Способ получения сложных эфиров @ -эпимера 7 @ -малонамидо- 7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1- окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты

Способ получения сложных эфиров @ -эпимера 7 @ -малонамидо- 7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1- окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

n) 4 С 07 П 498/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н

ОСНОВ

Av C — cONH t ! О сну-(. ссор сн3

ГосудАРственный комитет сссР по делАм изоБРетений и откРытий (21) 3613971/23 — 04 (22) 01.07.83 (31) 116048/82 (32) 02.07.82 (33) JP (46) 15. 04. 86. Бюл. ¹ 14 (71) Сионоги энд Ко, Лтд. (JP) (72) Масаюки Нарисада, Хироси Оноуе, Мицуаки Охтани и Фумихико Ватанабе (ЛР) (53) 547.867.2,07(088.8) (56) Патентная заявка Великобритании ¹ 2067992, кл. С 07 В 498/04, опублик. 1981, Патент СССР ¹ 1056903, кл. С 07 D 498/04, 1977. (54) (57) 1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛО)ЩАХ

ЭФИРОВ S -ЭПИМЕРА 7р -МАЛОНАИ ЦО-7с(МЕТОКСИ-3- (1-NETHJ1TЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ) -1-ДЕТИА-1-ОКСА-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы

ШООВ

/ т — С вЂ” СОЕК н где Ar — n-оксифенил, и-метокси(бензилоксифенил,. п-тетрагидропиранолоксифенил или

3-тие нил

У

В и  — неэависимо друг от друга— группа, образующая сложный эфир, такая как дифенилметил, п-метоксибензил, нитробензил или инданил, „„SU„„1225488 A отличающийся тем,что, с целью повышения чис оты и стабильности целевого продукта, сложный эфир соответствующего R-эпимера 7P — малонамидо-7d, — метокси-3-(1метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы сООЯ1

О СН2Б Ж

СООВг 1 ®

СН3 где Ar, В и В имеют указанные зна" чения, подвергают эпимеризации под действием основания, выбранного из группы, содержащей гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, триэтиламин, диэтаноламин, пиридин,пиколин, хинолин, лутидин и коллидин, в растворителе, выбранном из группы, содержащей ацетон, бензол, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, этилацетат, метанол и воду, или их смеси при температуре от 0 С до комнатной температуры в течение 1-24 ч с последующим выделением целевого продукта осаждением кристаллизацией и/или концентрированием.

2. Способ по п.1, о т л и ч а— ю шийся тем, что осаждение осуществляют добавлением такого растворителя, как вода, бензол или простой эфир.

1 12

Изобретение относится к новому способу получения сложных эфиров

S ýnèìåðà 78-малонамидо-79. †метокси3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты, являющихся полупродуктами в синтезе противомикробных веществ.

Целью изобретения является повышение чистоты и стабильности целевого продукта.

Пример 1. На первой стадии к раствору 78-(ñ -пара-оксифенилмалон амидо)-7d. — ìåòîêñè-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-1-детиа-1-окса-3цефем-4-карбоновой кислоты (5,20 г в 40 мл метанола), охлажденному до о

0 С, по каплям добавляют 93 мл дихлорметана, содержащего 5Х дифенилди азометана. Через 1 ч перемешивания при охлаждении льдом этот раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный материал очищают посредством хроматографирования на силикагеле, получая соответствующий

8 « -дифенилметиловый сложный эфир (8,5 r) из фракций, элюированных смесью (2:1) бензола и этилацетата.

Этот продукт представляет собой смесь (1:1) (R) — и (S)-эпимеров в ,1 -положении боковой цепи, присоединенной в положении 7. Часть продукта (3,0 г) растворяют в смеси 20 мл зтилацетата и 0 1 мл пиридина и оставляют при комнатной температуре в течение суток. Выделившиеся кристаллы собирают посредством фильтрации для того, чтобы получить целевой (S)-эпимер (4,45 г). Выход 757. Продукт содержит 2 молярных эквивалента кристаллического этилацетата, температура плавления 119-122 (,.

Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим. сдвиг: 1,18 (триплет, =7 Гц, бН);

1993 (с, 6Н);, 3,37 (синглет, ЗН);

3„88 (с, ЗН); 4,05 (квартет, i =7 Гц, 4Н)", 4,30 (с, 2Н); 4,60 (с, 2Н), 4,97 (С, 1Н); 5,12 (с, 1Н); синглеты

6,72 + 6,85 (А-часть квартета АВ, 1, =8 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1Н); 6,92 (с, 1Н), 7, 1-7,9 (мультиплет, 23Н).

На второй стадии посредством крис таллнзации (R)-эпимера или (S)-эпиме ра (3,0 г) из 30 мл бензола, содержащего О, 1 мп пиридина, получают тот же самый (S)-эпимер (около 2,5 г).

Выход 73Х. Этот продукт содержит

1,5 молярных эквивалента кристаллического бензола, температура плавления 119-122 С.

25488 2

1О

t5

Спектр ЯМР в дейтероацетоне „хим. сдвиг: 3,37 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 4,30 (с„2Н), 4,60 (с, 2Н} . 4,97(с, 1H); 5 12 (с, 1Н) ; 6,72 + 6,85 — синглеты (A-часть квартета AB, i =-8 Гц, 2Н); 6,85 (с, 1Н), 6,92{с, 1H), 7,1-7,9 (мультиплет, 32H), Пример 2. Посредством взаимодействия 7 -(M-пара-оксифенилмалонамидо)-7 -метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-1-jTpTHa — 1-окса-3цефем-4-карбоновой кислоты с паранитрофенилдиазометаном, полученным из и-нитробензалъдегидразина путем окисления перекисью водорода, можно получить соответствующий 8 < -паранитробензил — сложный эфир (смесь (R)-(S}-эпимеров) . Эту смесь кристаллизуют из 5 вес.ч. дихлорметана, содержащего 0 1 лутидина, для того, чтобы обеспечить образование (S)— эпимера„ температура плавления 120123 С, Тот же самый процукт может быть приготовлен путем обработки того же самого материала в виде динатриевой соли молярным эквивалентом пара-нитробензилбромида в растворе N,Ì â€ диме- тилацетамида в течение 1,5 ч, а затем кристаллизуя продукт из 5 вес,ч. ,цихлорметана, содержащего О, 17 хинолина, температура плавления 120

123 С.

Спектр ЯИ. в дейтероацетоне, хим. сдвиг: 3,33 (синглет, ЗН) ", 3-,92 (с, ЗН); 4,15 + 4,,45 синглеты (Ачасть квартета ARg, - =14 Гц, 2Н);

4,62 (с, 2Н), 4, 95 (с, 1Н); 5, 08 (с, 1Н); 5, 18 + 5,47 синглеты (А— часть квартета AHg, =14 Гц, 2Н), 5 45 (с, 2H); 6,82 + 7. 32 синглеты (А — часть квартета ABg, < =8,5 Гц, 4H); 7,57-8, 32 (мультиплет, 1 ОН), Пример 3. I(раствору параметоксибензилиодида, приготовленного из пара-метоксибензилхлорида (37,59 г) и 35,97 г иодистого натрия в растворе 300 мл диметилформамида о при О С в течение 1 ч, добавляют динатриевую соль 7 -,М вЂ” (К5) — пара-оксифе нилмалонамидо) -7с -меток си-3- (1— метил-5-тетразолил) тиометил-1-детиа-1-окса-3 — цефем-4-карбоновой кислоты (33,87 r) и 4, 16 мл триэтиламина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, смесь разбавляют этилацетатом, промывают разбавленной соляной кислотой и водой,:высушивают над сульфатом нат—

1225488 4 рия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси (1:1) бензола и этилацетата и пропускают через слой силикагеля.

Этот раствор концентрируют досуха, полученное твердое вещество растворяют в 100 мл дихлорметана,, содержащем 0,1Х триэтиламина, и разбавляют бензолом до кристаллизации (умерен но растворяющим раствором осаждения) для того, чтобы выделить кристаллы, которые собирают путем фильтрации и промывают бензолом, получая соответствующий8ис-пара-метоксибензиловый сложный эфир (S)-эпимера (34 г), температура плавления 9597 С. Выход 747..

ИК-спектр в хлороформе у :3600;

3410; 3328; 1786, 1695 см

Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим. сдвиг: 3>28 (с, ÇH); 3,77(с, 6Н)

3,94 (с, ÇH), 4,13 + 4Ä40 дублеты (AB-квартет, Т =13,5 Гц, 2Н); 4,78 (с, 1Н); 5,00 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н); 6,67-7.48 (м, 12H);

8,05 (с, 1Н) 8,26 (с, 1Н).

Пример 4. Раствор сложного дифенилметилового эфира 7Р-амино7с1-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил) тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4карбоновой кислоты (107 мг), 70 мкл пиридина, 84 мг сложного моно-параметоксибензилового эфира пара-тетрагидропиранилоксифенилмалоновой кислоты и 20 мл оксихлорида фосфора в о

1 мл дихлорметана охлаждают при -5 С, перемешивают в течение 30 мин и смешивают с 70 мкл водного 57.-ного раствора бикарбоната натрия. После выпаривания дихлорметана при пониженном давлении остаточный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2н. соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2 мл ацетоне, охлаждают при О С, подкисляют тремя каплями концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь подщелачивают 0,9 мл 5Х-ного водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 1 ч. Раствор разбавляют водой (умеренно растворяющим раствором осаждения) до начала отделения осадка, который собирают путем фильтрации, промывают смесью ацетона и воды (1:1) и водой и высушивают, получая (S)-эпимер сложного дифенилметилового эфира 7 -(al-пара-метоксибензилоксикар бонил-н-оксифенилацетамидо) -7 -метокси-3-(1-метил-5-тетра,.золил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты (102 мг).

Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим. сдвиг: 3,23 (синглет, ÇH) 3, 72 (с, 3H); 3H); 4, 23 (с, 2Н), 4 53 (c, 2Н); 4, 83 (с, 1H); 5.03

10 (с, 2Н); 5, 13 (с, 1Н); 6 73 (А— часть от A B, i =9 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н)", 6,88 (А — часть от A„B» =9 Гц, 2Н); 7,13-7,67 (мультиплет, 14Н) ; -9, 30 (с, 1H) .

Этот осадок перекристаллизовывают из этилацетата и сушат в течение 7 ч в токе воздуха, получая кри таллы моногидрата, температура плавления

142-144 С.

Спектр ЯМР в дейтероацетоне, Ь

3, 38 (с, ÇH), 3,80 (с, ÇH); 3, 93 (с, ЗН); 4,32 (с, 2Н); 4,63 (с, 2Н), 4,83 (с, 1Н), 5,11 (с, ÇH) 6,73 +

+ 6,87 синглеты (А — часть от квартета АВ, =8 Гц, 2Н), 6 83 + 6,96 синглеты (А — часть квартета АВ, . =8 Гц, 2Н); б, 92 (с, 1Н), 7, 19-7,? 9 (м,21Н) .

Рентгеновский спектр (Cu . N„, 40 кВ, 20 мА, 6 =1,5405) угол 20:6,1

30 слабыи пик; 8,5 средний пик; 10,1 средний; 10.6 средний; 11,5 слабый, 12,2 средний, 14,3 сильный, 15,1 средний, 15,5 сильный, 16,9 средний, 18,3 очень сильньпЪ, 19,6 средний, 20,6 очень сильный, 21,5 слабый, 22,7 очень сильный, 23,7 слабый, 25,0 средний, 26,6 слабый, 27,4 слабый, 27,8 слабый, 29,1 средний, 30,8 слабый, 3 1,8 слабый, 33, 1 слабый, 33,9 слабый, 34,6 очень слабый, 40

35,4 слабый, 36,0 очень слабый, 36,3 очень слабый, 37,1 очень слабый, Пример 5 ° В условиях реакции, сходных с описанными в примере

4, сложный дифенилметиловый эфир

7 — амико — 7й -мет ок си- 3- (1-метил-5тетразолил)-тиометил-1-детиа-1-окса3 — цефем — 4-карбоновой кислоты и (R,S)(Ы-дифенилметоксикарбонил-и-тетрагидропиранилоксифенил-ацетилхлорид дают сложный дифенилметиловый эфир

7 -Ы-дифенилметоксикарбонил-и-тетрагидропиранилоксифенилацетамидо)7- (— метокси-3-(1-метил-5-тетразолил) тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4карбоновой кислоты (смесь (R)- и (S)-эпимеров), который гидролизуют соляной кислотой и перекристаллизовывают из смеси 20 вес.ч. бензола н

1225488

107. пиридина, чтобы обеспечить получение (S)--эпимера сложного дифенилметилового эфира 7ф-(с -дифенилметоксикарбонил-и-оксифенилацетамидо)—

7с -метокси-3-(1-метил-5-тетразолил) тиометил-1-детиа-1-окса-,З-цефем-4карбоновой кислоты. Этот продукт идентичен продукту примера 1.

Пример 6. Б условиях реакции, аналогичных описанным в примере 4,,сложный дифенилметиловыи эфир 7,Дамино-7д -метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)-тиометил-1-детиа- 1-окса-3цефем--4-карбоновой кислоты и (RS)о{-пара-метоксибензилоксикарбонил-иr оксифенилацетилхлорид дают сложный дифенилметиловый эфир 7ф-(2-и-оксифенил-2-и-метоксибензилоксикарбонилацетамидо}-7 -метокси-3-(1-метил-5- 2п тетразолил)тиометил-1-детиа- 1-окса3-цефем-4-карбоновой кислоты,смесь (Й}- и {S)-.ýïèìåðoâ), который перекристаллизовывают из смеси 5 вес„ч. этилацетата и 107, диэтаноламипа, чтобы получить с 907.-ным выходом (S) эпимер, Этот продукт идентичен продукту примера 4, П р и и е р 7. Кристаллизация сложного дифенилметилового эфира

Ур-(2-и-оксифенил-2"- (5-инданиг } оксикарбонилацетамидо)-7о -метокси-3-(1— метил-5-тетразолил)тиометил-1-.детиа1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты (смесь (R)- и (S)-эпимеров, 230 мг)

35 из смеси 3 вес. ч. хлороформа v, эфира, содержащей 0,057 диэтаноламина. (медленно добавляя до кристаллизации эфир как умеренно растворяющий растворитель}, дает 88 мг {S)-эпимера, о температура плавления 114-116 С.

HK-спектр в хлороформе, у: 3590", 3335", 1 789; 1736, 1722, 1700, 1601 см

Спектр ЯМР в дейтероацетоне, о

2, 1 (мулътиплет, 2Н), 2, 87 (триплет, 7=7 Гц, 4Н) ; 3,43 (с, ЗН}", 3,,91 (с„

ЗН,, 4,31 (с, 2Н), 4 65 (с, 2Н);

5,07 (с, 1Н), 5, 13 (с, 1Н), 6, 92 (с, ЗН} ; 6,8-7,7 (м, 16Н); 8,25 (м, 1Н).

П р и и е р 8. На первой стадии к перемешиваемому раствору 7Р-бензамидо-74-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты дифенилметилового эфира (6,13 r) в 50 мл дихлор55 метана добавляют 1,77 мл пирид ина и 4,2 г пятихлористого фосфора, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфер азота. Реакционную смесь охлаждают до

{-15) - (-10) С, разбавляют метанолом (200 мл) и перемешивают в течео ние 3 ч при 0 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, подмешивая 8,28 мл диэтиламина, Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаток разбавляют эфиром, чтобы выкристаллизовался дифенилметиловый эфир 7,">-акино-7с -метокси-3-(1-Yi,=THJI-5-тетразолил)тнометил--1-дзтиа-1-окса-3-цгфем=4-карбоновой кислоты (3,97 r), температура плавления 160-162 С (с разл.}.

K раствору 1,02 г полученного выше продукта первой стадии, 0,7 мл пиридина и 1,0 г 2/и-(и-метоксибензил) оксифеннл/-2--н-метоксибензилоксикарбонилуксусной кислоты в дихлорметане добавляют 0,2 мл оксихлорида фосфора пои перемешивании и температуре -12 С, смесь перемешивают в течение 30 мин о, при -5 С. Смесь нейтрализуют водным

5Е-ным раствором бикарбоната натрия

{7 мл), концентрируют и экстрагируют этилаце ",атом. Экстракт промывают 2н, соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют.

Полученную смесь (R) — и (S)--эпимеров кристаллизуют из 30 мл бензола, содержащего 0,17 пиколина, получая (S)-эпимер дифенилметилового эфира

7Р-(2-и-/и-метокс:лбензилокс|л (фенил2-и. метоксибензилоксикарбонилацетамидо)-7я-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил- 1-детиа-1-окса-3цефем-4-карбоновой кислоты (1,6 г).

ИК-спектр в хлороформе,, : 1792, 1725, 1700 см

Я1Р-спектр в дейтерохлороформе, 3 45 (с, 3H); 3,78 {с, 6Н);

3 82 (с, ЗН), 4,27 {шир.с., 2Н);, 4.57 (шир.с. ЗН), 4,98 (с, 2Н), 5р03 (c, 1Н) 5 13 {cð 2Н) .

Пример 9. Раствор дифенилметилового эфира 7Р-(2-дифенилметоксикарбонил-2-(3-тиенил)-ацетамидо/—

7о,-метокси-3-(1-метил-5-тетразогил) тиометил-1--детиа-1-окса-3-цефем-4карбоновой кислоты в бенэоле, содержащем 0.,1% пиридина (3 вес.ч.) выдерживают во льду (О С) в течение

2 ч при комнатной температуре в течение 5 ч для того, чтобы выделились кристаллы, которые собирают фильтрацией, и получают соответствующий

1225488

Составитель 3.Латыпова

Редактор А.Лежнина Техред Q ..Сопко Корректор В.Синицкая

Заказ 1971/62 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r.Ужгород, ул. Проектная, 4 (S)-эпимер с выходом 437.. Продукт содержит 1/3 молярного эквивалента кристаллического бензола, температуо ра плавления 85-92 С.

ИК-спектр в хлороформе, 1 : 3405;

3330 1790; 1723; 1704; 1633; 1602;

1587; 1498; 1166 см

ЯМР-спектр в дейтероацетоне, 8

3,43 (с, ЗН); 3,83 (с, ЗН); 4,23 (с, 2Н); 4.53 (с, 2Н); 5 08 (с, 1Н), 5, 18 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 7, 07-7, 70 (м, 24Н?,