Способ получения метилового эфира 5(6)-[1(2н)-фталазинонил- 4-]-1н-бензимидазолил-2-карбаминовой кислоты формулы

Способ получения метилового эфира 5(6)-[1(2н)-фталазинонил- 4-]-1н-бензимидазолил-2-карбаминовой кислоты формулы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ5ЛИН

„.SU„, 1218649

А1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABT0PCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

0 ЪО

1 с ми -ЯНС00Щ,, N. (46) 30.04.91. Бюл. В 16 (21) 3792037/04 (22) 19.09.84 (71) Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им.Е.И.Марцнновского

:(72) Ф.СМихайлицын, С.К.Друсвятская„ .Н.À..Уварова и Б.П.Тимошевский (53) 547.785.5(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

У 1019810, кл. С 07 D 235/30, С 07:f) 235/32, 1983. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 5(6) (1(2Н)-ФТАЛАЗИНОНИЛ" . 4-)-1Н-БЕНЗНИИДАЗОЛНЛ-2-КАРБАМИНО. ВОЙ КИСЛОМ формулы с. использованием 4-(3,4-4иаминофеиил)-.l{2H) фталазннона, органического растворителя и нагревания в кис(51)5 С 07 D 235/3 /у А 61 К 31/415 лой среде, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта н улучшения его качества, 3-нитро-4-аминофенил"С2{алкоксикарбонил)феннл1метаноны об" щей формулы где R С " С1-алкил, подвергают взаимодействию с гидразингидратом, полученный 4-(3-нитро"

- 4-аминофенил)-1(2Н) фталазинон восстанавливают путем катапнтического гидрирования в диметилформамиде в присутствии Pc)/С и подученный

4-(3,4-диаминофенил) 1(2Н) фтапазинон в диметилформамнде в среде ук- Я сусной кислоты при 60-100 С вводят во взаимодействие с реакционной массой, полученной из сульфата Я-метилизотиомочевины, метипхларформиата ; g© и 253-ного раствора NaOH.

jha

1218649

Изобретение относится к способам получений метилового эфира 5(6)(1(2Н)-фтaлазинoнил-4)-lН-бенэимидазолил-2-карбаминовой кислоты (фталбендаэола) формулы обладающего антигельминтными свойствами.

Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта и улучшение его качества.

П р и. м е р 1. Получение (3-нитро-4-хлорфенил)Г2"(алкоксикарбонил) фенил)метанонов (нсходные продукты).

° Смесь 50 г 3-нитро-4-хлорбенэофеион-2-карбоновой кислоты, 250 мл соответствующего С -С -алканола и

25 мл концентрированной серной кислоты (d 1,835 — 1,84) кипятят с .обратным холодильником до обраэоваийя раствора (10 ч), горячий раствор фильтруют., выпавший после охлаждения осадок отделяют (если осадок плохо вЫделяется, реакционную массу концентрируют до 1/2-1/4 исходного объема), промывают последовательно водой, l0X-ным водным раствором карбоната натрия и снова водой и сушат на воздухе.

По указанной методике могут быть получены следующие продукты: (3-нитро-4-хлорфенил)(2-.(метоксикарбонил)фечил)метанон с т.пл. 121122 С (кристачлиэован нэ метанола); (З-.нитро-4"хлорфенил) 1 2-(этоксикарбонил)Фенил1ме1анон с т.пл. 98100 С (кристмллиэован из метанола); (3-нитро-4-хлорфенил) (2-(н-пропоксикарбонил)феннл)метанон с т.пл.

55-56,5 С кристаллиэован иэ спирта); (3-нитро-4-хлорфенил) t 2-(иэопропоксикарбонил)феннл)метанон с т .пл.

I13-114,5 С (кристаллиэован иэ иэопропанола); (3-нитро-4-хлорфеннл) (2-(н-бутоксикарбонил)фенял1метанон (масло); (3-нитро-4-хлорфенил ) (2"(иэо-бутоксикарбоннл)фенил)метанои с т.пл.

85,5-86,5 С (кристаллиэован иэ спирта).

Пример 2. Получение (3-нитро4-аминофенил) $ 2-(алкоксикарбонил)фенил)метанснов.

В раствор 0,6 моля соответствующего (3-ннтро-4-хлорфенил) (2-(алкоксикарбонил)фенил1четанона (пример I) в 1,3 л диметилсульфоксида пропускаО ют при 70-80 С интенсивный ток газообразного аммиака в течение 4-6 ч до

10 исчезновения в реакционной массе исходного вещества (контроль по ТСХ на пластинке "Силуфол", система бенэол" спирт, 10:l). По завершении реакции реакционный раствор приливают иэ ка15 пельной воронки при хорошем перемешивании к 5 л холодной воды. Выделившееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат.

2б По указанной методике могут быть получены следующие продукты: (3-нитро-4-аминофенил) (2-(метоксикарбонил)фенил) метанон с т. пл. 180182 С (кристаллиэован из метанола); (3"нитро-4-аминофенил) (2-(этокси карбонил)фенил1метянон с т.пл. 1571S8,S С. (3-нитро-4-амииофенил) (2-(н-пропоксикарбонил)фенил)метанон с т.пл.

ЗО 138-140 С. (3-митро-4-аминофенил) (2-(изопропоксикарбонил)Ьенил метаион с т.пл.

135,5-137 С;

35 (3-нитро-4-аминофенил) (2-(н-бутоксикарбонил)фенил1метанол с т.пл.

99-101 С; (3-нитро-4-аминофенил) j2-(иэобутоксикарбонил)фенил1метанон с т,пл.

131-133 С.

Пример 3. Получение 4-(3нитро-4-аминофенил).-1(2И)фталазинона.

К раствору 0,5 моля одного из (3-нитро-4-аминофенил) (2"алкоксикарбонил)фенил)метанонов, укаэанных в примере 2, в 1 л иэопропилового спирта при температуре кипения раствора прибавляют за l ч при перейешивании 85 мл гидразингидрата. Реакционную массу кипятят еще 30 мин, охлаждают до 20 С, отфильтровывают выделившийся осадок, промывают его изопропиловым спиртом и сушат. По" И лучают 135,6 г (96,8X) 4-(3-нитро- . .4"аминофенил)-1(2И)фталаэииона в виде оранжевого цвета кристаллов

О. с т.пл. около 300 С.

218649

Составитель Н. Подхалюэина

Редактор Н. Корченко Техред Ж. Кастелевич . Корректор4 Г.Решетннк

Заказ 2144 Тираж 251,. Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытйй

113035,. Москва, Ж-35, .Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 I

Найдено, X: С 60,05; Н 4,00;

Н 19 75.

С Н1о ? r,О

Вычислено, X: С 59,57; Н 3,57;

N 19,85.

Аналогичным образом, согласно примеру 3, но заменив растворитель— иэопропиловый спирт на метиловый, этиловый, проциловый, н-бутиловый, диоксан, диметилформамид, бензол, толуол хлорбензол или ксилол получают 4-(3-нитро-4-аминофенил)-1(2Н) фталаэинон с выходом 90-96Х.

Пример 4. Получение фталбендазола.

А. Получение 4-(3,4-диаминофенил)-1(2Н)фталазинона.

Смесь 19,6 г (0,07 моля) 4-(3нитро-4-аминофенил)фталаэинона, 220 мл сухого диметилформамида н

0,3 r !OX-ного палладия на угле гидO рируют при 80 С, используя обогрев инфракрасной лампой. Поглощение теоретически необходимого количества водорода заканчивается за 3-4 ч.

Катализатор отфильтровывают и полученный диметилформамидный раствор

4"(3,4-диаминофенил)-l(2Н) фталазинона используют для получения фталбендаэола.

Б. Получение 1,3-бис(метоксикарбоиил)-8-метилизотиомочевины.

° К раствору 27,8 г (О,l моля) суль фата 8-метнлнзотиомочевины в 90 мл воды прибавляют 25,8 r (0,273 моля) метилхлорформиата, при температуре ниже 10 Ñ из капельной воронки прибавляют при интенсивном размешиванин

25Х-ный водный раствор едкого кали до достижения в реакционной массе рН 8, Полученную реакционную массу используют для получения фталбенда5 зола °

В. Получение фталбендазола.

К диметилформамидному раствору

4-(3,4-диаминофенил)-l(2Н)фталазинона прибавляют последовательно при

10 размешивании 20 мл уксусной кислоты, 40 мл воды и реакционную-массу, содержащую 1,3-бис(метоксикарбонил)-S" метилизотиомочевину, полученную как указано .в разделе Б. Смесь выдержи-!

5 влит при размешиванин и температуре

80 С в течение 1 ч и выливают нл

300 мл воды, подогретой до 70 С. Отфильтровывают бесцветный мелкокрнсталлический осадок, промывают его на

20 фильтре горячей водой (О 5 л) и иэопропилоным спиртом (200 мл1 ° После сушки получают 22,5 r (96,6й) бесцветного вещества с т.пл. 360 С (с разложением). ИК-спектр полученно25 ro фталбеидазола совпадает с эталонным образцом препарата.

Конденсацию проводят также аналогично предыдущему, но после смешения компонентов реакционную массу выдер"

ЗО живают при размешивании и температуре 60 С в течение 1 ч. Выход 20,7 г (89X) бесцветного вещества с т.пл.

«360 С (с разл.).

Конденсацию проводят аналогично предыщущему, но реакционную массу вы5 держивают при температуре 100 С в течение 1 ч. Выход 22 г (96X) вещества со слабо-розовым оттенком с т.пл.

«360 С (с раэл.).