Способ получения аммонийалкиловых эфиров фосфорной кислоты (его варианты)

Способ получения аммонийалкиловых эфиров фосфорной кислоты (его варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Спсхсоб получения аммонийалкиловых .эфиров фосфорной кислоты общей формулы м - 1 1-3|0|п-Яг- -Р-0-В --Н-Я5 О Нб где R -прямой или разветвленный , насыщенный или йена сьпценный ..С -Сд,-алкил, который может быть разорван атомом кислорода; -С5--Сь-циклоалкилен прямой или разветвленный, насыщенны или ненасыщенный С -С -алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен Gj -С, -алкоксикарбонилом, фенилом или С -С -алкоксигруппой, в свою очередь замещен- . ной фенилом или С., -С/ - -алкоксигруппой; R, - прямой или разветвленный Cg -апкилен; водород или низший алкил; кислород или сера; О или 2, заключающийся в том, что соединение общей формулы R - YH; где R, R, Y и n имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы R Y n I СО С1. С1 о Р-О-ЯЗ-ВГ где R имеет указанные значения, в присутств.ии акцептора хлористого водорода в среде абсолютного инертного органического растворителя - хлорированного углеводорода или толуола при повышении температуры от -5 С до комнатной, образующийся продукт последовательно обрабатывают водным раствором хлористого калия при повышении температуры от О до 40fc, аммиаком или алифатическим амином в среде ук.азанного органического растворителя с добавлением яиетониты

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ И3ОБРЕТЕНИЯ н патент

О

Il

3 -0-R -в. — прямой или разветвленный, насьпценный или иена сьпце нный .С„-Сдд-алкил, который может быть ра-. зорван атомом кислорогде R да, С -Сь -циклоалкилен пря» мой или разветвленный,. насьпценный или ненасыГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3347450/23-04(22) 20.10.81 (31) Р3039629.3; Р3118965.2 (32) 21,10.80; 13.05.81 (33) DE (46) 30.06.86. Бюл. № 24 (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (DE) (72) Эльмар Бозиес, Руди Галл, Гюнтер Вайманн, Уве Бикер и Вульф, Пальке (DE) (53) 547 ° 26 . 118.07(088.8) (56) Заявка ФРГ № 2009341, кл. С 07 F 9/10, 1978.

Заявка ФРГ ¹- 2009342, кл. С 07 F 9/10, 1980.

Заявка ФРГ № 2619715, кл. А 61 К 39/00, 1977.

Заявка ФРГ № 2619686, кл, А 61 К 31/685, опублик. 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АММОНИЙАЛКИЛО»

ВЫХ ЭФИРОВ ФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫ (ЕГО

ВАРИАН TbI ) (57) 1. Способ получения аммонийалки» ловых .эфиров фосфорной кислоты общей формулы

О В

Ry — ü1î i „— - R,. т-P-о-н,-н -в5

8 (511 4 С 07 Р 9/09, 9/165, А 61 К 31/66 щенный С -Сп-алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен С -С4-.алкоксикарбонилом, фенилом или

С„-С„-алкоксигруппой, в свою очередь эамещен. ной фенилом или С -С -

-алкоксигруппой;

R y — прямой или разветвленный Сп-С -алкилен;

Б,, R u R 6 — водород или низший ал кил, Y - кислород или сера; и - 0 или 2, заключающийся в том, что соединение общей формулы

R4 - Я101п — R — YH где R„, R,,,Y и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R> имеет указанные значения, в присутствии акцептора хлористого водорода в среде абсолютного инертного органического растворителя— хлорированного углеводорода или толуола при повышении температуры от

-5 С до комнатной, образующийся продукт последовательно обрабатывают водным раствором хлористого калия при повьнпении температуры от О до

40.С, аммиаком или алифатическим амином в среде указанного органического растворителя с добавлением яиетонит1241994 формулы где R„ прямой или разветвлен ный, насьпценный или ненасыщенный С„-С О-алкил, который может быть разорван атомом кислорода;

R г

С -Сг.-циклоалкилен или прямой или разветвлен ный,. насьпценный или ненасьпценный Сг-С -алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен С

С -алкоксикарбонилом, фенилом или С -С -ал«< коксигруппой, в свою очередь замещенной фе" нилом или С<-С -алкок". сигруппой.;

R — прямой или разветвлен" ный Сг-С -алкилен;

R, B> и Вп — водород или низшии алкил; — кислород или сера, n — 0 или 2; заключающийся в том, что соединение общей формулы (0<<< — г — Ун, « где Р, Б и и имеют G3 анные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы рипа при температуре кипения реакцианной смеси и ацетатом серебра в сре» де смеси низшего спирта с хлорированным углеводородом при комнатной тем -пературе .с последующим выделением целевого продукта или окислением его до сульфона.

2. Способ получения аммонийалкиловых эфиров фосфорной кислоты общей

О ц О

С1 Р я3

3 где R> имеет указанные значения, в присутствии акцептора хлористого водорода в среде абсолютного инертного органического растворителяхлорированного углеводорода или то» луола при повышении температуры от

-10"C,öî комнатной с последующей обработкой полученного продукта аммиаком или алифатическим амином в среде ацетонитрила в замкнутой системе при

60 С с последующим выделением целео„ ного продукта или окислением его до сульфона.

Приоритет по признакам:

21.10.80 R< — прямой или разветвленный, насыщенный или ненасьпценный С< -Сго -алкил, который может быть разорван атомом кислорода, R - — С -С -циклоалкилен пря6 мой или разветвленный насыщенный С -Сп-алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен С< -С<.-алкоксигруппой, в свою очередь замещенной фенилом;

B - прямой или разветвленный Сг-С -алкилен;

Л -В -B — водород или низший ал/) кил

Y — кислород; и - 0 или 2.

13.05.81 R — прямой или разветвленный ненасьпценный Сг-С -алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен фени лом или С, -С -алкокси группой, в свою очередь замещенный С -С -алкок" сигруппой, 1241994

О где Н<

Изобретение относится к области. химии фосфорорганических соединений, а именно к способу получения новых аммонийалкиловых эфиров фосфорной, кислоты общей формулы

- прямои или разветвленный, насьпценный или

15 ненасьпценный Cq-Cgg—

-алкил, который может быть разорван атомом кислорода;

Rg — С <-С„-циклоалкилен или прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный

С -С8-алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен С -С -алкоксикарбонилом, фенилом или С -Cl, алкокси группой, в свою очередь замещенной фениЗО лом или С,-С -алкоксигруппой;

Вз — прямой или разветвленный алкилен С>-С, Б, Ry u Rb — одинаковые или раз- 35 личные и означают во." дород или низший алкил

Y — кислород или сера; и — целое число 0 или 2, которые обладают цитотоксической активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является повыше" ние цитотоксической активности и сни жение агрегации тромбоцитов.

Пример 1. Получение монохолинового эфира 3-октадецилмеркаптопропил (1)-фОсфОрной кислоты, 6,7 г 3-октадецилмеркаптопропано= ла (т.пл. 53-55 С) растворяют в 70 мл абсолютного хлористого метилена, по1 лученный раствор прибавляют по кап лям при -5OC к раствору б,7 г дихлор= (2-бромэтил)фосфата и 9,7 мл три- . этиламина в 70 мл абсолютного хлористого метилена. Через 1 ч смесь нагревают до комнатной температуры и Оставляют ца НОчь, затем к реакционной смеси прибавляют 80 мт, О,! н. водного раствора хлористогo калия и о перемешивают в течение 2 ч при 40 С.

Затем смесь охлаждают, прибавляют к ней 130 мл метилового спирта и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат и упаривают. Полученный после упарива ния остаток (8,7 г), который пред» ставляет собой 2-бромэтиловый эфир

3-октадецилмеркаптопропил-(1)-фосфорной кислоты, растворяют в смеси, со ,цержащей по 45 мл метилового спирта и хлороформа, после чего в раствор вводят триметиламин, Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре кипения и выдерживают в течение ночи при комнатной тем» пературе. Непосредственно после этого смесь упаривают, остаток растворяют в хлороформе, проводят фильтрование, после чего прозрачный фильтрат смешивают с ацетоном. В результате получают 6,1 г однородного по данным хроматографии в тонком слое бромида.

С целью удаления бромидных ионов остаток обрабатывают в метакольном растворе уксуснокислым серебром, после чего производят очистку на ко лонке, заполненной силикагелем. при элюпровании смесью, состоящей из хлороформа, метилового спирта и воды (65:25:4). Ь резупьтате получают

2,3 г (267.) продукта с т.пл. 238240 С (разл.). По паиным элементного анализа продукт содержит 1,5 моль воды.

Структура полученного соединения подтверждена данными ЯИР-спектра и элементного анализа, а также в этом и во всех других примерах масс-спектроскопическими исследованиями.

Примененный в качестве исходного реагента 3-октадецилмеркантопропанол получают следующим способом (предварительная стадия).

0,35 r íà-рия растворяют в !О мл метилового спирта. К приготовленному раствору прибавляют по каплям 1,8 г метилового эфира 3-меркаптollpoIIHoHo"* вой кислоты, после чего добавляют раствор 5,2 r октадецилбромида в

20 мл метилового спирта. После нагре" вания реакциопной смеси в течение Зч

1241994 4 при температуре кипения с обратным холодильником проводят охлаждение и полученную суспензию фильтруют. С целью очистки продукт хроматографиру"" ют на колонке, заполненной силикагелем. Элюирующее средство: смесь хлороформа и лигроина в соотношении 1:1.

В результате получают 4,1 г метилового эфира 3-октадецилмеркаптопропионовой кислоты (т.пл, 39-41 С), Продукт растворяют в диэтиловом эфире и производят его восстановление литийалюминийгидридом до тех пор, пока на полученной в тонком слое хроматограмме более не обнаруживается сложный эфир.

После обычной обработки реакционной смеси получают 2,8 г 3-октадецилмеркаптопропанола, т.пл. которого 5355 С.

Вместо октадецилбромида также может быть использован октадецилмеркап тан, который вводят во взаимодействие с метиловым эфиром 3-бромпропионовой кислоты или присоединяют к метиловому эфиру акриловой кислоты при использовании метилата натрия в качестве катализатора. Б обоих случаях получают метиловый эфир 3-октадецилмеркаптопропионовой кислоты.

3 Октадецилмеркаптопропанол может быть получен также в результате присоединения октадецилмеркаптана к аплиловому спирту.

Пример 2. Получение монохолиновorо эфира 3-октадецилсульфицил пропил-(1)-фосфорной кислоты.

0,25 г 3-октадецилмеркаптопропанола в 5 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 0,07 мл перекиси водорода. После перемешивания смеси в течение 1. ч при комнатной температуре прибавляют разбавленный раствор гидроокиси натрия до слабой щелочной ре- акции и через 2 ч суспензию фильтруют. Продукт промывают водой и сушат.

Получают 0,34 г вещества с т.пл. 7478 С, которое подвергают очистке на заполненной силикагелем колонке при использовании в качестве элюирующего средства смеси хлороформа и метилового спирта в соотношении 99:1, что приводит к повышению т.пл. до 81-83 С„

С полученным 3-(октадецилсульфинил)-пропанолом осуществляют синтез го аналогии с описанным в примере !. В результате получают (выход 193) однородное по данным хроматографии в тонком слое кристаллическое вещество

"О

2G с т.пл. 244 С (разл.), содержащее

1 моль воды.

Идентичный продукт получают в результате селективного окисления попученного в соответствии с примером 1 соединения перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте.

Пример 3. Получение монохолинового эфира 3-октадецилсульфонилпропил-(1!-фосфорной кислоты.

0,25 г соединения, полученного в при;лере 1, перемешивают при комнатной температуре в 5 мл ледяной уксусной кислоты и 0,1 мл перекиси водорода в течение 8 ч. После добавления воды смесь упаривают и полученный остаток перемешивают с ацетоном.

В результате получают 0,23 г (87 ) кристаллического вещества т.пл. 240242ОС (разл.) содержащего 2 моль воды.

Идентичный продукт получают следующим образом.

0,5 r З-октадецилтиопропанола, полученного по описанной в примере 1 предварительной стадии, растворяют в 10 мл ледяной уксусной кислоты и раствор смешивают с 0,13 мл перекиси водорода. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при ком натной температуре еще раз прибавляют перекись водорода, после чего реакционную смесь выдерживают в тече

35, ние 2ч ч. Непосредственно после это I о суспензию фильтруют и полученное (0,,3 ;) кристаллическое вещество подвергают очистке на колонке. Т.пл. 92

94 С.

С полученным соединением осущест40 вляют синтез по аналогии с предвари тельной стадией, описанной в примере 1. На полученной в тонком слое хроматограмме по значению Ry сульфон

4$ может быть отличен как от сульфоксида, так и от меркаптосоединения, При осуществлении обоих способов в качестве промежуточного продукта образуется сульфоксид, описанный в примере 2.

Пример 4. Получение монохо" линового эфира 3-(октадец-9- енилмеркапто)-пропил-(1)-фосфорной кислоты.

Аналогично примеру 1 из 3-(окта дец-9-енилмеркапто)-пропанола полу чают целевой продукт с выходом 9Х, Т.пл. 238-243 С. Продукт содержит

2 моль воды.

124!994

Пример 5. Получение монохолинового эфира 3-(октадец-9-енсульфонил)-пропил-(1)-фосфорной кислоты.

1,4 r соединения, полученного в соответствии с примером 4, растворя ют в 35 мл ледяной уксусной кислоты.

В течение 2 ч к приготовленному раст" вору .прибавляют двумя порциями 0,5 мл перекиси водорода, после чего реакционную смесь, выдерживают в течение

24 ч при комнатной температуре. Затем смесь смешивают с водой, упаривают, остаток растворяют в хлороформе и проводят осаждение продукта диэтиловым эфиром. Продукт получают в виде аморфного гигроскопического вещества, у которого определить температуру плавления не удалось. По данным анализа продукт содержит 3 моль воды.

Пример 6. Получение монохолинового эфира 3-гексадецилмеркаптопропил (1)-фосфорной кислоты.

Аналогично примеру 1 из 3-гексадецилмеркаптопропанола получают целевой продукт (выход 11%), представ ляющее собой однородное но данным хроматографии в тонком слое кристаллическое вещество, содержащее 30

2,5 моль воды. Т.пл. 240 С (разл. ) . о

Пример 7. Получение монохо" линового эфира 3-гексадецилсульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты.

В результате окисления соединения, полученного в примере 6, в ледяной уксусной кислоте 30%.-ной перекисью водорода получают целевой продукт (выход 70%). Определение температуры плавления не проводят, поскольку продукт на воздухе представляет. собой клейкое вещество, содержит

1,5 мОль Водые

Пример 8. Получение монохолинового эфира 3-(3,?,11,15-тетраме тилгексадецилмеркаптог-пропил-(1}1 фоСфОРНОй КИСЛОТ61

Аналогично примеру 1 из 3-(3,7,11, 15-тетраметилгексадецилмеркапто)пропанола 1 получают целевой продукт с выходом 15% (продукт аморфный), со держащий 3 моль воды, Пример 9. Получение монохолинового эфира 3-(3,7,11,15-тетраметилгексадецилсульфонил)-пропил-(1)- 5

-фосфорной кислоты.

Окисление соединения, полученного в соответствии с примером 8, осущест вляют .способом, Описанным в примере 3, в результате чего получают це"= левой продукт (.вькод 86%), находящийся в аморфном состоянии, содержаший

2 моль воды.

Пример 10, Получение монохолинового эфир"= 3-гептадсцилмеркаптолрОпил" фосфо11 1011 кислоты, Аналогично примеру 1 из 3-гептадецилмеркаптопропанола-1 получают целевой продукт (выход 21%). Т.пл.

246 С (разл.). Продукт содержит

1 моль воды.

П р и и е р 11. Получение монохолинового эфира 3-гептадепилсульфонилпропил--(1)-фосфорной кислоты, Полученный в соответствии с примером 10 продукт Окисляют в уксусной

I(HcIIoTp. ПерекIгсью водорода ° Выход це левого соединения 76%. Определение температуры плавления оказалось невозможньм; Iiîñêîëüêó продукт представляет собой клейкое вещество.

Продукт содержит 2 моль воды, . Пример 12. Получение монохолинового эфира 3-эйкозилмеркаптопропил-(1)-фосфорной кислоты.

Аналогично примеру 1 из 3-эйкозилмеркаптопропанола-1 получают целевой продукт с выхоцом 16%. Т.пл. 235

238 С (разл.). Продукт содержит

2 моль воды.

П р и и е р 13. Получение монохолинового эфира 3-эйкозилсульфонил пропил-(1}-фосфорной кислоты.

Полученный в соответствии с примером 12 продукт окисляют при ком" натной температуре перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте. Выход продукта 76%. Т.пл. 210-229 С (разл).

Продукт содержит 3 моль воды.

П р и и е р 14. Получение монохолинового эфира 3-додецилмеркапто ропил-{1;"4осфорно11 кислоты.

Аналогично примеру 1 из 3-додецилмеркаптолропачола-1 получают целевой продукт с выходом 16%„ Т,.ïë, 229-.

231 С (разл.). Продукт содержит

1 моль воды, П р и и е. р 15, Получение моно" холинового эфира 3-додеиилсульфонил.пропил-(1)-.фосфорной кислоты, Полученный в соответствии с примером 14 продукт окисляют Обычным способом перекисью водорода в ледяной уксуснОЙ кислоте, Выход прод KTG

1241994

74%. Т.пл. 95-99 С (разл.,). Продукт содержит 2 моль воды, Пример 16. Получение монохолинового эфира 3"(2-пеитадецилок"сиэтилмеркапто)-пропил-(1)-фосфорной кислоты.

2,8 г натрия растворяют ь 34 мл этиленгликоля. K приготовленному ра= створу прибавляют 53,5 мл 1-бромпентадекана, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при 150 С. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют смесью этилового эфира уксусной кислоты и лиг". роина (1:2). Затем смесь упаривают и остаток хроматографируют на колон-. ке, заполненной силикагелем, при применении в качестве элюирующего средства лигроина, Выход продукта, предстанля>ощего собой маслообразное вещество, 29%. После выдержки в течение некоторого времени продукт затвердевает, 10 r полученного продукта перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре с 1,4 мл трехбромистого фосфора и 0,6 мл пиридина. Затем смесь выливают на лед, проводят экстрагирование диэтиловым эфиром. после чего продукт годвергают очистке на колонке, Выход 1- (2-бромэтокси2

-пентадекана, представля>ощего собой маслообразное вещество, 60%, Последующие реакции осуществля.от по аналогии с методиками, описанными г примере 1. В результате с вьг одом

69% получа.от метиловый эфир бета-(2-пентадецилоксиэтилмеркапто)-про" пионовой кислоты и 3-(2-пентадецилоксиэтилмеркапто) пропанол-1, т,пл, которого 44-47"С, с выходом 95%, После взаимодействия последнего с дихлорангидридом 2-бромэтилфосфор-" ной кислоты и с триметиламином получают целевой продукт (выход 31%), т.пл. которого 231-233 С (разл.).

Продукт содержит 1 моль воды.

Пример 17. Получение моно калинового эфира 3-(2-пентадецилокси

-этилсульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты.

Полученное в примере 16 соединение окисляют перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте. После упаривания раствор, полученный в результате растворения остатка в воде, смешивают с диэтиловым эфиром, в результате

H. 1,74 г твердой гидроокиси ка лия растворяют в 60 мл абсолютного этиловorо спирта. К приготовленному

50 раствору при комнатной температуре прибавляют при перемешивании раствор

8,88 г октадецилмеркаптана в 60 мл абсолк>тного этилового спирта. Через

1 ч к смеси прибавляют по каплям раствор б>93 г 2 0-метилглицеринмо>r c> нобензолсульфоната в 30 мл абсолютного этилового спирта, после чего продолжают перемешивание при комнат ной температуре в течение 1,5 ч. Не9

>!>

>. Ъ .=2>2

1л;

45 чего гроисходит кристаллизация. Получа>от гигроскопическое кристалличес кое вещество (выход 75%) с т.разл.

О

95 С, Продукт содержит 2 моль воды.

Пример 18. Получение (3-октацецилсульфонилпропил)-(3-"триметиламмонийпропил)фосфата.

Аналогично примеру 1 из 3-(октадецилсульфонил>пропанола-l и дихлор(3-бромпропил)фосфата получают целевой продукт с выходом 25%. Т.пл. 226229 С (с разложением).

Пример 19. Получение (3-октадецилсульфонилпропил) †(2-триметилаимоний-2-метилэтил)фосфата.

Аналогично примеру 1 из 3-(октадецилсульфонил)пропанола-1 и дихпор (2-бромпропил)фосфата получают це левой продукт с выходом 3,1%. Т.пл, 203оС (разл,). Продукт содержит

2 моль воды.

Пример 20.. Получение монохолинового эфира 2-метокси".3-октаде цилмеркаптопропил-(1)-фосфорной кислоты.

А, К б 37 г 2-0-метилглицерина в

Ф о

70 мл абсолютного пиридина -при 0 С прибавляют по каплям при перемешива нии 7,.7 мл бензолсульфонилхлорида.

Реакционную смесь выдерживают в тече. ние ночи в холодильнике и затем вь>ли" вак>т на 150 г льда, Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом, органическук> фазу встряхйвают с 2 н. раствором. соляной кислоты, с раствором кислого углекислого натрия и во д>>й, сушат и упаривают. Остаток после упаривания хроматографируют на заполненной силикагелем колонке (500 г; элюирующее средство - толуол; ацетон в объемном соотношении

3:1). В результате получают 7,2 г (48,6%) 2-0-метилглицеринмонобензол сульфоната (маслообразное вещество).

1241994

45

55 прибавляют !2 г метилового эфира посредственно после этого реакционную смесь выливают в 1 л воды, охлажденной льдом. Затем смесь подкисляют прибавлением 2 н,раствора соляной кислоты, проводят экстрагирование диэтиловым эфиром, органическую фазу сушат и упаривают. Полученный после упаривания остаток подвергают очистке на заполненной силикагелем колонке (500 г; элюирующее средстводиэтиловый эфир:лигроин в объемном соотношении 1:1). В результате получают 6,1 r (58 ) 2-метокси-3-октадецилмеркаптопропанола (т.пл. 44-47 С)..

С. К 6,0 г 2-метокси-3-октадецилмеркаптопропанола в 70 мл абсолютно го толуола добавляют 5, 67 r триэтиламина, при О С прибавляют по каплям при перемешивании раствор 4,91 r дихлор™(2-бромэтил)фосфата в 50 мл абсолютного толуола. После выдержки реакционной смеси в течение 4 ч при

О С ее перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают до О С, прибавляют к ней 67 мл 0,1 н.водного раствора хлористого калия и смесь энергично перемешивают в течение

1 ч при О С и в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого то луольную фазу отделяют, сушат и упаривают. Полученный после упаривания остаток растворяют в смеси 45 мл абсолютного метилового спирта и 30 мл абсолютного хлороформа, проводят фильтрование, после чего полученный раствор насыщают сухим триметиламином. Непосредственно после этого реакционную смесь нагревают в течение

16 ч при температуре ее кипения с обратным холодильником, после чего смесь упаривают. Остаток растворяют в 180 мл абсолютного метилового спир-. та, полученный раствор смешивают с

2,88 г уксуснокислого серебра, смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, проводят фильтрование, вещество на фильтре промывают абсолютным метиловым спиртом и фильтрат упаривают. Полученный остаток подвергают очистке на колонке, заполненной силикагелем (100 г; элюирующее средство - хлороформ:мети ловый спирт:вода в объемном соотношении 65:25:4). В результате получают

1,8 r (19,6 ) целевого монохолинового эфира 2-метокси-3-октадецилмеркап5

1О

35 топропил-(1)-фосфорной кислоты. Образовавшийся аморфный продукт кристаллизуют путем растворения в абсолютном хлороформе и осаждения ацетоном (т.пл. 251-252 С). Вещество содержит 1 моль воды.

Пример 21, Получение монохолинового эфира 2-метокси-3-октадецилсульфинилпропил-(1)-фосфорной кис» лоты.

По аналогии с описанным в примере

2 монохолиновый эфир 2-метокси-3 ок тадециямеркаптопропил-(1)-фосфорной кислоты обрабатывают ЗО «ной пере™ кисью водорода в ледяной уксусной кислоте. Неочищенный продукт несколько раз растирают с ацетоном, в результате чего происходит кристаллизация. Т,пл. продукта 81 С (спекание) !

20-122 С (растекание), 270-272 С (разложение). Выход 75,7 . Вещество содержит 2 моль воды, 11 р и м е р 22. Получение монохолинового эфира 2-метокси-3-октадецилсульфонилпропил-(1)-фосфорной кис лоты.

По аналогии с описанным в примере 3 монохолиновый эфир 2-метокси-3-октадецилмеркаптопропил-(1)-фосфорной кислоты обрабатывают 30%-ной ггерекисью водорода в ледяной уксусной кислоте. Неочищенный продукт несколь" ко раз растирают с ацетоном, в резуль тате чего происходит кристаллизация.

Выход продукта 73,5%. Т.пл. определить не представляется возможным.

Вещество содержит 2 моль воды.

Пример 23,. Получение монохолинового эфира 3-.(2-пентадецилмеркаптоэтилмеркапто) пропил (1) фосфор ной кислоты.

При использовании в качестве ис ходного вещества 3-(2-пентадецилмер каптоэтилмеркаптопропанола с т.пл.

53-55 С по методике, описанной в примере 1, получают целевой продукт в виде гигроскопического кристалличес0 кого вещества с т.разл. 237 С, которое содержит 2 моль воды.

Исходное соединение получают следующим способом.

К раствору, полученному из 2,3 г натрия и 80 мл метилового спирта, 3-меркаптопропионовой кислоты и

12,5 г 2-бромметанола, после чего реакционную смесь нагревают в тече!

241994

12 ние 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Полученный после упаривания остаток растворяют в хлороформе, раствор фильтруют и упаривают. Б результате получают

16 г метилового эфира 3-(2-оксиэтилмеркапто)-пропионовой кислоты в виде маслообразного вещества.

8,2 г полученного вещества раст- 10 воряют в 27 мл абсолютного диэтилового эфира, к раствору прибавляют

0,8 мл пиридина и к приготовленной смеси при охлаждении льдом прибавляют по каплям 1,9 мл трехбромистого фосфора. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

5 ч. Затем к реакционной смеси прибавляют воду со льдом, проводят ?0 экстрагирование эфиром, органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают, в результате чего получают

10,1 г маслообразного вещества, которое хроматографируют на 480 г си- р,ликагеля. Элюирующее средство - лигроин:диэтиловый эфир (2:1). Получают .7,1 г метилового эфира 3.-(2-бромметилмеркапто)-пропионовой кислоты в виде маслообразного вещества.

5,9 г полученного соединения вводят во взаимодействие следующим способом.

Раствор 0,6 г натрия в 30 мл метилового спирта, в котором содержит3!> ся 6,3 г 1-меркаптопентадекана и

5,9 г сложного эфира, нагревают в течение 3 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают и после растворения в ди-этиловом эфире, фильтрования и упаривания получают 9,4 г кристаллического метилового эфира 3-(2-пентадецилмеркаптоэтилмеркапто)-пропионовой

4. ) кислоты. Указанное количество полученного вещества растворяют в 80 мл абсолютного диэтилового эфира и приготовленный раствор прибавляют по каплям к 0,66 r литийалюминийгидрида

50 в 50 мл абсолютного эфира. После нагревания в течение 30 мин при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь обрабатывают обычным способом, в результате чего

55 получают 7,7 r 3-(2-пентадецилмеркап"" тоэтилмеркапто)-пропанола в виде однородного по данным хроматографии в тонком слое вещества с т.пл. 53-55 С, о

Пример 24. Получение (3-ок тадецилмеркаптопропил)-(3-триметиламмонийпропил)фосфата.

Смесь, состоящую из 1 г дихлор-(З-бромпропил)-фосфата, 1 г 3-октадецилмеркаптопропанола и 1,4 мл триэтипамина, в 20 мл абсолютного хлористого метилена перемешивают в течео ние ЗО мин при -5 С и в течение 1 чна бане со льдом. Затем реакционную массу выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, после прибавления 20 мл 0,1 н.раствора хлористого калия проводят гидролиз путем перемешивания в течение 4 ч при 40 С, прибавляют 40 мп метилового спирта, подкисляют концентрированной соляной кислотой, после чего отделяют орга» ническую фазу. После упаривания органической фазы получают 1,5 r вещества, которое растворяют в 30 мл смеси, состоящей из хлороформа и метилового спирта (1:1), После пропускания в растг,ор триметиламина в течение 1 ч реакционную смесь перемешивают в тео чение 3 ч при 40 С ° Затем проводят упаривание реакционной смеси, после чего кристаллическое вещество переме" шивают с ацетоном. Продукт вновь растворяют в 55 мл метилового спирта и после прибавления 0,4 г уксуснокислого серебра раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После выдержки в течение ночи проводят фильтрование, раствор упа ривают и полученный продукт подвергаIoT очистке с помощью хроматографии на колонке по аналогии с описанным в примере 1, В результате получают

0,7 г (407) гигроскопичного кристаллического вещества, которое по данным элементного анализа содержит

4,5 моль воды. Т.пл. 228-230 С (разл.).

П. р и м е р 25. Получение моно холинового эфира 2-метил-3-октадецилмеркаптопропил-(1)-фосфорной кислоты.

К раствору 0,12 r натрия в 70 мл метилового спирта прибавляют 14,3 r октадецилмеркаптана, на бане со льдом прибавляют 5 r метилового эфи», ра метакриловой кислоты, реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Образующуюся суспенэию фильтруют в холодном состоянии, продукт промывают холодным метилавым спиртом и сушат. В резуль

14

1?41994

13 тате получают 16,3 r кристаллического вещества (88%), однородного по данным хроматографии в тонком слое метилового эфира -метил-P-октаде5 цилмеркаптопропионовай кислоты. Восстановление проводят с помощью

1,14 г литийалюминийгидрида в 320 мл безводного диэтилового эфира. В результате получают 14,2 г (94 ) 2-метил-Ç-октадецилмеркаптопропанола, т.пл. 37-39 С.

Фосфорилирование, гидролиз и взаимодействие с амином проводят по методикам, описанным в примере 1. По лучают целевой продукт (выход 27%) однородный по данным хроматографии в тонком слое, т.пл. 234-238 С содержит 1,5 моль воды.

Пример 26. Получение монохолинового эфира 3-(2-пентадецилсульфонилэтилмеркапто)-пропил-(1)-фосфорной кислоты.

0,7 r натрия растворяют в 80 мл метилового спирта. К приготовленному 2 раствору последовательно прибавляют

2,4 г меркаптоэтанола и 9 г пентадецилбромида, после чего смесь перемешивают в течение 3 ч при 60ОС, Затем ее растворяют в эфире, бромистый нат- ЗО рий отделяют и раствор упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке. Элюирование проводят смесью, состоящей из лигроина и диэтилового эфира (1:1).

Выход 2-пентадецилмеркаптоэтанола

8,9 г (97 .), т.пл. 44-46 С. 13 r полученного соединения. окисляют перекисью водорода в 310 мл ледяной уксусной кислоты до тех пор, пока на полученной в тонком слое хроматограмме не обнаруживается только одно пятно. В результате получают 11,1 г (77 .) 2-пентадекансульфонилэтанола с т.пл. 64-66 С. Из этого соединения под действием трехбромистого фосфора в диэтиловом эфире в присутствии пиридина с выходом 49 получают 2-пентадекансульфонилэтилбромид с т.пл.

68 С (вспенивание), причем при 85 С

50 получается прозрачный расплав.

Последующие операции проводят

Ь аналогично примеру 1, в результате получают следующие промежуточные соединения: метиловый эфир -(2-пентадецилсульфонилэтилмеркапто)пропио- . 55 новои кислОты, которыи используют В виде неочищенного продукта для восстановления; 3-(2пентадецилсульфонилэтилмеркапто)пропанол, т.пл. 7375 С, иэ которого получают с выходом

12 целевой продукт (т.пл. 54 С (спекание), при 229-232 С происходит медленное разложение, сопровождающееся окрашиванием в коричневый цвет).

Продукт содержит 2,5 моль воды.

Пример 27. Получение монохолинового эфира 3-(2-метоксиоктадецилмеркапто)-пропил-(1)-фосфорной кислоты

Аналогично примеру 1. из 3-(2-метоксиоктадецилмеркапто) -пропанола-1 получают целевой продукт (выход ЗОБ).

Он содержит 2,5 моль воды. Т.пл. по лученногo вещества определить не представляется возможным вследствие его сильной гигроскопичности.

Исходный продукт — 3-(2-метоксиоктадецилмеркапто)-пропанол, представляющий собой бесцветное маслообразное вещество, которое при хранении постепенно затвердевает, получают следующим образом. .Х -Бромстеариновую кислоту с т.пп.

47-51 С, полученную путем бромирования стеариновой кислоты, этерифицируют метиловым спиртом с применением каталитического количества паратолуол-. сульфокислоты. Маслообразный сложный эфир вводят во взаимодействие с метилатом натрия, в результате чего получают метиловый эфир С -метоксистеариновой кислоты (т.пл. 33-36 С), который восстанавливают литийалюминийгидридом до 2-метоксистеарилового спирта с т.пл. 36-38 С (выход 97 ).

После обработки трехбромистым фосфором получают 2-метоксистеарилбромид (выход 20%) в виде маслообразного вещества, который вводят во взаимодействие с метиловым эфиром /3 -меркаптоцропионовой кислоты, в результаге чего получают маслообразный метиловый эфир -(метоксиоктадецилмеркапто)-пропионовой кислоты (выход

33%). После восстановления литийалюминийгидридом с выхоцом 94/. получают

3-(2-метоксиоктадецилмеркапто)пропанол.

Пример 28, Получение (3-Октадецилмеркаптопропил)-(2-триметил аммоний-2-метилэтил)фосфата.

Аналогично примеру 1 из 3-октадецилмеркаптопропанола-1 и дихлор(2-бромпропил)фосфата получают целевой продукт, т,пл. 61 С (спекание), 139 С (растекание), 200 С (разл.).

16

1241994

11 р и м е р 29. Получение монохолинового эфира 2-метил»З-ок адецилсульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты. 5

В результате окисления соединения, описанного в примере 25, ЗОХ-ной перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте получают целевой процукт, (выход 49 ) с т.пл. 59 С (спекание), 1О

227-234 С (разл.).

Пример 30. Получение монохолинового эфира 3-тетрадецилмеркаптопропил-(1)-фосфорной кислоты.

Аналогично примеру 1 из 3-тетра- 15 децилмеркаптопропанола-1 получают

1,9 (58 ) целевого продукта в виде моногидрата с температурой спекания

63 С и т.разл. 231-233 С.

Из 9,45 г 3-тетрадецилмеркаптопро- 20 панола (т.пл. 34 38оС), который вводят во взаимодействие по аналогии с методикой, описанной в примере 1, получают 1,9 г (58 ) целевого продукта.

2 )

Пример 31. Получение монохолинового эфира 2-метил-3-октадецил". сульфинилпропил-(1}-фосфорной кислоты.

Аналогично примеру 1 из 2-метил- ЗО

3-октадецилсульфинилпропанола-1 (т.пл. 56-58 С, т.разл. 235-240 С) получают целевой продукт (выход 12 )

О 7 т.разл. 234-240 С, содержит 1,5 моль воды.

Jg

Пример 32, Получение (3 гексадецилмеркаптопропил}-.2-(диэтиламмоний)-этилфосфата, А. Аналогично примеру 6 при замене триметиламина диэтиламином получа" 4О ют целевой продукт. Выход 15 ., температура спекания 66 С и т.пл. 104110 С (с образованием прозрачного о расплава). Соединение кристаллизуется с 1/2 моль воды.

g c

В. При применении ЗЗХ-ного раство.ра диметиламина в этиловом спирте по-лучают с выходом 9 (З-гексадецилмер-. каптопропил)-2 (диметиламмоний)этилфосфат, который кристаллизуется с SO

1/2 моль воды, температура спекания

84 С, а т.пл. 145-150 С (образуется прозрачный расплав).

С. При применении ЗЗХ-ного раст вора метиламина в этиловом спирте получают с выходом 19 .(З-гексадецилмеркаптопропил)-2-(метиламмоний)этилфосфат, температура плавления которо г.пл. 194 С (с образованием прозрачного расплава) .

:0. При применении концентрированного водного раствора аммиака с выходом 11Х получают (3-гексадецилмеркаптопропил)-2-аммонийэтилфосфат. . Температура спекания полученного соединения 170 С, при 195ОС начинаето ся его плавление, а при 218 С образуется окрашенный в коричневый цвет расплав, Соединение кристаллизуется с 1/2 моль воды.

П р е р 33, Получение монохолинового эфира 3-гексадецилмеркапто-2-метилпропил-(1)-фосфорной .кислоты.

Аналогично примеру 1 из 2-метил

-3-гексадецилмеркаптопропанола получают моногидрат целевого продукта, который спекается при бО С, медленно разлагается при ?29-235 С. о Пример 34. Получение монохолинового эфира 2,2-диметил 3-гек садецилмеркаптопропил- (1)-фосфорной кислоты.

Аналогично примеру 1 из 2,2 диметил-3-гексадецилмеркаптопропанола 1 получают целевой продукт с выходом

34Х> который содержит 1,5 моль воды, о о спекается при 70 С, при 228 С начио нает плавиться, при 235-238 С разлагается.

Пример 35 ° Получение монохолинового эфира цис -, и соответственно„ транс -3-октадецилмеркаптоциклогексил- (1) -фосфорной кислоты.

Аналогично примеру 1 из ис- или тр яс .3-октадецилмеркаптоциклогексанола получают с выходом 12Х целевой продукт (ЦЧС ) с температурой спекания 5 lоС и т,пл. 241-244 С (разложение) или целевой продукт (транс.) о с температурой спекания 45 С и т.пл.

239 241 С (разл.). По данным эле ментного анализа оба продукта содержат 1.,5 моль воды.

Пример 36. Получение монохолинового эфира 3-(14-метокситетрадецилмеркапто)-пропил- (1)-фосфорной кислоты. !

Аналогично примеру 1 из 3-(14

-метокситетрадецилмеркапто)пропанолаполучают целевой продукт с выходом

26%, т.пл. 238-244 С (раэл.), температура спекания 76 С.

Пример 37, Получение (3-гексадецилмеркаптопропил)-(2 (метил-диэтиламмоний) этил) фосфата.

1241994

Аналогично примеру 1 из 3-гексадецилмеркаптопропанола-1 при использовании метилдиэтиламина получают целевой продукт с выходом 13%, Соединение спекается при 40 С, т.разл. 119 С, содержит 4,5 моль воды, Пример 38, Получение монохолинового эфира 2-изопропил-3-октадецилмеркаптопропил-(1) -фосфорной 10 кислоты.

10,1 r диэтилового эфира изопропилмалоновой кислоты восстанавливают в 150 мл безводного диэтилового эфира 2,7 г литийалюминийгидрида, В результате получают 5,9 r маслообразного вещества, которое по данным хро" матографии в то