Способ получения производных 2-аминометил-5-тиометилфурана

Способ получения производных 2-аминометил-5-тиометилфурана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) r (gD 4 С 07 D 307/52//А 61 К 31/34

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ

,53) 547, 722. 07 (088. 8) 1 (21) 3663583/23-04 (22) 21,11.83 (31) Р 3245387,6 (32) 08.12.82 (33) DE (46) 30,03,86.Бюл, Ф 12 (71) Дегусса АГ(РЕ) (72) Петер Эмиг, Герхард Шеффлер,, Клаус Тимер и Карл-Хайнрих Вайшер(ЭЕ) (56) Offenlegungsst hrift ФРГ

2734070, кл. С 07 D 307/52, опублик. 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОМЕТИЛ-5-ТИОИЕТКПФУРАНА P Jlbl где R< имеет указанное значение;

А11с -С„- Се алкил1

Y — - кислород или сера, подвергают взаимодействию с амином формулы где R имеет указанное значение, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли; ю, I

СН ! II

К1-МН вЂ” СН СН -5-СН -СН вЂ” ХН вЂ” С-МЩ где R„- Cs- С о -трициклоалкил, или их солей, о т л и ч а ю щ и й" Я

R - С„- С -asl_#_l(Jl с я тем, что соединение формулы

"сг

И

"1 нн-снг с снгаснгснгнн- су,ц, 30

Получение исходных веществ.

А. 5-Трицикло/2.2.1,0 /-гепт-32. 6 ил-аминометил/-/2-фуранил/-метанол.

Нагретый в атмосфере азота примерно до 40 С раствор 96 г трицикло

2.6 (2.2.1.0 )-гепт-3-ил-амин-гидрохлорида и 64,7 r (2-фуранил)-метанола в

580 мл этанола смешивают с 30 r параформальдегида и нагревают 3 ч при

70 С. Для полноты протекания реакции добавляют 10,2 г параформальдегида и нагревают 4 ч при 70 С. Затем концент« рируют в вакууме, остаток высушивают в вакууме при 40 С до полного удаления растворителя, после чего растворяют в 450 мл воды, в растворе устанавливают рН 6-7 и для удаления из1 1222

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 2-аминометил-5-тиометилфурана, которые обладают пролонгированным антигистаминным действием типа

Н -блокирующих средств.

Целью изобретения является получение новых производных 2-аминометил-5тиометилфурана, обладающих биологической активностью.

Пример 1. Я-2-///5-/Трицикло/2,2,1.0 /-гепт-3-ил-аминометил/2. 6

2-фуранил/-метилтио/-этил/-N -метил2-нитро-1,1-этилендиамин.

Суспензию 37,2 r N-/2-//5-/трицикло/2.2.1.0 /-гепт-3-ил-аминометил

2.6

/ 2-фуранил/-метилтио/-этил/-1-/метилтио/-2-нитроэтиленамина в 1 л этанола при перемешивании и охлаждении льдом смешивают с 50 мл метиламина и о перемешивают 4 ч при 0 С до образования прозрачного раствора. Затем его концентрируют в вакууме при комнатной температуре и остаток сушат в высоком вакууме при 40 C. Выход 38,5 r. 25

Rf 0,26 (растворитель хлороформ:метанол:концентрированный аммиак 90 10: Г)

Гидрохлорид, О

Приготовленный при 45 -С раствор

38,5 r основания в 280 мл этанола при охлаждении льдом и перемешивании смешивают с 23,2 мл 4,36 н.эфирного раствора соляной кислоты. Гидрохлорнд оставляют на ночь при О С для полного осаждения. Затем отсасывают, дополнительно промывают предварительно охлажденным этанолом и высушивают в вакууме, Перекристаллизацию осуществляют в смеси растворителей этанола и метанола (3:2). Выход 31,1 г, 40

Т,пл ° 174 С.

196 2 быточного количестве (2-фуранил)-метанола раствор трижды экстрагируют эфиром, В вбдной фазе с помощью

32 "Мого раствора гидроксида натрия устанавливают рН 10-11 и экстрагируют четырехкратно н -бутанолом, Бутанольные вытяжки сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают в этанольном растворе с помощью активного угля и силикагеля, фильтруют, концентрируют в вакууме и высушивают полученный продукт при

40 С. Выход 94,5 г, Rf 0,47 (растворитель.хлороформ:метанол:концентрированный аммиак 90:10:1), Б. 2-//5-/Трицикло/2.2.1.0 /гепт-3-ил-аминометил/-2-фуранил/-метилтио/-этанамин

Приготовленный при охлаждении льдом раствор 94,59 r 5-/трицикло/

2-6

/2,2,1,0 /-гепт-3-ил-амино/,-ме-. тил/-/2-фуранил/-метанола примерно в 200 мл концентрированной соляной. кислоты при Π— 5 С, перемешивания, по каплям смешивают с раствором 49 г цистеамин-гидрохлорида в 220 мл концентрированной,соляной кислоты, Перемешивают 1,5 ч на ледяной бане, нейтрализуют, затем при охлаждении льдом с помощью карбоната нагрия и после него подщелачивают 32%- íûì раствором гидроокиси натрия. Водный щелочной раствор экстрагируют четырежды по 150 мл H -бутанолом и объединенные бутанольные вытяжки сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме дает маслянистый остаток, который подвергают кислотно-щелочной очистке, затем обрабатывают в этанольном растворе активным углем и силикагелем, что дает целевое соединение в чистой форме. Выход 72 r. Rf 0,43 (растворитель хлороформ:метанол:концентцированный аммиак 85:15:1).

В. N-/2-//5-Трицикло/2,2. 1.02 /гепт-3-ил-аминометил/-2-фуранил/-метилтио/-этил/-1-/метилтио/-2-нитроэтиленамин.

Раствор 50 r 2-//5-/трицикло/2,2.

/2.2.1.0 /-гепт-3-ил-аминометил/2.6

2-фуранил/-метилтио/-этанамина в 1 л изопропанола при перемешивании смешивают с 38,6 г 1-нитро-2,2-$vc -(метилмеркапто)-этилена и нагревают 3,5 ч о при 70 С. Образующийся во время реакции метилмеркаптан в токе азота

CH

NH-СН О СН -S-CH СН -М+-С-1ЧНСН

3 пропускают в водный раствор гипохлорида натрия. Реакционный раствор затем концентрируют в вакууме, остаток высушивают интенсивно в высоком вао кууме при 30 С, очищают в этанольном растворе над активным углем и силикагелем, раствор фильтруют, снова концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизуют из изопропанола. Отсасывание кристаллического осадка, промывка с помощью охлажденного льдом

222196 изопропанола и высушивание при 40 С дает однородное, согласно тонкослойной хроматографии, соединение (растворитель: хлороформ/метанол/концентрированный аммиак 90:10:1). Выход

47,4 г. T.ïë. 94 С.

Пример 2, N-(2-Е (5-трицик2 6 ло (2, 2, 1, О ) -гептил-3-аминометил)2-фуранил) -метилтио -этил) -N -метил-2-нитро-1,1-этендиамин

moq

В суспен зию 8, 9 N- (2- f (5- (три26 цикло(2,2,1,0 )-гептил-3-аминометил1-2-фуранил) -метилтио1 -этил)-1-метокси-2-нитроэтенамина в 400 мл этанола при быстром перемешивании при 0 С добавляют 40 мл метиламина и смесь о перемешивают 5 ч при 0 С. Затем при комнатной температуре под вакуумом смесь концентрируют 2 ч и осадок высушивают под высоким вакуумом при .35 С, Выход 16,3 г, Rf 0,26 (носи4 тель хлороформ:метанол .концентрированный аммиак 90:10:1).

Сравнительные испытания.

Антисекреторную активность по отношению к стимулируемой пентагастрином секреции кислоты у крыс Гоша и Шилда определяли следующим образом.

Самцов белых крыс (SIV5/; lvanovas, Kiplegg/Allgau) весом 180-200 г которых не кормили в течение 48 ч но давали в достаточном количестве воду, анестезировали, вводя им внутрибрюшинно 1,5 г/кг уретана. В двенадцатиперстную кишку, пищевод, трахею и яремную вену животных вводили канюли. Температуру тела поддерживаяи равной 36-37 С. В желудок через пищевод вводили изотонический соляной раствор (37 С) со скоростью

1 мл/мин. Вытекающую через выход из двенадцатиперстной кишки жидкость собирали.

Пробы желудочной секреции, собирающиеся за 15 мин, титровали 0,01 н

Na0H до рН 7, Секрецию кислоты рассчитывали по количеству H sa 15 мин, После определения нестимулированной секреции кислоты осуществляли ее стимуляцию с помощью пентагастрина, который вводили (60 U г/кг/ч) в яремОпределение токсичности.

Токсичность определяли на мьппах при внутривенном введении испытуемого соединения. В таблице приведены значения LD>o, представляющей собой дозу, при введении которой погибало

50Х животных. LD определяли по общепринятому методу Miller u Taiter .

Токсичность (LD»,мг/кг) Соединение Торможени секреции кислоты (LD ) 45

По примеру

0,088

60,2

Ранитидин

0 23

16,4

55 Из данных таблицы следует, что предлагаемое соединение более чем в два yasa. сильнее тормозит секрецию кислоты, чем сравнительное соеную вену через катетер. Объемная скорость при введении препарата 2 мл/ч.

После установления постоянной скорости секреции животным вводили внутривенно испытуемое соединение в количестве 1 мл/кг.

Торможение секреции кислоты для каждой пробы рассчитывали в процентах от величины стимулированной секреции.

В таблице приведены дозы, при которых наблюдалось 507.-ное торможение (1 Р ) стимулированной пентага30 стрином секреции кислоты.

1222196

Составитель И.Дьяченко

Редактор M.ÖèòêHíà Техред Г.ГерберКорректор А.Обручар

Заказ 1623/61 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул.Проектная, 4,цинение. Кроме того, сравнительное соединение (ренитидин формулы -N-f2CЦ5"(диметиламино)-метил-2-фуранил)метил-) -тио) -этил) -N -метил-2-нитро-1,1-этилендиамин) значительно более токсично, чем предлагаемое.