Способ получения производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ ползгчения производных пиримидона общей формулы н Y Г СНгНзСН тян о где R, - галоид, Rj - алкил с 1-4 атомами углерода Rj - алкилен с 1-3 атомами угг лерода; R - 6-метил-З-пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы CH2ЯзCHlNH2 или его соль, где R,, R HRj, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Н HN CH2R/t где R. имеет указанное значение, RJ - алкилтио ()-бензилтиоили нитроаминогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИЛЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

069 (И) Н

HN w СНЯХ l .

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ.(21) 3459055/23-04

{22) 25.06.82 (31) 8119906/81 (32) 27.06.81 (33) GB (46) 15.05.86. Бюл. У 18 (7!) Смит Клайн энд Фрэнч Лабораториз Лимитед (GB) (72) Джордк Сидней Сач (GB) (53) 547.853.3.07 (088.8) (56) Патент США У 4154834, кл. С 07 9 239/36, опублик. 1979, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИИИДОНА ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕИ (57) Способ получения производных пиримидона общей формулы

К

81 82, HN W СНЯХ

; сну,снун „с где R< — галоид, R — алкил с 1-4 атомами углег рода

R> — алкилен с 1-3 атомами уг-. лерода3

Сй 4 С 07 D 239/36, 401/12, А 61 К 31/505

R — б-метил-З-пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

В1 г R2

I сн,у,сн, н, . или его соль, где Rt. р р е» ют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R+ имеет укаэанное значение, Š— алкилтио (С -С )-бензилтиоили нитроаминогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

f 2321

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений — производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти S применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих более высокой активностью 10 в качестве антагонистов гистамина Н .

Пример t. А. Диэтиловый эфир 2-(2-цианоэтил)малоновой кислоты (148,3 г) подвергают взаимодей- 15 ствию с гидридом натрия (15,3 г) в тетрагидрофуране при 20 С. Добаво ляют 2-хлор-3-метил-5-нитропиридин (100 г), и внутренняя температура поднимается до 100 С в течение 14 ч 20 (некоторое количество тетрагидрофурана отгоняют). Реакционную смесь разделяют между водой и хлороформом, хлороформовый экстракт сушат, обра- . батывают углем, фильтруют через слой окиси кремния и затем упаривают досуха. После кристаллизации остатка из этанола получают 4-(3-метил-5-нитропирид-2-ил)-4,4-бис-карбэтокси-бутиронитрил (99 г). Т. пл. 64 — 30

65,5 С.

Б. 4-(3-Метил-5-нитропирид-2-ил)—

-4,4-бис-карбэтокси-бутиронитрил (99 г) перемешивают в смеси этанола (1200 мл) и раствора гидроокиси нат35 рия (1130 мл, молярный) в течение

16 ч, рН снижают до 2 путем добавления соляной кислоты и этанол отгоняют. Продукт экстрагируют хлороформом с получением масла (57,1 г), ко40 торое экстрагируют разбавленной соляной кислотой (554 мл, 1,5 г), вновь экстрагируют еще более разбавленной соляной кислотой и объединенные кис45 лотные экстракты обрабатывают углем, фильтруют и затем экстрагируют хлороформом с получением 5-нитро-2(3-цианопропил)-3-метилпиридина (49 5 г). Т. пл. 51 5-53 С.

У 3

В. 5-Нитро-2-(3-цианопропил)-3-метилпиридин (5,9 r) гидрогенируют в этаноле (150 мл) с палладием на угле (IOX., 0,59 г) при 140 кПа в течение 2 5 е. Профильтрованный раствор концентрируют досуха, остаток растирают в порошок с эфиром с полу чением 5-амино-2-(3-цианопропил)-345 з

-метилпиридина (4,70 г). Т.пл. 103

105 С.

Г. 5-Амино-2- (3 — цианопропил) -3-метилпиридин (23,0 г) восстанавливают литийалюминийгидридом (12,47 г) в смеси с тетрагидрофураном (750 мл) и диэтиловым эфиром (750 мл} в течение 3 ч, с получением 5-амино-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина (20,6 r) в виде янтарного масла.

ЯМР (СЭС1з),распределение, 5 (млнд}, мультиплетность: -СН СН СН НН, 1,3I 9 м; З-СНз, 2,22 с, СН (СН ) СН NH

2,6-2,8 м; 5-ИН, примерно 3,5 широкий резонанс1 4-пиридиловый протон, 6,77 д; 6-пиридиловый протон, 7,88 д, Д. 5-Амино-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридин (5,11 г} в бромистоводородной кислоте (487., 47 мл) подвергают взаимодействию с бромидом меди (4,98 г) и медной бронзой (0,18 r).

Добавляют раствор нитрита натрия (2,45 r) в воде (16 мл) при 5-8 С в течение 45 мин, реакционную смесь перемешивают при 5.-8 С еще 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой.и пропускают сероводород, в то время, как рН доводят до 11 путем добавления раствора гидроокиси натрия. Выпавшие в осадок соли меди отфильтровывают по частям во время реакции. Продукт затем экстрагируют при рН 11 хлороформом с получением

5-бром-2(4-аминобутил)-3-метилпиридина (4,95 г). Т. пл. 35-37 С.

Е. 5-Бром-2-(4-аминобутил) -3-метилпиридин (2, 12 г) и 2-нитроамино-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (3,18 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (12 мл) в течение 9,5 ч. Пиридин удаляют вакуумом и остаток переупаривают с н -нропанолом (2 50 мл), растирают в порошок с хлороформом, фильтруют и раствор хроматографируют на окиси кремния в системе хлороформ — метанол (10:1). Продукт кристаллизуют из системы зтанол — эфир с получе-. нием 2-(4-(5-бром-Э-метилпирид-2-ил)-бутиламино)-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидона (2,44 r).

Т. mr. 151-152 С.

Вычислено: С 57 Oi Н 5,46, N 15,83,, Br 18,06;

С Н ВгЫ О

Пример 4. 2-((4-(5-Бром-"

-метилпирид-2-ил,-бутиламино)-535

-(Я-оксо-6-метилпирид-3-ил-метил)

-4-пиримидон, продукт примера 3 (0,9 г), подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом (1,65 г)

40 в дихлорметане (б мл) в течение 2 дней с последующим удалением растворителя в вакууме, растворением остатка в хлороформе, промыванием раствора хлороформа 10Х-ным раствором

45 бикарбоната натрия и концентрированием раствора хлороформа досуха с получением 2-(4-(5-бром-3-метилнирид-2-ил)-бутиламино)-5-(б-оксиметилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидона о

50 (0,42 r). Т. пл. 61-70 С, возвращение в твердое состояние примерно о при 120 С, переплавляется при 160

165оС

Вычислено: С 52,50; Н 5,50;

N 14,56.

Сг Н2 ВгМ О, 1,23 Н.„О

Найдено: С 52,34; Н 5,35; N 14,49.

3 1232145 4

Найдено: С 56,83; H 5,30; N 15,69; Потеря веса при 40-80ОС, 4,6Ж

Вг 13,11. (1,23 Н О) .

Пример 2. При взаимодейст- Пример 5. А. После взаимовии 5-бром-2-(4-аминобутил)-3-метил- действия 5-амино-2-(4-аминобутил)— пиридина, продукта примера 1 д (p 5 г), 5 -З-метилпиридина,продукта примера 1 с 2-метилтио-5-(пирид-4-ил — метИл) — (1,5 г), с нитритом натрия,хлоридом ме-4-пиримидоном (0,57 r) при услови- ди,медной бронзой и соляной кислотой ях, аналогичных описанным в приме- при условиях, аналогичных описанным ре 1 E получают 2-(4-(5-бром-3-ме- в примере 1 Д, получают 5-хлор-2тилпирид-2-ил)-бутиламино) -5-(пирид- о -(4-аминобутил)-3-метилпиридин

-4-илметил)-пиримидон (О, 15 г). Т. пл. (1,0 г). Т. пл. 118-120 С.

Э

Б. После взаимодействия 5-хлорВычислено: С 56,08, Н 5, 17; -2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина

N 16 35 Вг 1

6,35, Br 18,65 по примеру 5 А (1,0 r) с 2-нитроамино-5-(б-метилпирид-3-ил-метил)—

Найдено: С 56, 18; Н 5, 08; N 16,45; -4-пиримидоном (1,23 r) при услоВг 18 43. ф ° виях, аналогичных описанным в приПример 3. После взаимодей- мере 1 Е, получают 2-(4-(5-хлор-3ствия 5-бром-2-(4-аминобутил)-3-ме- -метилпирид-2-ил)-бутиламино1 -5-(6тилпиридина, продукта примера 1 Д . >o -метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (1,04 r), с 2-нитроамино-5-(N-оксо- (0,53 r) Т. пл. 140- 14 1 С.

-6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пирими- Вычислено: С 63 39 Н 6 08

Э У Ф У доном (1,42 г) при условиях, ана- N 17,60; Cl 8,91. логичных описанным в примере 1 Е, С Н ClN 0 ь получают 2-(4-(5-бром-3-метилпирид- 25 . Найдено: С 63, 18; Н. 6,22; N 17,42;

-2-ил)-бутиламино. -5-(N-оксо-б-ме- Cl 9,18. тилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон Пример б. А 5 H -3е .. — итро- -метил-2-цианопропилпиридин (2 г) в тетВычислено: С 55,03; Н 5,28; рагидрофуране (20 мл) восстанавлиN 15 28 Br 17 43.

1,43. ЗО вают дибораном (0,045 моль) в тетраС Н Вгй О

2(24 гидрофуране (45 мл) в течение 2 ч

Найдено: С 54,67; Н 5,41; N 15,09; 20 мин. Реакционную смесь медленно

Br 17,60. г, . добавляют к этанолу (100 мл), перемешивают 1 ч, подкисляют соляной кислотой (100 мл, молярный), перемешивают 20 мин и концентрируют до низкого объема. Раствор промывают хлороформом, подщелачивают гидроокисью натрия до рН 12 и экстрагируют хлороформом с получением 3-метил-5-нитро-2-(4-аминобутил)-пиридина в виде масла (0,9 r).

ЯМР (CDCl>), распределение, 8 (млнд),мультиплетность: (СН ) СН NH г

1,4 — 1,9 м; NH, 1,98 широкий. с; 3-СН> 2,48, с; СН2, (СН ) СН NH»

2,7-3,1, м; 4-Н пиридил, 8,21 д, б-Н пиридил, 9, 19 д.

Б. Продукт примера б А (0,85 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (5 мл) с 2-нитроамино-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-ниримидоном (1,25 г) в азоте 6 ч. Пиридин удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на окиси кремния в системе хлороформ — метанол с получением

2-f4-(5-нитро-3-метилпирид-2-ил)-буткламино) -5-(6-метилпирид-3-ил1232145

Эту соль (1,78 г) добавляют порциями к петролейному эфиру (75 мп), перемешивают при 95-100 с получением масла, которое затвердевает при охлаждении. Петролейный эфир декан-метил) -4-пиримидона (0,345 r). T.ïë.

14! — 142" С.

Вычислено: С 6 1,75; Н 5,92, N 20,58.

Сд Н 4М60э

Найдено: С 61,20, Н 5,92, N 20,48.

Пример 7. А. 5-Амино-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридин (2,17 r) в 207.-ной серной кислоте (25 мл) при 10

-5 С подвергают взаимодействию с раствором нитрата натрия (1 r) в воде (5 мл) в течение 20 мин. Через о

15 мин при -9 С реакционную смесь добавляют к смеси йодида калия (4 г) и йодида меди (0,5 г) в воде (65 мл) при 10 С и затем перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (10 мл) и рН доводят 2р до 12 при помощи гидроокиси натрия.

После экстракции хлороформом реакционной смеси получают 5-йодо-3-метил-2-(4-аминобутил)-пиридин в виде темного масла (2,45 r).

ЯМР (СПС1з), распределение, 5 .(млнд),мультиплетность: (СН ). СН ИН

1,4 — 2,0 м ИН, 1,69 с; 3-СН

4-Н пиридил, 7,75 м; 6-Н пиридил, . 8,57 м.

Б. Продукт примера 7 А (0,6 г) и 2-нитроамино-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (0,6 r) нагревают в пиридине (3 мл) в течение 5 ч. После удаления пиридина в вакууме остаток хроматографируют в системе хлороформ — метанол на окиси кремния с получением 2-(4-(5-йодо-3-метилпирид-2-ил)-бутиламино) -5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон. Т. пл. 160-161,5 С.

Пример 8. А. Охлажденную до О С смесь 5-амино-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина (0,86 r) и 4> фторборной кислоты (5 мл) в этаноле (30 мл) подвергают взаимодействию с амилнитритом (3 мл) в течение 15 мин и затем перемешивают еще 15 мин, разбавляют диэтиловым эфиром при О С с получением 5-диазо-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридинфторбората (1,88 r).

Т. пл. 80-120 С (разложение). тируют и твердое вещество разделяю между водой и хлороформом. рН воднсн части доводят до 13 при помощи гидроокиси натрия и продукт экстрагируют хлороформом с получением 5-фтор-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина (0,69 г) в виде янтарного масла.

ЯМР (CDCl ) распределение, 6 (млнд), мультиплетность: NH, 1,39 широкии с, СН CH СН СН NH, 1,4

1,9 м; 3 -СНэ, 2,3 с СН (СН ) СН NH

2,6-2,8 м; 4-Н пиридил; 7,14 д от д, 6-Н пиридил, 8, 19 д.

Б ° Продукт примера 8 А (0,60 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (3 мл) с 2-нитроамино-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидоном (0,86 г) в течение 7 ч с получением, после концентрации, хроматографии в системе хлороформ — метанол и кристаллизации из ацетонитрила, 2-j4-(5-фтор-3-метил-пиридил-2-ил)бутиламино)-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидона (1,04 г).

T. пл. 131,5-133,5 С.

Вычислено: С 66,16, Н 6,35;

N 18,37.

Cgq Нг4 FNs0

Найдено: С 66,25; Н 6,36; N 18,13.

Пример 9. Продукт примера

1 Д (2, 1 г) н 2-нитроамино-5-(5,6-диметил-И-оксо-пирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (2,5 1 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (6 мл) в течение 13,5 ч. Пиридин удаляют в вакууме, последние следы пиридина удаляют путем перегонки азеотропной смеси с и -пропанолом.

Затем остаток растворяют в горячем этаноле (50 мп) и любое нерастворившееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в горячем состоянии до объема 20 мл при охлаждении образуются белые кристаллы. Их перекристаллизовывают из этанола и диметнлформамида с получением 2-(4-(5-бром-3-метилпирид-2-ил)-бутиламина)-5-(5,6-диметилпирид-М-оксо-3-ил-метил)-4-пиримидона (2,5 г). Т.пл. 204-206 С.

Вычислено: С 55 81" Н 5,60;

N 15,00; Br 17,23.

С Н ВИНЦО

Найдено: С 55,93; Н 5,54; N 14,82;

Br 16,92.

П р и и е р 10. Продукт примера

1 Д (1,06 r) и 2-нитроамино-5-(bI1232 145

-оксо-пирид-4-ил-метил)-4-пиримидон -бутиламино)-5-(5,6-диметил-З-пири; (1,14 r} нагревают с обратным холо- дилметил)-4-пиримидона (0,6 г).Т.пл. дильником в анизоле (4 мл) в течение 126 — 128 С.

7,5 ч. Анизол удаляют в вакууме. Полученный остаток подвергают хроматографии на окиси кремния в системе

N 14,961 Br 17,07. хлороформ — метанол (4: 1). Продукт С,НгбМ ВгО 0,6 НгО кристаллизуют из системы ацетонитН айдено: С 56,44, Н 5,68; рил — вода (9 1) с получением 2-(4 f0

-(5-бром-3-метилпиридил-2-ил)-бутилП Р и м е Р Ю . Трифторуксусный амино) -5-(N-оксо-пирнд-4-ил-метил)- дрид (f,9 мл) смешивают с сус-4-пиримидона (p,40 r ). T. пл. 1 1p — пензией продукта примера 9 (1,6 г) в

115 С. сухом дихлорметане (1О мл) и смесь

С Н ВгИ О оставляют стоять два дня. РаствориВ ислено: С 54 06 Н 499 тель УдалЯют в вакУУме и остаток

N 15,76, Br 17,98.

РаствоРяют в хлОроформе. Раствор хлороформа промывают 1 OX-ным растВычислено: C 52,70, Н 5,14; вором бикарбоната натрия. После упаN 15,37; Br 17,54.

Ривания хлороформа получают твердое

С ОН ВгЯ О 0,62 Н О вещество (1,7 г), которое кристалНайдено: С 52,68; Н 4,92," лизуют из этанола (10 мл) и добавN 15,45 ; Bt 18,26. ляют воду (20 мл). Твердое вещество .

Пример 11. Смесь 5-бром-2перекристаллизовывают из системы

-(4-аминобутил)-3-метилпиридина ацетонитрил - вода (9:1) с получе (0,68 r) и 2-нитроамино-5-(4,6-ди- нием 2- (4-(5-бром-3-метилпирид-2метил-3-пиридилме тнл) -4-пиримидона -ил)-бутиламино-)-5-(5-метил 6-окси(0,83 r) в анизоле (25 мп) нагреваметилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидона ют с обратным холодильником 4 ч. (0,99 г). Т. пл. 136-141 С.

Петролейный эфир добавляют для осах- 30 1 б г 2 дения продукта, который затем подвер- Вычислено: С 55,93; Н 5,54; гают хроматографии на колонке с сикагелем с извлечением из .адсорбен- Вычислено: С 51,973 Н 5 95 та при помощи хлороформа. Продукт кристаллизуют из этилацетата с полу- 35

С Н ВгЯ О 2 0 Н О

2 э Z чением 2-(4-(5-бром-3-метилпнрид-2- Найдено: С 51,82; Н 5,89; N 13,83;

«ил) бутиламин )-5 (4 6-диметнл 3- Вг 15,48 °

- иридилметил}-4-пиримидона (0,77 г}. II Р и м е р 14. Раствор 1,2-этанТ пл 110 112 c дисульфокислоты (15,3 г) в метаноле (48 мл) добавляют к раствору 2-(4Вычислено: С 55,00; Н 6 01

14,58; Вг 16,63.

-(5-бром-3-ме тилпирид-2-ил) -бутилС Н Nего ° 127НО амино) -5-(6-метил-пирид-3-ил-метил)—

Найдено: С 54,87; Н 5,93;

-4-пиримидона (20 .г) в метаноле (6 мл). Твердое вещество кристаллиВг f6,33.

110оС 1 33 45 зуется при охлаждении, и его ажд, о удаляют

НЗУ фильтрацией, промывают холодным ме\.Р °

П танолом и сушат с получением нейт-(— р и м е р 12. Смесь 5-б ом-2†.Ром--- ральной соли этансульфоната 2-(4— 4-аминобутил)-3-метилпиридина ид -(5-бром-3-метил-пирид-2-ил)-бутил8 г) и 2-нитроамино-5-(5 6- иметил-3-пиридилметил -4) (р д

50 амико) -5-(6-метил-пирид-3-ил-метил)рид метил) -4-пиримидона -4-пиримидона (31 г) . Т. пл. 182 (0,83 г) в анизоле (25 мл) нагревают 185 С. с обратным холодильником 4 ч. До- Вычислено: С 37,751 Н 4,86у бавляют избыток петролейного эфира N 9 17 ° 12 60 В 10 46 для осаждения продукта, который эа- С " " ОВ ,Н л н г ° 1,5 С НО. 2 НО

Найдено: С 37,60, Н 4,78 тем подвергают хроматографии на колонке с силикагелем в CRCI>. Продукт N 9,10, 12,30; Br 10,71. кристаплизуют в эфире с получением П

2-(4-(5-бром- 3-метил-пнрид-2-ил)- ( р и м е р 15. Ледяную кс сн кислоту (0,52 мл) добавляют к раст1232145

45 нору 5-бром-3-метил-2-(аминобутил)—

-лиридина (1,0 г) в диэтиловом эфире (20 мл) с образованием белого осадка 5-бром-3-метил-2-(аминобутил)-пиридин-ацетата. Эфир удаляют при пониженном давлении, добавляют

2-нитроамино-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (1,07 г) и пиридин и реакционную смесь нагревают с об- 10 ратным холодильником 21 ч.

Неочищенную смесь упаривают в вакууме, последние следы пиридина удаляют с помощью азеотропной отгонки с H -пропанолом. Растирание остатка . 15 в этаноле (10 мл) с добавлением эфира и нескольких капель воды дает твердое вещество (1,39 г). Двукратная перекристаллизация твердого вещества из смеси этанола и простого 20 эфира дает 2-(4-(5-бром-3-метилпирид-2-ил)-бутиламино1-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (1,0 r).

Т. пл. 152-153 С.

Пример 16. А 5- ((6"метил- 25 пирид-3-ил)-метился.-2 — тиоурацил (2,33 r) и h-бутилбромид (1,37 r) добавляют в раствор гидрата окиси натрия (0,8 г) в водном растворе этанола (58 мп). Смесь нагревают до . 30

70 С с перемешиванием и перемеши- вают при этой температуре 1 ч. Затем смесь остужают до комнатной температуры и оставляют на ночь. Реакционную смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 5. Раствор концентрируют при пониженном давлении, образующееся при этом твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают водой и высушивают. 40

Часть (1, 1 г) этого твердого вещества рекристаллизовывают из этанола, получают 2-й-бутилтио-5- ((6-метилнирид-3-ил)-метил -4-пирииидон (0,8 r). Т. пл. 171 — 172 С.

Б. 2-1 -Бутилтио-5-((6-метилпирид-3-ил)-метил)-4-пиримидон {0,5 г) и 5-бром-3-(4-аминобутил)-3-метилпиридин (0,462 r) расплавляют при

160 С в течение 8 ч. Расплав охлажо дают, растирают в порошок с дизтиловым эфиром, после чего полученное твердое вещество рекрнсталлизовывают из этанола, получая при этом 2-(4-(5-бром-3-метилпирид-2-ил)-бутиламино -5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (0,4 г) . Т. пл.

151 - 154 С.

Пример 17. А. 5- ((6-Метилпирид-3-ил) -метился-2-тиоурацил (2,33 r) .и бензилбромид (1,7 1 r) добавляют к раствору гидрата окиси натрия (0,8 г) в этаноле (58 мл) и о смесь нагревают до 50 С при перемешивании. Спустя 10 мин смесь удаляют из нагреваемого пространства н выдерживают 16 ч. Реакционную смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой до получения рН 5 и концентрируют при пониженном давлении до 40 мл. Осажденное при этом твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая при этом неочищенный 2-бензилтио-5— ((6-метилпирид-3-ил)-метил) -4-пиридон (2, 1 r). Т. пл. 235-237 С. Часть полученного вещества используют в следующей операции без дальнейшей очистки. (в) 2-Бензилтил-5-((6-метилпирид-3-ил)-метился-4-пиримидон (0,5 г) и 2-(4-аминобутил)-5-бром-3-метилпиридин (0,343 г) плавят при 160 С в течение 7 ч. Расплав остужают, размалывают в порошок, смешивают с диэтиловым эфиром и полученное таким образом твердое вещество рекристаллиэовывают из смеси этанол — диэтиловый эфир, получая при этом 2-(4-(5-бром-3-метилпирид-2-ил)-бутиламино)-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (0,33 г) . Т. пл. 151

154 С.

Проведены биологические испытания соединений, полученных описываемым способом. Активность в отношении антагониста гистамина Н продемонстрирована in vitro по результатам опреде— ления рА подвздошной кишки морской свинки.

В таблице содержатся сравнительные биологические данные для предлагаемых соединений и для соответствующих монозамещенных соединений.

Все соединения разбиты на пять групп.

Первое соединение в каждой из первых четырех групп является соединением, полученным в соответствии с изобретением. Вторым соединением в каждой из групп является- соответствующее

5-моноэамещейное соединение. Последним соединением в первой группе является соответствующее 3-метильное соединение. В последнюю группу соединений входят соответственно 3-моно12

1232145

СК

Я,; 82 Н СК вЂ” .3

СН СН СН СН МН 0

Разница

Сужение бронхов

Rt К рА подвздошной кишки

PAz предсердия

Группа

I Br СН

Br Н

Н СН, 0,03

5,70

3,85

9 55

2,11 1,40

1,71 О, 19

8,40 6,29

8,68 6,97

0,024

II I CH9 8 54 5 81

3,23

2,31

8,12 5,81

2,1

I Н

III F СН 8, 61 6,68

Р Н 760 620

1 93 0;068

3,2

1,49

0,03

IV Cl СН у 8,58 5,57

Cl Н 805 621

3,01

1,84 . 0,75

V Н Br

Н Cl

7,09

8,92

0,22

1,83

8, 60 6,94

1,66 0,47

7,88 6,50

138 4

СН Н

ВНИИПИ Заказ 2666/61 Тираж 379

Подписное

Произв."полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

O замещенные гало- и 5-монозамещенные метильные соединения.

Чем выше величина рА, тем выше активность по Н1. Селективность соединений как антагонистов Н была продемонстрирована различием в результатах, полученных для р а подвздошной кишки и р4 предсердия. Чем больше различие в результатах, тем вьапе селективность. Антагонистическая активность в отношении Н in vitro демонстрируется по сужению бронхов

Чем ниже полученное значение, тем выше активность.

B каждой из групп 3,5-дизамещенное соединение обладает более высоким уровнем Н активности in vitro, более высоким уровнем селективности в отношении антагонистической активности к Н< и Н и, наконец, более высоким уровнем Н вЂ” антагонистической активности in vivo, 10

Предлагаемые соединения более активны, чем известные. Кроме того, они малотоксичны.> при введении их морским свинкам 1,0 выше . 2500 мг/кг.