Способ получения оксимов пировиноградной кислоты,их солей или амидов

Способ получения оксимов пировиноградной кислоты,их солей или амидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения оксимов пировиноградной кислоты общей формулы R-A-0-N-C R, СООН где R - атом водорода, циклогексильный, нафтильный, фенильньй, феноксильный остаток, причем фенильный фрагмент может содержать один или два заместителя, которьми могут быть низший алкил, низший алкоксйл, атом галогена, трифторметильный остаток, нитрогруппа, R - низший алкильный остаток, который может быть замещен галогеном А - насыщенный линейный или разветвленный низший алкиленовый остаток, ненасыщенный линейный низший алкилен, п ричем R-A не может означать метил, этил, бензилгруппу или их солей, или амидов, о т - -Г личающийся тем, что соединение общей формулы R-A-Y где RiH А имеют указанные значения Y - хлор или бром, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы X R,- С - СООН (Л / (1 . где X и Х( вместе означают группу -NOH ; R имеет указанное значение, и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты, или, S случае необходимости, последнюю превращают в соответствующий амид кислоты или соль. N9

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

252 А (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

R-А-0-N C .

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3449247/23-04 (62) 3336 185/23-04 (22) 08.06.82 (23) 21.09.81 (31) P 3036281.3 (32) 26.09.80 (3 3) DE (46) 07.03.86. Бюл. Ф 9 (71) Берингер Ианнхайм ГмбХ (DE) (72) Ханс Петер Вольфф, Рут Хеердт, Манфред Хюбнер, Ханс Кюнле и Феликс

Хельмут Шмидт (DE) (53) 547.233.07(088.8) (56) Патент ФРГ У 2726210, кл. С 07 С 109/14, 1978. С fin. Chim.

Acta ). Jchitoja и др. 27, 233, 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИИОВ ПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТЫ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ АИИДОВ (57) Способ получения оксимов пировиноградной кислоты общей формулы где К вЂ” атом водорода, циклогексиль. ный, нафтильный, фенильный, феноксильный остаток, причем фенильный фрагмент может содержать один или, два заместителя, которыми могут быть (51) 4 С 07 С 131/00, А 61 К 31/15 низший алкил, низший алкоксил, атом галогена, трифторметильный остаток, нитрогруппа, R< — низший алкйльный остаток, который может быть замещен галогеном

А — насыщенный линейный или разветвленный низший алкиленовый остаток, ненасыщенный линейный низший алкилен, причем R-А не может означать метил, этил, бензилгруппу или их солей, или амидов, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

R-А- Y где R;« А имеют указанные значения

Y — хлор или бром, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы

Х

R<- С - СООН ! х, X и Х< вместе означают группу, -ИОН;

R имеет укаэанное значение, и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты, или, в случае необходимости, последнюю превращают в соответствующий амид кислоты или соль.

1217252

Изобретение касается способа получения новых 0-замещенных оксимов пировиноградной кислоты, из солей, и ами дов, которые проявляют ярко выраженное гипогликемическое действие и отличаются своей высокой химической стабильностью в физиологической среде.

По предлагаемому способу получают окиси пировиноградной кислоты формулы

-R

R-А-О-N=C

СООН где R — атом водорода, циклогексиль.ный, нафтильный, фенильный, феноксильный остаток, причем фенильный фрагмент может содержать один или два заместителя, которыми могут быть низший алкил, низший алкоксил, атом галогена, трифторметильный остаток, нейтрогруппа, хлорфеноксил, R1 — низший алкильный остаток, который может быть замещен галогеном, А — насыщенный линейный или разветвленный низший алкиленовый остаток, ненасыщенный линейный низший алкилен, причем R-А не может означать метил, этил, бензилгруппу, а также соли этих соединений и их амиды.

Цель изббретения — разработка способа получения новых оксимов пировиноградной кислоты, обладающих гипогликемическим действием и одновременно высокой химической стабильностью в физиологической среде.

Пример 1. 2-(2-металлилоксиимино)-пропионат натрия.

В раствор 13,6 г (0,2 моль) этилата натрия в 200 мл этилового спирта при перемешивании вводят сначала 10,3 r (0,1 моль) оксима пировиноградной кислоты. епосредственно после этого в смесь при нагревании до температуры ее кипения медленно прибавляют по каплям 18,1 г (0,2 моль) В -металлилхлорида и реакционную смесь выдерживают в течение 14 ч при указанной температуре. Затем к реакционной смеси вновь прибавляют 9,0 г (0,1 моль)

Р -металлилхлорида и 6,8 r (О, 1 моль) этилата натрия, после чеro продолжают нагревание в течение

? ч. После этого в горячем состоянии отфильтровывают образовавшийся осадок, фильтрат упаривают, а после упаривания остаток перекристаллизовывают из этилового спирта.

Выход 7,3 r, (61K от теоретически рассчитанного значения), т.пл. 240 С

5 (разл).. .Аналогичным способом получают из оксима пировиноградной кислоты и а) 2-метоксиметилбромида 2-(2метоксиэтилоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. 185 С (разл.) в) 3-фенилпропилбромида 2-(3-фенилпропилоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. 234 С (разл.) (этиловый о спирт-вода) с) 2-феноксиэтилбромида 2-(2-феноксиэтилоксиимино)-пропионат натрия, о т.пл. 209 С (разл.) Еэтиловый спирт), d) 2-циклогексилэтилбромида

2-(2-циклогексилэтилоксиимино)-про20 пионат натрия, т.пл. 234-235 C (разл (этиловый спирт).

Пример 2. 2 — (2-п-толилэтилоксиимино) -пропионовая кислота. .Аналогично примеру 1 взаимодействуют 2-и-толилэтилбромид и оксим пировиноградной кислоты и после завершения реакции реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в неЗО большом количестве воды, промывают раствор диэтиловым эфиром, после чего водный раствор подкисляют. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат.

Выход 41Х от теоретически рассчитанного значения, т.пл. 106-108 С. о !

Аналогичным способом получают из оксима пировиноградной кислоты и а) 2-фенилэтилбромида 2-(2-фенил40 этилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 74 С, в) гексилбромида 2-гексилоксииминопропионовук кислоту, т.пл. 41 С, с) октилбромида 2-октилоксиимино45 пропионовую кислоту, т.пл. 42 С о (лигроин) 4

1) 3-фенилпропаргилбромида

2-(3-фенил-2-пропинилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 84-85 С.

При соответствующем выборе исходных компонентов аналогичным способом могут быть получены:

2-(3-бромциннамилоксиимино)-пропионовая кислота, т.пл. 107-109 С;

2-(3-нитроциннамилоксиимино)о пропионовая кислота, т.пл. 131-132 С, 2- (P -хлорциннамилоксиимино)— пропионовая кислота, т.пл. 116-118 С, 12 17252

2-(3-хлорциннамилоксиимино)-3фторпропионовая кислота, т.пл. 9294 С, 2-(3-хлорциннамилоксиимино)-масляо ная кислота, т.пл. 91-93 С, 2-(й-метилциннамилоксиимино)-проо пионовая кислота, т.пл. 56-58 С, 2-цианамилоксииминопропионовую о кислоту, т.пл, 89-91 С, 2-(8-метилциннамилоксиимино)-проо пионовую кислоту, т.пл. 139 С, 2-(3-хлорциннамилоксиимино)-проо пионовую кислоту, т. пл. 99-100 С, 2-(2-хлорциннамилоксиимино)-проа пионовую кислоту, т. пл. 88-90 С (метиловый спирт — вода), 2-(4-хлорциннамилоксиимино)-проо пионовую кислоту, т.пл. 114 †1 С (этиловый эфир уксусной кислоты— лигроин), 2-(аллилоксиимино)-пропионовую о кислоту, т.пл. 38-39 С

2-(4-фторциннамилоксиимино)-проо пионовую кислоту, т.пл. 98-100 С (этиловый эфир уксусной кислоты и лигроин), 1

2 — (3-трифторметилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 103105 С, 2-(3-метилциннамилоксиимино)пропионовую кислоту, натриевой соли, т.пл. 240 С (разл.)

2-(4-трет-бутилциннамилоксиимино)—

-пропионовую кислоту, т.пл. 114-116 С, о

2-(3-метоксициннамилоксиимино)пропионовую кислоту, т.пл. 91-92 С

2-(2-метоксициннамилоксиимино)пропионовую кислоту, т.пл. 84-86 С;

2-(5-хлор-2-метилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 112 С; о

2-(5-хлор-2-метоксициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 125-126 С, 2- t3-(1-нафтил)-2-пропенилоксиимино)-пропионовую кислоту, т. пл 8587 С;

2-(3,5-дихлорциннамилоксиимино)пропионовую кислоту, т.пл. 101-104 С;

2-(5-хлор-2-метокси-Р -метилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 108-110 С;

2-(5-бром-2-метоксициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 118120оС.

2-(5-фтор-2-метоксициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 114116 С

2-(2-метокси-5-трифторметилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 120-123 С

2-(2,5-диметоксициннамилоксиими-. но)-пропионовую кислоту, т.пл. 7476 С, 2-(2-метокси-5-метилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. натриевой соли 218 С, t0

2-(циннамилоксиимино)-3-фтор-пропионовую кислоту, т.пл. 81-83 С;

3-хлор-2-циннамилоксииминопропиоо новую кислоту, т.пл. 95-98 С циннамилоксииминоуксусную кислоту, т.пл. 85-88 C, 2-циннамилоксииминомасляную кислоту, т.пл. 75-77 С, 2-циннамилоксиимино-3-метилмасляную кислоту, т.пл. натриевой соли, 20 220 C (разл );

2-циннамилоксииминовалериановую кислоту, т.пл. 53-55 С", 0

2-циннамилоксиимино-4-метилвалериановую кислоту, т.пл. 60-62 С, 25

2-циннамилоксиимино-3-метилвалериановую кислоту, т.пл. 57-59 С, 2-циннамилоксииминооктановую кислоту, т.пл. 56-58 С, 2-циннамилоксиимино-3-фенилпропиоо новую кислоту, т.пл. 84-86 С

2-циннамилоксииминоянтарную кислоту, т.пл. 124-126 С;

2-циннамилоксииминоглутаровую кислоту, т.пл. f21 †1 С, З 2-(4-фенилбутоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. 215-215 С; о

2-(5-фенилпентоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. 209-212 С, 2-(2-феноксипропоксиимино)-пропио40 нат натрия, т . пл. 204"206 С, 2-(3-феноксипропоксиимино)-проо пионовую кислоту, т.пл. 86-88 С, 2-(2-(4-хлорфенокси)-пропоксиими- но) -пропионовую кислоту, т.пл. 7045 73 С;

2-циннамилоксииминопропионовую кислоту, т.пл. 89-91 С; метиловый эфир 2-циннамилоксииминопропионовой кислоты, т.пл. 89-91 С;

2-(3-фторциннамилоксиимино)-пировиноградную кислоту, т.пл. 8890 С.

Пример 3. Этиловый эфир

2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты.

Смесь, состоящую из 2,2 г (10 ммоль) 2-(циннамилоксиимино)пропионовой кислоты, 16 мл хлорофор I 217252 ма, 1,78 г (15 ммоль) хлористого тионила и 2 капель диметилформамида,, нагревают в течение 2 ч при температуре кипения реакционной смеси. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют в вакууме хлороформ и избыточное количество хлористого тионила. Оставшийся маслообразный продукт смешивают с

20 мл этилового спирта и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч. После этого этиловый спирт отгоняют в вакууме и полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире. Раствор два раза промывают насыщенным раствором кислого углекислого натрия, сушат и упаривают в вакууме. Полученный после упаривания остаток растворяют в лигроине, раствор обесцвечивают углем и вновь упаривают. В виде остатка получают 2,4 г (973 от теоретически рассчитанного значения) этилового эфира 2-(циннамилоксиимино)-nponuo".îâîé кислоты, который представляет собой бесцветное маслообразное вещество, и 1,5390.

Пример 4. Амид 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты.

Из 4,38 г (20 ммоль) 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты и 3,57 г (30 ммоль) хлористого тионила получают по аналогии с описанным 2-(циннамилоксиимино)-пропионилхлорид. Неочищенный хлорангидрид кислоты растворяют в 20 мл хлороформа и при перемешивании приготовленный раствор прибавляют по каплям к охлажденному льдом раствору аммиака в 40 мл хлороформа. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, после чего производят экстрагирование

100 мл воды. Непосредственно после этого органическую фазу промывают сначала 0,5 н. раствором соляной кислоты, затем насыщенным раствором кислого углекислого натрия, сушат над сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. В результате получают

2,9 r (66X. от теоретически рассчитанного значения) амида 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты, т.пл. 120-121 С.

Аналогичным способом получают из 2-(циннамилоксиимино)-пропионилхлорида и этаноламина, N-(2-оксиэтиламид)-2-(циннамилоксиимино)пропионовую кислоту, т.пл. 74-76 С. о

Пример 5. 4- (2-(циннамилоксиимино)-пропионил -1-метил-пипераэин.

10 К раствору 20 г (20 ммоль) 1-метилпиперазина в 40 мл сухого пириб дина при 0 С и перемешивании прибавляют по каплям 4,8 r (20 ммоль)

2-(циннамилоксиимино)-пропионилхло15 рида. Смесь дополнительно перемешио вают в течение 1 ч при 0 С и затем выливают на лед. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный экстракт ! сушат над cepHOKHcJIblN натрием и упа2О ривают.

Выход 4,3 r (717 от теоретически рассчитанного значения),. бесцветный маслообразный продукт. Т.пл. гидо рохлорида этого соединения 162-164 С (изопропилового спирта).

Аналогичным способом иэ гидрохлорида этилового эфира Р -аланина и 2-(циннамилоксиимино)-пропионилхлорида получают этиловый эфир

ЗО 3- (2-(циннамилоксиимино)-пропиониламино)-пропионовой кислоты.

13,7 г (43 ммоль) неочищенного эфира растворяют в 250 мл метилового спирта и приготовленный раствор смешивают с 90 мл 1 н. раствора гидроокиси калия. Смесь при перемешивании нагревают в течение 2 ч при 40 С, после чего производят отгонку метио лового спирта в вакууме. Водный осщ таток обесцвечивают углем и нейтрализовывают прибавлением 90 мл i н. соляной кислоты. Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. В результате получают 7,3 r (587 от теоретически рассчитанного значения)

3- (2-(циннамилоксиимино)-пропиониламидо) -пропионовой кислоты, . т.пл. 111-113 С.

Синтезированные соединения испытывают на фармакодинамическую активность.

Тест-способ для определения предельной дозы.

В качестве экспериментальной модели для определения предельной

1217252

15

25 за

Предельная доза у морской свинки, мг/кг, введение интераперитонеальное

Соединение

7 торможения

Доза, мг/кг введение интераперитонеальное

50 слабая

25-50

39

25-50

10 дозы, снижающей содержания глюкозы в крови, исследуемых веществ используют морскую свинку (натощак).

Примененных для исследования особей за 16 ч до начала опыта не кормили.

Животные в течение всего опыта остаются без корма, но имеют свободный доступ к питьевой воде.

Опыты осуществляют введением внутрь брюшины вещества в виде раствора соли К при рН 7,4.

Контрольная группа получает

0,9Х-ный раствор NaC1.

Кровь для определения концентрации глюкозы берут непосредственно перед введением вещества, а также с интервалами в один час до 4-го часа после дачи вещества. Для

l ,этого осторожно прокалывают вену уха при помощи канюлы У 18, и выходящую каплю крови отбирают при помощи 10 мл капилляра.

Определение концентрации глюкозы в крови производят посредством специфического метода с гексокиназой в гемолизате. Для этого 10 мл пробы крови подают пипеткой в раствор стабилизатора, который содержит дигитонин в качестве. ускорителя гемолиза и малеиновый имид в качестве ингибитора глюкозы. Из полученного таким путем .гемолизата отбирают деляющееся без остатка количество и определяют по принципу метода с гексокиназой на LKB 8600.

В качестве предельной дозы берут такую, которая при заданном числе подопытных животных на группу

2-(2-Феноксиэтилоксиимино)пропионат натрия

2- (3-Фенилпропилоксиимино)— пропионат натрия

2-(4-Хлорциннамилоксиимино)пропионовая кислота (N = 4) вызывает значительное снижение сахара в крови натощак (p ) 0,05).

Тест-способ для определения тормозящего всасывание действия. Для испытания действия на всасывание глюкозы вводят глюкозу через рот. Для этого одной из морских свинок, входящих в группу из 10 животных, натощак дают исследуемое вещество в виде соли К, внутрь брюшины. Одновременно животные получают 1 г глюкозы, в виде 207-ного раствора при помощи горлового зонда через рот.

После падения предварительной величины у животных в мелкосетчатом растре (от 20 до 200 мин) берут кровь для определения концентрации глюкозы.

Параллельно используемая контрольная группа получает также 1 г глюкозы перорально и соответствующее количество 0,9Х-ного раствора

NaCf внутрь брюшины.

Определение концентрации .глюкозы в крови производят при помощи метода с гексокиназой в гемолизате.

В качестве измерительной величины для всасывания глюкозы привлекают вычисленную при помощи суммарной формулы трапеции площадь под кривой концентрация-время. Выраженная в процентах разность площади контрольной группы и группы с веществом указывается как мера для торможения всасывания глюкозы.

Результаты испытаний.

Торможение всасывания

1217252

Соединение

Х торможения

50 слабая

41

)25

55

>50

25 спабая

65

36

2-(3-трифторметилциннамилоксиимино)пропионовая кислота

40

2-(5-Хлор-2-метилциннамилоксиимино)пропионовая кислота

40

20

26

40

25

ЗЗ

75

50

40

)50

>50

40

)50

40

40

2-(2-Хлорциннамилоксиимино)пропионовая кислота

2-(3-Хлорциннамилооксиимино)пропионовая кислота

2-(Аллилоксиимино)-IIpoIIHOHoBBsl кислота

2-(3-Фенил-2-пропинилоксиимино)пропионовая кислота

2-(3-Метоксициннамилоксиимино)— пропионовая кислота

2-(Циннамилоксиимино)-3-фторпропионовая кислота

4- (2-(Циннамилоксиимино)пропионил) -1-метилпиперазин

2-Цинн амилок сиимин опропионовая кислота

2- (2-Фенилэтилоксиимино)— пропионовая кислота

2-() -метилциннамилоксиимино)пропионовая кислота

2-Циннамилоксииминомасляная кислота

2- (3-Циклогексил-2-пропенилоксиимино) -пропионовая кислота

2-(3-Нитроциннамилоксиимино)пропионовая кислота

2-(2-(4-Хлорфенокси)пропоксиимино)-пропионовая кислота

Предельная доза у морской свинки, мг/кг, введение интерапернтонеальное

Продолжение таблицы я

Торможение всасывания. Доза, мг/кг введение интераперитонеальное

1217252

Продолжение таблицы

Торможение всасывания

Соединение торможеия

21

>50

Соединения для сравнения

0-циннамилгидроксиламингидрохлорид

50

Натрий 2-(2-метоксиимино)пропионат

40

Составитель Л.Иоффе

РедактоР И.ДеРбак Техред З.Палий Корректор Л.Патай

Заказ 1007/62

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Предельная доза у морской свинки, мг/кг, введением интераперитонеальное

2-(-2-метил-3-фенилпропоксиимино)пропионовая кислота

Доза, мг/кг введение интераперито.— неальное