Способ получения производных фенотиазина

Иллюстрации

Способ получения производных фенотиазина (патент 122753)
Способ получения производных фенотиазина (патент 122753)
Способ получения производных фенотиазина (патент 122753)
Способ получения производных фенотиазина (патент 122753)
Показать все

Реферат

 

М 12,2,753

Класс 12р, 9

СССР

МИОРЗКЦ

ЙаВНТ11О-ТМ ЧВСНая

SHSJIHCTEgg

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

3 аявитель

Общество химических заводов Рона — Пуленк

Действительные изобретатели

Иностр анцы

Роберт Мишель Якоб, Раймонд Жак Хорлуа и Сюо (Франция) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА

Заявлено 3 июля 1958 г. за ¹ 603388/31 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Опубликовано в «Бюллетене изобретений» № 19 за 1959 г.

Предлагается способ получения новых производных фенотиазина, которые могут служить седативными, противорвотными и антигистаминными средствами.

Строение соединений может быть изображено общей формулой: сн,1 N н сн),сон

/ к где Х=С1, CN; п=1,2; R и R =Н, алкил, фенил, пиперидиновая илн ппр ролидиновая группа.

Осуществление способа достигается конденсацией производных фс нотиазина, отвечающих общей формуле.

J4 122753 с замещенными амидами хлоркарбоновых кислот, имеющих общую формулу Cl (CÍã) „CON, где п=1,2 и

Пример 1. В колбе с обратным холодильником нагревают при перемешивании в течение 20 час. 9 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-пиперазина с 3,3 г N-диметилхлорацетамида, 2 г безводного углекислого калия и 75 мл абсолютного толуола. Добавляют 100 лл дистиллированной воды и промывают толуольный раствор сначала 50 лл воды, затем 30 лл. Толуольный раствор взбалтывают с 50 мл соляной кислоты.

Кислый водный слой декантируют, вытесняют основание добавкой 20 л л раствора едкого натра уд. в. 1,33 и экстрагируют основание эфиром трижды по 50 л л. Эфирный слой высушивают над Ха $04. После отгонки растворителя получают 11 г основания при добавлении эфира, насыщенного хлористым водородом, основание превращают в хлоргидрат, из которого выделяют чистое основание известными приемами. После перекристаллизации из гептана получают 7 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10 )пропил)-4-(диметилкарбамилметил)-пиперазина с т. пл. 134.

Пример 2. Нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 час. 7,2 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-пиперазина с 2,1 г хлорацетамида, 2,8 г углекислого калия и 75 л л абсолютного толуола. Приливают 100 мл дистиллированной воды и промывают толуольный раствор 50 ял и 30 лл воды. Толуольную фазу взбалтывают с 50 мл 10%-ной соляной кислоты. Кислую водную жидкость сливают, подщелачивают ее 20 лл раствора едкого патра (уд. в 1,33) иэкстрагируют основание хлороформом (три раза по 50 л л) . Хлороформный слой сушат над прокаленным сернокислым натрием и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Всего получается 6 г 1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (карбамилметил)-пиперазина с т. пл. 134 .

Пример, 3. Операция проводится таким же образом, как описано в примере 2, но вместо хлорацетамида применяется 2-хлорпропионамид в количестве 2,15 г. Путем перекристаллизации конечного продукта из смеси циклогексана и бензола получают 6,5 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил10") -пропил)-4-(карбамилэтнл) -пиперазина с т. пл. 128 .

Пример, 4. Операция проводится также, как в примере 2, но с применением 2,8 г 2"-(N-диметилхлор)-пропионамида, При действии маленновой кислоты в этилацетате получается 5,3 г кислого дималеината

1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил- 10") -пропил)- 4- (диметилкарбамилэтил)пиперазина с т. пл. 180.

Hp и м е р 5. Опсраци", проводится так же, как в примере 2, но с применением 3 г N-диэтилхлорацетамида. Получается 7 г сырого основания, которое превращают в хлоргидрат в изопропиловом спирте. Выход

5,5 г дихлоргидрата 1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (карбамилэтил)-пиперазина с т. пл. 128 .

¹ 1ZZ753

П p H ill e p 6. Реакци!! IlpoBO !»тся так Н»с, !»31» B примсре 2, Ho c применением 3,3 г хлорацетоморфолида. После перекристя.»лизац»!и из этнлацетата получается 6,4 г 1-(3 - (3"-хлорфенотпазинил-10") -пропил)-морфолинокарбонилметил-пиперазина с т. пл. 128 .

Пример 7. Поступают так же, как в примере 2, но с применением

3,2 г хлорацетопиперидида. Получается сырое основание, превращаемое в хлоргидрат в изопропиловом спирте. Выход 4,8 г дихлоргидрата 1-(3 (3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (пиперидинокарбон»!Лметнл) -пиперазина с т. пл. 2,25 .

Пример 8. Поступают также, как в примере 2, ио с применением

3,0 г хлорацетопирролидида. Получается 8 г сырого основания, из которого в изопропиловом спирте выделяют дихлоргидрат 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (ппрролидинокарСонилметил) -пнпсразина т. пл. 245 .

Пример 9. Нагревают с обратным . олодильником при перемешчвании в течение 4 час. 11 г 3- (3"-метокснф - нотназинил-10 ) -пропилтолуо lпарасульфоната с 4,6 г 1-(диметилкарбамилметил)-пиперазина и 3,5 г углекислого калия B 75 »»,г метилэтилкетона. Отгоняют 60 »!л MåòèëýTHëкетона и растворяют органическое вещество в 50 !».1 хлороформа. Хлороформный слой промывают дважды водой lо 25 »!.1. Его взбалтывают с

60 лл нормальной соляной кислоты. Водну!о фазу слива!от, вытесняют из нее основание действием едкого натра (15 л» г раствора уд, в. 1,33) и экстрагируют основание хлороформом (3X20 л»л). Хлороформный слой сушат над прокаленным сер!»окислым натрием и отгоняют растворитель.

Основание превращают в хлоргидраг в изопропилозом спирте. Хлоргидрат этот плавится при 225 . Из него вытесняют основание, которое перекристаллизовывают из эфира, Получается 4,3 г 1-(3 -(3"-мстоксифе!!отиазинил-10")-пропил)-4- (диметилкарбамилметил)-пнперазина.

Необходимый 1-(д.метилкарбамилмс!3»л)-пиперазин получают II3греванием с обратным холодильником 24,4 г Х-диметилх.!орацетампда с

69 г безводного пиперазина, 30 г йодистого натрия и 800 »1 1 метнлэтнлкетона в течение 16 час. Отгоняют 780 гил метплэтилкетона и растворяют органическое вещество в 200 »1.! оензола; Но охлаждении отфи It »poBBIBЯют избыток пиперазина и перегоняют в вакууме. Отгонястся 1-(д!»метилхарбамилметил)-пиперазин, кипящий при 105 — 109 при остаточном давлении 0,3 .»1л рт, ст.

Пр и мер 10. Поступают так же, как и в примере 9, rtp»«cм нагр"вают в течение 17 час. с обратным холоднльtlttt»oì 11,2 Я 1-(3 -хлорфенотиазинил-10")-2-пропил-паратолуолсульфо!!Ята и т. д. Получастс!! 3,5 г

1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил- 10") -пропил)-4- (димстилкарСамилметил)пиперазина, дихлоргидрат которого, получеш»ый в изопроппловом спирте, плавится при 230 .

Пример 11. Нагревают с обратным холодильником при персмсшнвании в течение 16 час. 6,5 г 10-(2 -хлорэтил)-фенотиазнна с 4,6 г 1-(д;tметилкар ба мил метил) -IIIIHcp33HHII и 3,5 3 3 гле! Исло го кЯЛИ я В 75 .1! 1 кс»1лола. Путем осу»цеcTBдеHHя i казани!.»х превращен!»!» получа»СT 9 я cblporo основания, которое превращают для очистки в ди loplttzp3T дейс»вием раствора хлорводорода в этилово.,t спирте. Из этого дихлоргидрата, который плавится при 15, выделя»от свободное о нование щег»о и !о.

1-(2 -(фенотиазинил-10") -этил) -4- (д !метилкарбамнл,tcTHл) — пнперазн.» с т. пл. 95.

П p H III е р 12. НагpGBÇIOT C OOp3TIIhIAI XO IOgtt,tbt»III»Orbit ll pit псремешивании в течение 4 час. 6 г 3-диметнлсульфамидофснотиазнна с 50 »ь» ксилола и 1 г амида натрия. 33Tc по каплям приливают в течение по лучаса 5,5 Я 1- (3 -хлорпропил) -4- (днмстнлкарбамнлмети, I) -ппперазнн3.

¹ 122753 растворенного в 30 ял ксилола. Нагревание с обратным холодильником продолжают еще в течение 16 час. По указанному выделяют 5 г 1-(3 -(3 диметилсульфамидсфенотиазинил-10") — пропил)-4 - (диметилкарбамилм-..тил)-пиперазина, который превращают в диметансульфонат с т. пл. 165 .

На 31 г 1-(3 -оксипропил)-4-(диметилкарбамилметил)-пиперази <а превращают в хлоргидрат и действуют на него 18 г хлористого тионила

B 300 и.г хлороформа. При этом получается 43 г дихлоргидрата 1-(3 хлорпропил)-4-(диметилкарбамилметил)-пнперазина с т. пл. 225, свободное основание которого использовано для синтеза.

Указанный 1- (3 -оксипропил) -4- (диметилкарбамилметил) -пиперазип с т. кип. 172 при 0,4 лл рт. ст., в количестве31,5гможнополучить введением в реакцию 15,7 г 1-хлорпропанола-3 при 130 . "59 г N-(диметилкарбамилметил)-пиперазина. Можно тот же продукт получить также и действием N-диметилхлорацетамида па 1- (3 -оксипропил) -пиперазин.

Пример 13. В течение 7 час. нагревают на водяной бане с оорагным холодильником 2,2 г 1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (пирролидинокарбонилметил)-пиперазина с 20 ил йодистого метила. Путем выпаривания получается 2,7 г дийодметилата указанного соединения, который после перекрнсталлизации из 95 -ного этилового спирта плавится при 242 .

Пример 14. В течение 7 час. нагревают на водяной бане с обратным холодильником при перемешивании 1,2 г дихлоргидрата 1-(3 -(3". хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (карбометоксиметил) -пиперазина

10 ил пиперидина. Выпаривают в вакууме, растворяют в воде и обрабатывают сначала щелочью, затем хлороформом. Раствор концентрируют и превращают в хлоргидрат действием раствора хлорводорода в эфире; реакция осуществляется в изопропиловом спирте, Получается 0,7 г дихлоргидрата 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-4-(пиперидинокарбонилметил)-пйперазина с т. пл. 225 .

Дихлоргидрат 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-4-(карбометоксиметил)-пиперазина с т. пл. 220 в количестве 6,2 г получается путем нагревания с обратным холодильником в течение 8 час. 9 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-пиперазина с 3,8 г метилового эфира хлоруксусной кислоты и 3,9 г углекислого калия в 75 лх.л метилэтилкетона.

После этого выделяют указанное основание и превращают его в хлоргидрат в изопропиловом спирте дсй твием раствора хлорводорода в эфире.

Пример 15. В течение 10 «ас. нагревают при перемешивании с обратным холодильником 7,2 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-пиперазина с 2,2 N-метилхлорацстамида, 2,8 г углекислого калия и 75 ял толуола. Затем добавляют 100 нл дистиллированной воды и разделяют слои. Толуольную фазу взбалтывают с 50 ил 10%-ного раствора соляной кислоты, вытесняют основание действием щелочи и экстрагируют хлороформом. Выпаривают растворитель, растворяют основание в изопропиловом спирте и обрабатывают его эфирным раствором хлорводорода.

Получается 6,3 г дихлоргидр ата 1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)4- (метилкарбамилметил) -пиперазина с т, пл. 220 .

Пример 16. Поступают так жс, как в примере 15, но с применением

3,5 г N-циклогексилхлорацетамида. Получается 7 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (циклогексилкарбамилметил) -пиперазина, который плавится при 130 после перекристаллизации из этилацетата.

П р и ме р 17. Поступают так же, как в примере 15 с применением

4 г бензилхлорацетамида, Выход — 11 г дихлоргидрата 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (бензилкарбамилмстил) -пиперазина с т. пл.

228 .

Il р и м с р 18. Поступают так кс, li;lli и и предыдущем IlplDtEðñ, но с применением 6 г 1-(3 -(3"-цианфенотиазинил-10")-пропил)-пиперазина н

2,8 г хлорацетопирролидида. Получается 6,8 а основания, из которого зтано.ч>с действиеibi 3,5 а lxt2-"> iiHoii é vH;1QThi Ii0.1> чают 8>5 а KHc iol о д 3малеината 1-(3 -(3"-цианфенотиазинил-10") -пропил)-4-(пирролидинокарбопплметил)-пиперазина с т. пл. 180 .

Предмет изобретения

Способ получения производных фснотиазина, отвечающик оощей формуле: где Х=СI, CN п=1,2

R и R =Í, алкил, фенил, пиперидиновая или пирролидиновая гр>ппа отличающийся тем, что производные фенотиазина, отвечающие общей формуле: где Х=С1 или CN подвергают конденсации с амидами хлоркарбоновык кислот общей форК мулы С!(СН ) „CON, где п=1,2.