- — (4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил) -6- р -оксиметинафталин1

-2 — P -ол.

Восстанавливают 660 мг (1,34 мг (1,34 ммоль) 1,2-сс, 3,4-Ф, 4а-Р

5,6-К, 7,8,8q- re, -декагидро-4-8 —. (2-бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил) -б- Р -оксиметилнафталин †2— -ол аналогично примеру 1 и получают 421 мг (787-ный выход) целевого соединения примера в форме маслоподобного продукта.

Цанные целевого продукта примера.

HR-масс-спектрограмма (rn/å): 402;

3109; (М вычислено для С Н О.: 402, (g

3129); 384; 317; 299; 161 и 147.

ПМР-спектрограмма (270 М Гц, С)С1 ),с : 0,96 4,J = 7HZ, концевой метил); 1,35 (5, гем-диметил);

3,07 (гп, бензиловый метин); 4,00 (rn, оксиметилен); 4,22 (rn, карбиноловый метин); 6,20 (S, гидроксил);

7,43 (dg, арил-Н), 7,59 (bd, J =8HZ, арил-Н) и 7,76 (d,3 = 8HZ, арил-Н).

Пример 8. 1,2 — сс, 3,4-Ж, 4q- р, 5„6-re, ?,8,8р- сс -декагидро -4- 13 — )2-бензилокси-4-(1, 1-диметил1217248

20 гептил)-фенил) -6- pi -оксиметилнафталин-2- -ол (энантиомер А).

Смесь 590 мг (0,776 ммоль) 1,2-(K, 3,4- сь, 4а — p, 5,6-С, 7,8,8ц — M -декагидро-4- Р- (2-бензилокси — 4-(1,1—

-диметилгептил)-фенил1 -2- 3 (d ман.делоилокси)-6- P -(d -манделоилокси)—

-метилнафталина диастереомера А, с

429 мг (3, 11 ммоль) карбоната калия в 7 мл метанола, 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды перемешивают ь тес чение 20 ч при 25 С. Реакционную смесь выливают в смесь 250 мл диэтилового эфира и 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают с достижением количественного выхода целевого соединения примера.

Данные целевого продукта примера.

HR-масс-спектрограмма (m/å): 492;

3614 (M вычислено для С Н„ 03 .492, 9

2277); 407; 299 и 91.

П р им е р 9. 1,2-К, 3,4-(6, 4а- р, 5,6- сь, 7,8,8a- К-декагидро-4-. -(2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -6- (-оксиметил-2-P -нафталинол (энантиомер А).

Аналогично примеру 2 из 2,54 г (5,17 ммоль), 1,2- сь, 3,4-ж, 405,6- оь, 7,8,8a- оь -декагидро — 4- P — (2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил1 -6 Р -оксиметил-2- Р --нафталинола, диастереомера А, получают 2,0 г (977-ный выход) целевого соединения примера. Температура плавления 115о

116 С (в смеси этилацетата с гексаном).

Данные элементного анализа

С1ьн4 03 °

Вычислено, Е: С 77, 56; Н 10, 52.

Найдено, Х: С 77, 66; Н 10, 19. (

ПМР-спектрограмма (100 М Гц, С С1 ), о: 0,81 (rn, концевой метил);

1, t 9 (8, гем-диметил); 2, 70 (rn, бенэиловый метил); 3, 36-3, 98 (гп);

5,58 (bS, гидроксил) и 6,65-7,06 (m, арил — Н) .

HR-масс-спектрограмма (m/е): 402, 3157 (M вычислено для С Н Оэ. 402, О+

3123); 384; 317; 249; 161 и 147.

Аналогично из 356 мг (0,784 ммоль) энантиомера В получают 306 мг (977ный выход) энантиомера целевого соединения примера в форме стеклоподобной массы. (<) > =27,98 (с = 1,047 метанол).

МПР-спектрограмма (100 М Гц, ClCl ) S: 0 81 (m концевой метил);

1, 19 (5, гем-диметил); 2, 70 (m, бензиловый метин); 3,36-3,98 (m); 5,58 (S, гидрооксил) и 6,56-7,06 (m, арил-Н).

HR-масс-спектрограмма (p/е): 402, 3154 (M вычислено для С Н4,0: 402, Э

3123); 384; 317, 300 и 299.

Пример 10. 1,2-Ф,, 3,4-оь, 4а- Р, 5,6,7,8,8а- (x, -декагидро-4- P — (4-(1, 1-диметилгептил)-2-оксифенил) -б-метилнафталин-2-Р-ол.

Каталитической гидрогенизацией

1,0 г (2,11 ммоль) 1,2-сь, 3,4-оь, 4а- Р, 5,8,8й- K -октагидро-4- P— — (-2бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил1 -6(7Н)-метиленнафталин-2-ола аналогично примеру 2 получают целевое соединение примера в виде смеси изомерных 6 — метилпроизводных.

Анальгетические свойства предлагаемых соединений определяют путем проведения испытаний с использованием болевых раздражителей.

Испытание с применением тепловых болевых раздражителей в виде горячей

1пластины для определения анальгетического эффекта на мышах.

Используют методику, которая является модификацией методики Вулфа и

Макдональда. РегУлируемым тепловым раздражителем воздействуют на лапьГ мыши через алюминиевую пластину толщиной 3, 175 мм. Под нижней поверхностью алюминиевой пластины помещают излучающую инфракрасный тепловой свет лампу (250 Вт) с рефлектором.

Тепловой регулятор, соединенный с термисторами на поверхности пластины, программирует работу лампового нагревателя таким образом, что поддерживается постоянная температура о на уровне 57 С. Каждую мьппь помещают в стеклянный цилиндр диаметром

165, 1 мм, установленный на горячей пластине, включая счетчик времени с момента соприкосновения лапок животного с поверхностью пластины. Наблюдения за животными производят спустя

0,5 и 2 ч после введения в организм животных предлагаемого соединения до фиксации первых резких движений одной или обеими задними лапами или же после 10 с без возникновения таких движений. Для морфина дозировка

МВЭьо при подкожном введении составляет 4-5,6 мг/кг. 3

1217248

Испытания с применением тепловых болевых раздражителей для определеЪ ния анальгетического эффекта на сышах по резким движениям хвостом.

Испытание с резкими движениями хвостом на мьппах проводят согласно модификации методики д Амура и Смита и применяют регулируемый источник . интенсивной подачи тепла к хвосту

10 животного. Каждое животное помещают в металлические цилиндр с выступом, причем хвост животного пропускают в один из его концов. Этот цилиндр помещают таким образом, что хвост располагается над закрытым нагревателем. В момент начала испытания алюминиевый экран над лампой убирают, благодаря чему световой поток проходит через щель и фокусируется на кон- 0 це хвоста. Одновременно с этим включают счетчик времени. Фиксируют внезапное вздрагивание хвоста мьппи, Обычно мышь, в организм которой не вводят анальгетика, реагирует на тепло- 2 вой раздражитель через 3-4 с. (В целях защиты животного от ожога испытание прекращают через 10 с). Испытывают каждую мьппь через 0,5 и 2 ч после введения в ее организм морфина и испытываемого соединения, Дозировка МВЭ для морфина при подкожном введении составляет 3,2-5,6 мг/кг.

Испытание с применением тепловых болевых раздражителей путем погруже35 ния хвоста.

Данная методика является модификацией методики с сосудом, разработанной

Бенбассетом и др. Самца белой мыши (весом 19-21 г) штамма Чарлза Ривера

С вЂ” 1 взвешивают и маркируют для идентификации.Обычная группа животных для испытания на них каждого лекарст-. венного препарата состоит из 5 особей, причем каждое животное само по

45 себе служит дополнительно в .качестве контрольного животного. Для общих сортировочных целей новые испытываемые средства вначале вводят в дози ровке 56 мг/кг внутрибрюшинно или подкожно, приготовив средство в объе50 ме 10 мл/кг. После введения в организм животного лекарственного средства через 0,5,и 2 ч каждую мьппь помещают в цилиндр, снабженный отверстия- . ми для доступа в них воздуха и закрытый круглым нейлоновым тампоном, через который пропущен хвост животного. Цилиндр удерживают в вертикаль" ном положении, полностью погрузив хвост в водяную баню с постоянной температурой (56 С) ° Резкое движение или вращение хвоста, связанное с двигательной реакцией является концом эксперимента. В некоторых случаях после введения в организм лекарственного средства конечная точка эксперимента может оказаться менее ярко выраженной. С целью предотвращения нежелательного ожога кожи животного эксперимент прекращают и хвост удаляют из водяной бани через 10 с. Одновременно с сортировочными экспериментами проводят испытание по контролю подопытной среды и определению эффективности стандартного средства известного действия. В том случае, если действие предлагаемого средства не возвращается к исходным значениям основной линии через 2 ч,замедленность реакции определяют через 4 и 6 ч. Конечное определение производят через

24 ч, если по прошествии дня эксперимента все еще наблюдается действие испытываемого средства.

Испытания с использованием химических болевых раздражителей путем подавления болевых корчей, вызываемых фенилбензохиновым раздражителем.

Мьппам в группах по 5 особей в каждой разновидности Каруорт фармэ

С-1 подкожно или через рот вводят физиологический раствор, морфолин, кодеин или предлагаемое соединение.

Через 20 мин (если вещество вводят в организм подкожно) или 30 мин (если вещество вводят в организм через рот) животным каждой группы внутрибрюшинно вводят инъекцией фенилбензохинон, который известен как раздражатель, вызывающий сокращения брюшной полости. Затем в течение 5 мин за мышами наблюдают, отмечая наличие или отсутствие болевых корчей, начиная с 5-минутного периода после инъекции раздражителя. Таким образом, определяют дозировки лекарственного средства, в которых его необходимо вводить с целью предотвращения возникновения болевых корчейа

Испытания с использованием давления в качестве болевого раздражителяэффект при осуществлении процедуры

Хаффнера с защемпением хвоста.

1217248!

Для оценки эффективности предлагаемого соединения при подавлении ре— акции агрессивного нападения, вызываемой раздражителем в качестве ко-

Ф

S торого используют защемление хвоста, пользуются модификацией процедуры

Хаффнера. Для зто цели используют самцов белых крыс (вес 50-60 г) штамма Чарлз Ривер (Спрегью-Доли) С

Перед введением лекарственного средства и через 0,5; 1,2 и 3 ч после его введения в организм на основании хвоста крысы закрепляют 63,5 мм зажим типа "бульдог" Джона Хопкинса. За конечный момент каждого эксперимента принимают четко выраженное атакующее поведение с угрожающими выпадами в направлении источника раздражения, причем фиксируют промежуток времени от начала эксперимента цо его конца.

В случае отсутствия атакующих действий в течение 30 с зажим удаляют, фиксируя результат как 30 с. При внутрибрюшинном введении морфин оказывается активным в дозировке 17,8 мг/кг, Испытания с применением электрического болевого раздражителя (испытание с "вздрагиваниями-прыжками ).

Для. определения порога болевого ощущения используют модификацию про— цедуры испытаний с "вздрагиваниямипрыжками", разработанную Тененном.С этой целью применяют самцов белых крыс (вес 175-200 r) штамма Чарлз

Ривер (Спрегью-Доли) С . Перед введеIl нием в организм крысы лекарственного средства лапки каждой крысы погружают в 20Х-ный раствор глицерина в физиологическом растворе. Затем живот- 40 ных помещают в камеру.и подвергают воздействию серией 1-секундных электрических ударов через лапы, которые производят с возрастающей величиной тока .через каждый интервал в тече45 ние 30 с. Величина тока при этом увеличивается в следующем порядке: 0,26;

0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; ",58;

1,86; 2,13: 2 42: 2,72 и 3,04 мА. Поведение каждого животного оценивают

50 по наличию вздрагиваний (а), издаванию писка (в) и прыжка или быстрого движения вперед (с) при каждом элект1рическом ударе. Каждое животное подвергается воздействию электрических

55 ударов одной и той же частоты с одной и той же программой увеличения тока непосредственно до истечения

0,5, 2,4 и 24 ч после введения в организм животного лекарственного препарата.

Результаты укаэанных испытаний фиксируют в выраженном в процентах максимально возможном эффекте (МВЭ, 7.). Значения МВЭ для животных каждой группы статистически сопоставляют со значениями МВ3 для стандарта и степени предотвращения с помощью лекарственного средства.

Значения МВ3 рассчитывают следующим образом: время испытания — время подавления реакции х 100. фиксированное время время подавления реакции

МВЭ

При использовании предлагаемых соединений в качестве анальгетиков путем их введения в организм через рот или парентеральным путем на их основе предварительно удобнее готовить композиции.

Такие композиции включают в себя фармацевтически приемлемый носитель, выбираемый на основании выбранного пути введения в организм и сложившейся фармацевтической практики.

Так, например, их можно вводить в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих такие наполнители (носители), как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. Они могут находиться внутри капсул в смеси в теми же или эквивалентными наполнителями (носителями). Кроме того, предлагаемое соединения можно вводить в организм в форме суспензий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров для употребления внутрь, причем в состав этих препаратов могут быть добавлены ароматизирующие, вкусовые и красящие агенты. При введении через рот терапевтических предлагаемых соединений для большинства случаев применения приемлемыми являются таблетки или капсулы, содержащие приблизительно от 0,01 до 100 мг соединения.

Дозировку для каждого индивидуального пациента определяет врач, причем она зависит от возраста, веса и реакции конкретного пациента, а также от пути введения лекарственного средства в организм. Однако общая первоначальная дозировка анальгетика для взрослых может изменяться в интервале от О, 1 до 750 мг в

1217248

В R2

PBQ RTC

3,19

Н Н

1,46

13,4

---Н . 40Н Н Н Н . 40Н

Н Н

0,55

---Н 40Н ---Н AОН

2,3

---H (с) 40Н 4Н ---ОН

3,22

6,9

0,054

2,81

40Н ---Н ---СН ОН

0,22

---Н 40Н «И Н ---СН,ОН

6,8 — 0

1,44

---Н 1 ОН

5,6

---Н (а)40Н вЂ” --Н 4СН,ОН

---Н (1 ) 40Н вЂ” --Н СН„он

0,018

0,06

1,58

П р и м е ч а н и е : PBQ — болевые корчи, вызванные фенилбензохиноном.

RTC — зажим для хвоста крысы. (а) — чистый энантиомер А (Ь) — чистый энантиомер В (с) анальгетическое действие при введении в организм через рот, мг/кг:

PBQ 0,25; RTC 0,7.

Противорвотное действие соединений формулы(Цопределяют на находя55 щихся в естественных условиях кошках, которых подвергают анестезии.

Предлагаемые соединения являются сильными противорвотными средствами день в виде однократной и дробных ! доз. Во многих примерах ежедневная дозировка не должна превышать 100 мг„ но при введении через рот предпочтительная. дозировка составляет

1 0 — 300 мг/дн., а более предпочтительная дозировка — 1, 0-50 мг/дн; при парентеральном введении в организм предпочтительная дозировка 0,1—

100 мг/дн, а более предпочтительно

0,1 — 20 мг/дн.

В таблице приведены данные аналитического действия предлагаемого соединения, введенного в организм подкожно. при введении лекарственного средства в организм пероральным и парентеральным путем, причем их удобнее вводить в организм в форме композиций. Такие композиции содержат фармацевтический носитель (наполнитель).

1217248

25

Составитель Р Марголина

Редактор И. Дербак Техред Т.Тупик Корректор Т. Колб

Заказ 1007/б2 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Так, например, их можно вводить в организм в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих та» кие основы для приготовления лекарств, как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. Эти лекарственные средства можно вводить в составе капсул в смеси с теми же или эквивалентными основами для приготовле- 10 ния лекарств. Их можно вводить в организм в форме суспензий, дисперсий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров для употребления через рот, которые могут включать в себя 15 ароматизирующие, вкусовые и красящие добавки. Для введения в организм через рот терапевтических агентов предлагаемого изобретения наиболее приемлемыми являются таблетки или 20 капсулы, которые содержат 0,01

100 мг лекарственного препарата.

Дозировку, которая окажется наиболее приемлемой для индивидуального пациента, определяет врач, причем такая дозировка зависит от возраста, веса и реакции этого конкретного пациента, а также от пути введения лекарственного средства в организм.

Обычно первоначальная дозировка про- gp тиворвотного средства равна такому количеству, которое эффективно предотвращает тошноту. Для взрослых .такая дозировка находится в пределах.

1приблизительно от 0,01 до 500 мг в день в виде однократной или дробных доз. Во многих случаях ежедневная дозировка не должна превьппать 100 мг.

Предпочтительная дозировка при введе1нии через рот составляет 0,01

300 мг/дн, а более предпочтительный интервал составляет О, 10 — 50 мг/дн.

Предпочтительная дозировка при парентеральном введении в организм находится в пределах приблизительно 4> от 0,01 до 100 мг/дн, а более предпочтительный интервал составляет

0,01 — 20 мг/дн, Противопоносное действие предлагаемых средств определяют в соответствии с модифицированным вариантом процедуры Неймеджирса и др, Обычно дозировки и пути введения в организм с целью применения предлагаемых соецинений в качестве противопоносных средств оказываются параллельными этим же характеристикам для них в случае использования их в качестве анальгетических средств.

На основе предлагаемых соединений (лекарственных средств) можно готовить композиции для введения в организм в твердой или жидкой форме как перорально, так и парентерально. Капсулы, содержащие соединения формулы (?) и (П), готовят смешением одной весовой части лекарственного средства с девятью весовыми частями основы для приготовления лекарств, в частности крахмала или молочного сахара, с последующей загрузкой этой смеси в телескопические желатиновые капсулы, вследствие чего каждая капсула содержит по 100 ч смеси, Таблетки готовят путем совмещения приемлемых смесей лекарственных средств со стандартными компонентами, которые используют для произвопства таблеток, в частности с крахмалом, связующими компонентами и смазочными добавками, вследствие чего каждая таблетка содержит 0,01

100 мг предлагаемого лекарственного средства.

Кроме того, предлагаемые соединения проявляют также действие как транквилизаторы, седативные средства, противосудорожные средства, диуретики и средства, выводящие из тревожного состояния.