Способ получения замещенных производных имидазола

Способ получения замещенных производных имидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3CF":"!>" "- ".

»»

» 4

%aLN0È

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ при

R!! Pg ! l при В=-С = С д б 2 (! з н 1

Кч

1 где при В= — С-! 5

Н»

В -Н, 2-С1, 2-СН3 °

4-СтHs» R3-Н, 3-СН, 4-СН

6-СН,; кч-СН3, С Н5»

-© сн

CI42.

Ц

R5-Н, ОН или В=- С -, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3463047/23-04 (22) 09.07.82 (31) 81/21333 (32) 10.07.81 (33) (46) 06.86. Бюл. i¹ 24 (71) Фармос Ихтюмя Ой (FJ) (72) Арто-Иоханнес Карьялайнен, Кауко

Ойва Антеро Куркела и Эско Калерво

Похьяла (F7) (53) 547.781/785(088.8) (56) Мищенко Т.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии.

M. Химия, 1982, с. 320, 146, 106. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА общей формулы

„„SU „„1241990 А 3

gg 4 С 07 D 233/64//А 61 К 31/415 кб

В=-СН-СН- К„ -Н;

Н -2-СН, RЪ-6-СН3, R -Н, СН » СН»СН, Кт "

К -Н, СН,;

К» 2 Снз» 2 С1!

R 3-6-СН3, 6-С1;

К,-Н, СН3,.

- R --Н,,СН отличающийся тем,что соединение общей формулы н с-oR„

1 R1

Y. где К,! имеет указанное значение, Кю — алкил или арил; у=Н или бензил, подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра общей формулы

82

Ha1Ng — (свдп 3 где Rz, К имеют указанные значения; п --0,1, и получаемое соединение подвергают гидрированию или, если необходимо, вводят в реакцию с КНЯО и, если необходимо, подвергают гидрированию образовавшийся продукт.

1241990

Изобретение относится K новым производным имидазола общей формулы !

ku где при В=

Р.g к„=Н;

Rg -Н) 2-01) 2-CH „, 4-С,Й;;

R -Н, 3-СН, 4-СН . 6--СН, R>(-СН 3, С Н, -©

СН (Ц, ((R -Н, ОН или В= — С-. а ( при В=-СН-Ci - Рл=Н;

R -2-СН, Еь-б-СН ; в -Н, СН»! СН СНА!

Я-7 -Н СНЗ, СНгСНЗ, е, I ( при В=-С=C- Нл-Н, СН, Rg -2-СН, 2-С1, Е,-б-СН, б-с1;

R;-Н, СН ;

К =Н, СН„, обладающих противогипертоническими свойствами.

Цель изобретения -- синтез новых соединений, облацающих ценными свойствами.

Соединения общей формулы и их нетоксичные соли могут быть исполь-зованы в качестве антигипертоничес-. ких средств для лечения млекопитающих а

Пример 1. 4-(", -Бис(-2-метилфенил)оксиметил)-5-метилимидазол.

4,9 г (0,2 моль) сухих стружек магния покрывают 50 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают до ки- — 5О пения и раствор 34 r (0,2 моль) 2-бромтолуола в 50 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по каплям при такой скорости, чтобы получить плавное течение реакции. После того как добавление закончено, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником примерно 30 мин до тех пор, пока (лагпиевая стружка не будет больше вступать в реакцию. РеP акционную смесь охлажда(от до 50 С н добавляют маленькими порциями

9,3 r метилового эфира 5-метил-4-

-имидазолкарбоновой кислоты. После завершения добавления смесь нагревают с обратным холодильником еще

2 ч и растворитель отгоняют с получением примерно половины первона-(ального объема. Смесь охлаждают и сливают при перемешивании в 300 мл холодной воцы, содержащей 15 мл концентрированной серной кислоты. Перемешив(ние продолжают еще 15 мин и эате(м смесь фильтруют Осадок, отфильтрованный от кислотной воды, кото(;(й является сульфатом соединения, экстрагируют хлороформом. После упаривания сырой продукт перекрис= таллизовывают из ацетона, т.пл. 169171 С, П р и м e p 2.(ф-Бис(2-метилф"=.плл)оксиметилJимидазол.

Реагент Гриньяра получают из

63,4 г О-бромтолуола и 9,6 г Ilg-стружки в 20 мл ХГФ. К этому раствору добавляют !2,6 г метилового эфира 4о — имидазолкарбоновой кислоты при 50 С реакционную смесь нагревают 5 ч.

С, å.ñü сливают в холодную воду, которая сод ржит 60 мл концентрированной

ЫС1. Гидрохлорид продукта отфильтровызают, промывают хлороформом и перекристаллизовывают из изопропанола; вь.::оп 23 г (73/), т.пл. 178-179 С.

Выделение гидрохлорида достигается в смеси вода-этанол с гидроокисью натрия, т.пл. 138-140 С.

ll p и (л е р 3. 4-(((,, (-Дифенил)оксиметил-5-метилимидазол.

Соединение получают способом, onu"à Hhn! e примере 2, за исключением того, что используют бромбензол вместо о-бром..олуола и метиловый эфир

5--метР !-4-имидазолкарбоновой кислоты вместо метилового эфира 4-имицазолкарбоновой кислоты; выход !8,5 г (70/), т.пл. 188-190 С (как основание из этанола).

Пример 4. 4-Ц -(2-Метилфенил )! -2-метилбензил) имидаз ол . . 4-(1., --бис(-2-метилфенил)оксиметил)хмидаэол растворяют в !00 мл уксусной кислоты. Добавля(ат 100 мг Pd/C и реакционную смесь усиленно перемешивают в атмосфере водорода примерно при 60 С до тех пор, пока не заверчерез трубку, перорально в же3 241 шится реакция. Затем смесь фильтруют и перегоняют до меньшего объема, Добавляют 70 мл воды, смесь промывают дважды 20 мл хлороформа. Водную фазу подщелачивают NaOH и экстрагируют хлороформом (3» 40 мл). Объединенные экстракты хлороформа промывают водой (1x10 мл) и сушат над NazSG . Раствор упаривают досуха. Выход 93%, т.пл.

228-231 С (из этанола) . Гидрохлорид 1р в этилацетат-изопропаноле: т. пл, 245-254 С.

Пример 5. 4-(о(-Фенилбенэил)

5-метилимидазол.

Соединение получают из 4-(ос, --фе- !5 нил)оксиметил-5-метилимидаэола в соответствии со способом, описанным в примере 4. Выход 69%, т.пл. 198204 С (из этанола).

Пример 6. 4-(-(2-Метилфенил)-2р

-о -(2-метилбензил))-5-метилимидазол.

Соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 4, с использованием 4-jg,î(-бис-(2-метил фенил)оксиметил) -5-метилимидазол в 2 качестве исходного материала. Выход

79%, т.пл. 178-180 С (из системы вода-этанол).

Пример 7. 4-t(-(2,3-Диметилфенил)-o(-метил)оксиметил)имидазол, ЗО

1-(4-имидазолил)-1-(2,3-диметилфенил)этилен и 4-((-метил-2,3-диметилбенэил)имидазол.

Для получения 2,3-диметилмагнийбромида на первой стадии 4,9 г сухой магниевой стружки покрывают 50 мл сухого ТГФ. Смесь нагревают до кипения и раствор 37 г 2,3-диметилбромбензола в 50 мл сухого ТГФ добавляют по каплям с такой скоростью, рр чтобы получить плавное течение реакции. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником

30 мин до тех пор, пока стружка магния не перестанет вступать в реакцию.

Таким же образом в другой колбе метилмагнийбромид получают из 2,4 г магниевых стружек и 9,5 г метия бромида в ТГФ. 50

Еще одну колбу с 12,6 метилового эфира 4-имидазолкарбоновой кислоты добавляют к 100 мл сухого ТГФ и смесь перемешивают при нагревании примерно до 50 С. К этой смеси добавляют ранее полученный раствор 2,3-диметилмагнийбромида и сразу после этого раствор метилмагнийбромида. Для за990 вершения реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение нескольких часов. Затем растворитель отгоняют с получением примерно половины первоначального объема. Смесь охлаждают и сливают при перемешивании в 350 мл холодной воды, содержащей 50 мл концентрированной серной кислоты. Перемешивание продолжают еще 15 мин и затем смесь фильтруют. рН фильтрата доводят до слегка основной среды и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 50 мл). Объединенныв-, экстракты метиленхлорида промывают водой и упаривают досуха.

Остаток, который содержит сырой

4-((-(2,3-диметилфенил)- -метил)оксиметил):-мидазол, далее очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя хлороформметанол в качестве элюента.

1-(4-Имидазол)-1-(2,3-диметилфенил)-этилен затем получают из указанного продукта путем нагревания его с кислым сульфатом калия при 136 С. Т.кип. основания 137-

1400С.

4- {4-Метил-2,3 — диметилбензил)пмидазол получают путем гидрирования с катализатором Pd/C в 2 н. НС1 в соответствии с описанным методом.

Таким же способом были получены следующие соединения: 4-(cC-метил-2,6-диметилбензил)имидазол, т.пл, (оксалат):98-99 С; 4-(k-этил-2,3-днметилбензил)имидазол, т ° пл. (HCl-соль):175-177 С; 4-{o(-бутил-2-метилбензил)имидазол.

Физические свойства соединений общей формулы T представлены в табл. 1.

Антигипертонические свойства предлагаемых соединений определялись следующими методами.

Крысы типа Спраг-Доули нормального веса были сначала анестезированы уретаном. После этого бедренную артерию соединяли при помощи полиэтиленовой трубки с датчиком кровяного давления. Испытуемое соединение вводили в бедренную вену или внутрибрюшинно и кровяное давление и частоту пульса записывали при помощи записывающего устройства. В опыте по определению антнгипертензивяых свойств использовали крыс типа Вистара. Испытуемое производное вводили

$ 1241 лудок. Кровяное давление измеряли е на хвосте, используя непрямой бескровный метод.

Точка плавления, С

Соединение

Спектры

208-210

Ip -ЯМР: б С:ОС

7,19 (1Н,С);

4,52 (2Н, кв (ЗН, дб) 1Зс-HMP (в виде гидрохлорида): бС1) 0

139,8 (1С,С); 139,1 (1С, С); 137,6 (2С, C)j 134,9 (1С, д); 130,8 (2С, д);

128,4 (1С, д); 116,6 (1C-д); 32,8 (1С,д);

20,6 (2C, кв); li7,0 (1C, кв) 141-ЯМР (HCl-соль): 1,708 (д, ÇH); 2,370 (широкий.с, ЗН) „ 4,688 (KB ° 1H); 4,933 (С, 2Н); 7 079 7,263 (м, ÇH); 7 361 (С, 1H); 8,780 (С, 1H)

13@-ЯМР (НС1-соль). "сигналы при млн. д.

16,529; 21,917; 22,462; 34,662; 117,881;

126,660; 128,385; 131,079; 135,650;

136„952 140,161; 140,163; 142,855

1!1-ЯМР (НС:I-соль): l,63 (д, ÇH); 2,40 (Су .-ЭН 11 4. 52 (КВ е 1Н) 6

5„10 (С, Н(О); 6,9-7,2 (м, ЗН); 7,36 (С, 1Н); 8,,83 (д, 1Н) 4 (о -Метил-2-хпорбензил)-имидаэол

Оксалат: 214-216

НС1: 175-177

4-(4-Этил-2,3-диметилбензил) имидазол

4-(((-Метил-2,4-диметилбензил имидаэол

НС1-соль: масло

4-(o(. †Ìåòèë-4-этилбенэил)имидазол

НС1: 96-100

4-(С-Метил)-бен эилимидазол

НС1: 97-98

1!1-ЯИР (НС1-соль): 2,104 (С, ÇH); 2,3!3 (С, ÇH); 5,187 (С, 2Н); 5 358 (С, 1Н); е

4-((4-Метил)- HC1:

-2,6-диметилбензил)имидазол

4-((4-Метил)- HCI: 161-165

-2, 3-диметилбен зил| имидаэол

4-(K-Метил-.2- Hc l: 156-160

-ме тил бе н з ил) имидазол! -(4-Имида- . Основание: эол)-l-(2,3- !37-140

990 Ь

Противогипертоническое действие соединений общей формулы 1 представлено в табл. 2, Таблица 1

11,4 (1Н, широкий);

6,83 (3H, С); 6,56 (1Н,С);

6); ?,11 (6Н,С); 1,63

1241990

Продолжение табл. 1 -диме.тилфенил ) этилен

HCl: 260-262

Оксалат: 161-165

4-(2-(2,6-Диметилфенил)-nponzm) имидазол

HC l 1 94-1 98

4-(2-(2,6-Диметил-2-этилэтил )J имидаз ол

Оксалат: 76-179

НС1: 257-258

НС1: 210-212

4-)?-(2,6-Дим е тилфенил)-l-меНС1: 250-252 тилэтинил

-5-метилими— дазол

4-(2-(2,6-Диметилфенил)-1-метилэтенил) имида зол

4-(2 †(2,6.-Диметилфенил)-1-метилэтил) имидазол

4-(2-(2,6-Диметилфенил ) -1 -этилэтенил)имидазол

4- j2-(2,6-Дихлорфенил)-l-метилэтенил имидазол

6,106 (С 1Н); 7,03-7,22 (м, 4Н);

8,98 (С, 1H) 1Зс-ЯМР (НС1-соль); сигналы при млн.д.

18,073; 21,857; 118,789; 119,455;

127,961; 129,475; 132,230; 135,802;

136,498; 136,892; 137,921; 139,949;

140,070

1И-ЯМР: 8,82 (1Н, Д); 7,36 (1Н, Д)!

7,20 (1Н, широкий с); 7,08 (ÇHC);

2,20 (6Нс), -1,82 (ЗН, д, 1.2) 11!-ЯМР (оксалат): 8,75 (IH широк. с);

7,05 (1HC); 7,00 (ÇHC); 3,00 (ЗНм);

2,20 (6НС); 1,31 (ЗНд) lg-ЯМР (НС1-соль): 8,70 (1Нс); 6,9 (4Нс);

3,65 (1Нм); 3,21 (2Н, д 8); 2,39 (6Н широк. с); 1,45 (ЗНд 7) 1ц-ЯИР (НС1-соль): 1,1 (т, ÇH); 2,35 (С, 6Н);, 2,4 (кв. 2Н); 4,8 (широк. с, Н О); 7,1 (2ХС, 3+!Н); 7 65 (С 1Н);

8,95 (C, 1Н) 1Н-ЯМР (НС1-соль): 1,9 (С, ЗН); 4,6 (широк.с, HzO); 6,85 (С, 1H); 7,0-7,4 (м, !

+ЗН) 7,6 (С, 1Н) 1241990

Доза, мг/кг

Падение

Соединение кровяного давления,й

)50

1 "10

0,01

l 00

0,3

20

0,3-10 22

40

0,1-0,3 38 внутривенно

0,1 20 внутривенно

3 30 внутривенно

3 25 вну тривенно

1 l0

3 интрапери-. тонально

0,3 25 внутривенно

4- ((п-метил)-.2,6-диметипбеизид) имидаз Ол

4-((4-Метил)-2,3-диметилбензил)имидазол

4- (<-Метил-2-метил-бензил) имидаз ол

4- (<-Метил-2-хлорбензип) имидазол

4- --Этил-2, 3-диметилбенэил ) имидазол

4- ((с(."Метил)-2,4-диметилбеизил) имидазол

4- {4-Метил-4-этилбензил) имидазол

4-(ф(-Метил) бензилимидазол

l — (4-Имида з олил ) -1- (2 ф 3-диметилфенил)-этилен

4-(2-(2,6-Диметилфеиил) 1-метилэтенип) имидазол

4- (2-(2 6 Диметилфенйл)-1-иеттилэтил -имидазол

4-(2-(2,6-Диметипфеиип)-пропил)имидазол

4- (2-(2, 6 -Диметилфенил);23 —.этилэтил) имидазол

4-I2-(2,6-Диметилфеиип)-1 -э тилз т ей ил) имид аз ол

4-(2-(2,6-Дихлорфеиил)-l

-метилэтенил1-имидаэол

Таблица 2

10-30 60

0,03-0,3 16

1241990

l2 Продолжение табл. 2

0,003-0,1 41 внутривенно

0,03-3 29 внутривенно

3-30 23 внутривенно

Составитель Н. Подхалюзина

Редактор M. Циткина Техред И.Попович Корректор Т. Колб

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

4-12-(2,6-Диметилфеннл)-1—-метилэтенил -5-метилимидаэол

4-(2-(2,6-Диметилфенил)-1этилэтил) -имидазол

4 (2 (2,6 Диметнлфенил)-1 -этил-1-оксиэтил)имидаэол

Заказ Зб19/б0 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5 (4