Способ получения производных 1,2,5-тиадиазола

Способ получения производных 1,2,5-тиадиазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СО)ОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) (5)) 4 С 07 D 285/1О

g 13

1 аЬ .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К OATEHTV

В

Ж г)к, Bg (o)p

Н

Л

2 (о) Г

Z< Е апи А -R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3353443/23-04 (22) 29.04.81 (31) 145161; 238187, 239775 (32) 30.04.80; 25.02.81; 25.02.81 (33) US (46) 07.07.86. Бюл. № 25 (71) Иерк Энд КО, 11нк. (1)8) (72) Джон Дж. Бэлдвин, Вилльям

А. Болхофер, Вилльям С. Льюмма, Джозеф С.Амато, Сандор Каради и Леонард И.Вейнсток (US) (53) 547.794.3 (088.8) (56) Патент США № 3950333, кл. 260-250, 1980. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHbK 1,2,5-ТИАДИАЗОЛА общей формулы I где B группа — (СН2)т-X-(CHz)„QA В

К, и К, независимо один от друго.

ro — водород или низший алкил, R3 и Б.4 — низший алкил или кз и R4 вместе с соседним атомом азота образуют пиперидиновое или незамещенное или замещенное метилом морфолиновое кольцо;

А — фенилен или гетердиил, выбранный из группы, содержащей морфолиндиил,пиперазиндиил,пиперидиндиил, тиазолдиил, имидазолдиил, фурандиил, бенэофурандиил, пиридиндиил, тиофендиил, оксазолдиил, пиразиндиил, причем в случае, когда А — пятичленный гетердиил или бензофурандиил, N=1, R — водород, низший алкил, гуанидино, п.— 0 или 1;

m — 2-3, р — 1 или 2

k — 1-2, Х вЂ” кислород, сера или метилен, отличающийся тем, что производное 1,2,5-тиадиазола общей формулы II где L u L — этокси или метилтио, р — 1 или 2, подвергают взаимодействию или с ами- ном общей формулы III, NHR

Приоритет по признакам:

30.04.80  — группа (сн,) - х-(ак,) „-(л)-к, 1243623 п=Оили1, -- 9 р — 1 или 2

k— - 1 или 2.

К и К независимо один от

1 9 другого вддород или низший алкил, R и R — низший алкил или и К вместе с соседним з 4 атомом азота образуют пиперидиновое или незамещенное или замещенное метилом морфолиновое кольцо, А — фенилен или гетердиил, выбранный из группы, содержащей морфолиндиил, пиперазиндиил, пиперидиндиил, тиазолдиил, имидазолдиил, фурнандиил, бензофурандиил, пиридиндиил, тиофендиил, оксазолдиил, пиразиндиил, причем в случае, когда А— пятичленный гетердиил или бензофурандиил, и=1, R — водород, низший алкил, гуанидино, Изобретение относится к способам ттолучения производных 1, 2,5-тиа.— диазола общей Формулы I: где  — группа .-(СК )щ-Х-(ИН )п ® Е

R и R, — независимо друг от друга водород или низший алкил; 20

k — 1-2, Х вЂ” кислород, сера или метилен.

25.02.81 при  — группа бц-к

R, и R, — независимо один от другого водород или низший алкил, R .и R - низший алкил или э

К и R вместе с соседним атомом азота образуют пиперидиновое или незамещенное или замещенное метилом морфолиновое кольцо, А — фенилен или гетердиил, выбранный из группы, содержащей морфолиндиил, пиперазиндиил, пиперидиндиил, тиазолдиил, имидазолдиил, Фурандиил, бензофурандиил, пиридиндиил, тиофендиил, оксазолдиил, пиразиндиил, К вЂ” водород, низший алкил, гуанидино, К, и К вЂ” низшии алкил или К, и

R вместе с соседним атомом азота образуют пиперидиновое или незамещенное или замещенное метилом морфолиновое кольцо

А — фенилен или гетердиил, выбранный из группы,содержащей морфолиндиил, пиперазиндиил, пипери". диндиил, тиазолдиил, имидазолдиил, фурандиил, бензофурандиил, пиридиндиил, тиофендиил, оксазондиил, пиразиндиил, причем в случае когда

А — пятичленный гетердиил или бензофурандиил, n = 1

1243623

R — водород, низший алкил, гуанидино, Rg (("Н2) K™

t0

ИК-спектр: простирающаяся вибрация = 1095 см для S--O.

1%

С ЯМР-спектр: для углеродов 45 тиадиазол-1-окиси 8 = 163,34, 157,36.

В. Гидрохлорид 3-N-(2-f(5-диметиламинометил-2-фуранил)метилтио) -этил) амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол- 50

-1-окиси.

К перемешиваемому раствору

1,75 г (10,0 ммоль) 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-!-окиси в

25 мл метиленхлорида добавляют 55

2, 14 r (10, О ммоль) 2-(((5-диметиламинометил-2-фуранил) метилтио этиламина. Смесь перемешивают три дня

n — Оили 1;

m — - 2-3, р-1 или 2, k — 1-2, Х вЂ” кислород, сера или метилен, которые могут найти применение для подавления желудочной кислотной секреции.

Целью изобретения является получение новых производных 1,2,5-тиадиазола, оказывающих влияние на антисекреторную активность.

Пример 1.Гидрохлорид 3-N- (2— T(5 äèìåòHëàìHíoìåTèë-2-фуранил) метилтио -этил амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси.

А. З-Этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1 окись.

Безводный метиламин (7,7 г

0 25 моль) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана при охлаждении смесью сухого льда и ацетона. Далее холод30 ный раствор добавляют по каплям при перемешивании к 3,4-диэтокси-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в 250 мл тетрао гидрофурана при -15 С на протяжении

1,5 ч. Перемешивание продолжают еще

1 ч при -15 С, и растворитель удаляют в вакууме. Бежевый твердый остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (100 г) с использованием хлороформа. Почти белое твердое вещество (39,6 r) плавится 40 при-91-92 С. при комнатной температуре в атмосфере азота и концентрируют в вакууме.

Остаток повторно растворяют в минимальном количестве метиленхлорида, и раствор хроматографируют на сухой колонке из окиси алюминия с активностью III. Элюирование смесью

1-27 метанол-метиленхлорид дает свободное основание названного соединения, которое растворяют в 1 эквиваленте 1 н. водной соляной кислоты.

Раствор фильтруют через фильтровальное средство, состоящее из 4 ч. тетрагидрофурана и 1 ч абсолютного этанола, и охлаждают.Вьщеляют гигроскопичное белое твердое вещество, которое отфильтровывают и сушат в вакууме при 60 С, получая гидроо хлорид 3-И- Е2- j(5-диметиламинометил-2-фуранил) метилтио1 этила амико-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в виде тетрагидрофуранового сольвата (аморфный). Образец обнаруживает правильный спектр ЯМР (D О) и имеет инфракрасную простирающуюся вибрацию (KBr) 1050 см для S=O, Пример 2.Гидрохлорид 3-N-f2-((5-диметиламинометил-2-фура нил)метилтио этил1амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси.

А. 3-Этокси-4-метиламино-i,2,5-тиадиазол- i 1-диокись.

К раствору 2, 06 г (1 О, О ммоль)

3,4-диэтокси-1,2,5-тиадиазол-1„1-диокиси в 25 мл ацетонитрила добавляют 0,8 г 40Х-ного раствора метиламина в воде. Получающийся чистый бесцветный раствор хранится при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируется в вакууме. Остаток перемешивают с 25 мл метиленхлорида, и смесь фильтруют, получая

0,35 г смеси целевого соединения и 3,4- Зас-метиламино-1,2,5-тиадиазол

-1,1-диокиси. Фильтрат хроматографируют на окиси алюминия активности III и целевое соединение элюируют смесью 297 метанол-метиленхлорид, получая 0,65 r (347) чистой

3-этокси-4"метиламино-1,2,5-тиадиазол"1,1-диокиси, т.пл. 160161 С.

В. Гидрат гидрохлорида 3-N-(2— ((5"диметиламинометил-2-фуранил)-метилтио этил амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси.

К перемешанной суспензии 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол12436

Пример -3, 3-N"(2((2-Гуанидино-4-тиаз олил) метилтио) этил) амино-4-метиламино-1, 2,5-тиадиаз ол-1-окись.

К перемешиваемому раствору 3,3 г (14 ммоль) 2-((2-гуанидино-4-тиазолил)метилтио этиламино в 25 мл этилацетата и 5 мл абсолютного этанола добавляют 2,5 r (14 ммоль) 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси. Получающаяся суспензия пе" ремешивается в течение 16 ч при комнатной температуре .в атмосфере @ азота, в течение которых смола постепенно затвердевает в белое твердое вещество, которое собирают фильтрованием, получая 5,1 r (100%) неочищенного целевого соединения.

Перекристаллизация из воды, содержащей немного метанола, дает белое твердое вещество, т.пл. 169-171 С (разл.) идентифицированное как 3-N-(2- ((2-гуанидино-4-тиазолил)метилтио)этил1амино-4-метиламино-1,2, 5-тиадиаэол-1-окись, которое обна" руживает правильный спектр ЯХР (9 О, DC1) и инфракрасную прости-.. рающуюся вибрацию (КЗг) 1030 см" для 55

$ — О.

Пример 4. 3-К-f2-((5-Диме тиламин оме тил-2-фуранил) метил30

" 1,1-диокиси (0,65 r, 3,4 ммоль) в 10 мл метиленхлорида добавляют

0 73 г (3,4 ммоль) 2- ((5-диметиламинометил-2-фуранил)метилтио этиламина. Суспензию перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Она становится светлой через 2,5 ч. Через 1,5 дня смесь концентрируется в вакууме, и остаток хроматографируется на окиси алю-

Ю миния активности III, как в примере 2А. Свободное основание целевого соединения растворяется в 1 эквиваленте 1 н . соляной кислоты, раствор фильтруется через фильтровальное средство и лиофилизуется. Получают гидрохлорид 3-N P ((5-диметиламинометил-2-фуранил)метилтио1этил1амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси в виде гидрата, который сушится в вакууме при 60 С (аморфное вещество). Гигроскопичное твердое вещество обнаруживает правильный спектр ЯМР (D, О) и имеет ИК простирающуюся вибрацию (KBr) 1155 и

1305 см" для SO °

23 6 тио"1 этил) амико-4-диметиламино-1, 2, 5

-тиадиаэол-1-окись.

А..З-N-(2- ((5-Диметиламинометил-2-фуранил) метилтио) этил) амино-4-этокси-1,2,5-тиадиазол-окись.

3,4-Диэтокси-1,2,5"тиадиазол-1-окись (1,9 r, 10 м оль) растворяется в 10 мл тетрагидрофурана и добавляется раствор 2- ((5-диметиламинометил- 2-фур анил ) метилти о) э тиламина (2,14 r, 10 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана по каплям при перемешивании при температуре ледяной бани. Раствор перемешивается при комнатной температуре s течение ночи. Удаление растворителя в вакууме дает вязкое янтарное масло. Хроматография на силикагел4 (50 r) с использованием 5%-ного этанола в хлороформе дает 3,6 r 3-И-(2 ((5-диметиламинометил-2-фуранил)метилтио1 этил амино-4-этокси-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в виде вязкого масла. Анализ Н ЯИР подтверждает присутствие (1/2 моль хлороформа.

B. 3-N-(2 ((5-Диметиламинометил-2-фуранил) м е тил тио) э тил1 амин о-4-диметиламин о-1, 2, 5-тиадиаз ол-1 окись.

3-N-(2-((5-Диметиламинометил-2-фуранил)метилтио1этил амико-4-этокси-1, 2,5-тиадиазол-1 -окись (3, 05 r, 8,5 ммоль) растворяется в 10 мл тетрагидрофурана, а диметиламин (0,38 r 8,5 ммоль) пропускается в раствор при температуре ледяной бани. Реакционная смесь перемешивается в запаянной колбе при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют избыток диметиламина для того, чтобы способствовать за вершению реакции. Удаление растворителя в вакууме дает 2,7 г вязкого янтарного масла, которое очищается с помощью хроматографии на силикаге. ле. Хроматографированное масло затвердевает в бледно-бежевое твердое вещество после продолжительного стояния и растирания в петролейном о эфире, т.п. 55-58 С. его перекристаллизация из Н -бутилхлорида дает

3-N- (2- ((5-диметиламинометил-2-фуранил) метилтио) этил) -амино-4-диметйламино."1,2,5-тиадиазол-1-окись.

Пример 5. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил) фенил) амино-4-метия амино-1,2 5-тиадиазол-1-окись.

1243623

А. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил1амино-4-метокси-1,2,5. -тиадиазол-1-окись.

Раствор 2,33 г (0,010 моль)

3-(2-гуанидино-4-тиазолил)-бензоламина в 50 мл метанола добавляется к суспензии 1,94 г (0,010 моль)

3,4-3ас-(метилтио)-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в 20 мл метанола при перемешивании. Все твердые вещества растворяются, и раствор перемешивается в течение 120 ч. При тонкослойной хроматографии в течение последующих 24 ч не замечается никаких изменений реакционной смеси.

Реакционную смесь фильтруют. Получают 0,71 r оранжевого твердого вещества, которое дает только ис.ходное пятно при тонкослойной хроматографии. Фильтрат упаривают досуха в вакууме, получая 3,30 r желтого твердого вещества. Ядерно-магнитный резонанс вещества показывает присутствие продукта. Материал очищается на колонке из нейтральной окиси алюминия активности III.Ýëþèрование хлороформом с последующим элюированием 17.-ной и 57.-ной смесью метанол-хлороформ дает тиадиазольное исходное вещество. Элюирование 10, 20 и 507. †ны смесями метанол-хлороформ дает 2,32 г (147) желтого твердого вещества, содержащего продукт. Перекристаллизация иэ ацетонитрила дает 1,20 r 3-N- f3-(2-гуанидино-4-тиазолилфенил)амино-4-метокси-1,2,5-тиадиазол-1-окиси,т.пл. 217

221 С (разл.), протонный магнитный резонанс соответствует данной структуре.

В ходе данной реакции растворитель (метанол) обменивается с остаточной метилтио-группой, образуя 4-метокси-соединение. Это не оказывает влияния на реакцию, поскольку второй амин может реагировать или с

4-метокси-соединением или с 4-метилтио-соединением.

В. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил1амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

0,37 г 337.-ного раствора метиламин кетанол (0,12 r 0,0040 моль) добавляется к суспензии 1,27 r (0,0035 моль) 3-N-(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил)-амино-4-метокси,-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в 30 мл метанола при перемешивании. Твердое вещество растворяется, и спустя

30 мин начинает образовываться осадок. Реакция завершается за 2 ч, о чем свидетельствуют данные тонкослойной хроматографии. Далее осадок фильтруют и сушат, получая 0,76 r (707) неочищенного продукта. Продукт растворяется в 5 мл диметилсульфоксида и фильтруется. Метанол добавляется к раствору, давая осадок, который отфильтровывается и сушится. Получают 0,96 r т.пл . 16016 1 С (разл.) продукта. Протонноо ядерный магнитный резонанс согласуется со структурой 3-И-(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил) амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1"окиси.

Пример 6. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил)амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1;1-диокись.

А. 3-N-I3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил)амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокись.

Раствор 1, 17 r (О, 005 моль) 3-(2-гуанидино-4-тиазолил)бензоламина в 30 мл этанола добавляется к суспензии 1,03 r (0,005 моль) 3,4-диэтокси-1,2,5-диадиазол-1,1-диокиси в 30 мл этанола при перемешивании. Все твердое вещество растворяется за одну минуту, и в течение двух минут начинает образовываться осадок. Реакционная смесь перемешивается в течение 5 ч, за это время реакция завершается, о чем судят по данным тонкослойной хроматографии.

Осадок отфильтровывается, сушится и перекристаллизовывается из этанола, давая 1,35 г 3-N-(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)-феннл)амино-4-этокси-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси, т.пл. 237-239 С.

В. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил)амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокись.

0,70 r 337-ного раствора метиламина в метаноле (0,23 г,0,0075 моль) добавляется к суспензии 2,91 г (О, 0075 моль) 3-N- (3-2-гуанидино-5-тиазолил)фенил)амино-4-этокси.

1,2,5-Тиадиазол-1,1-диокиси части А данного примера растворяют в

75 мл метанола. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 3 ч. 3а это время по данным тонкослойной хроматографии реакция

1 243623

10 завершается . Реакционную смесь фильтруют, получая 1,30 г желтого твердого вещества, которое дает только исходное пятно при тонкослойной хроматографии. Фильтрат упаринают досуха в вакууме, получая 2,00 г (707) желтого твердого вещества, Перекристаллизация из воды дает 0,72 г вещества с т.пл. 263-265 С, протон0 но-ядерный магнитный резонанс согласуется со структурой З-N-(3-(2-гуанидийо-4-тиазолил)фенил)-амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол"1,1-диокиси.

Пример 7. 3-N r2-((5-Диметиламинометил-2-фуранил)метилтио) этил)амико-4-(2-пропинил)амино"1,2, 5-тиадиазол-1-окись.

3-N-(2-((5-Диметиламинометил-2-фуранил)метилтио)этил aMmo-4-этокси-1,2,5-тиадиаэол-1-окись (5,37 г, 0,015 моль) растворяют в

30 мл тетрагидрофурана. Раствор

2-пропиниламина (О, 91 г, 0,0165 моль) в 5 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям на протяжении нескольких минут. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Удаление растворителя в вакууме .дает темно-янтарное масло.

Хроматография на силикагеле с использованием 5Х-ной смеси метанолхлороформ дает 3,2 r светло-янтар" ного масла. Протонно-ядерный магнитный резонанс согласуется с предполагаемой структурой.

Пример 8. 3-N- j2- ((5-Диметиламино-2-фуранил) метилтио) этиламино-4-амино-1,2 5-тиадиазол-1-окись.

3-М-(2-((5-Диметиламинометил-2"фуранил)метилтио)этил)амино-4-этокси-1,2,5-диадиазол-1-окись (5,37 г

0,015 моль) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана.. При температуре ледяной бани добавляют раствор безнодного аммиака (1,7 г, О, 10 моль), растворенного в 10 мл холодного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешинают при температуре ледяной бани в течение нескольких часов, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителя в вакууме дает вязкое масло, которое затвердевает при растирании в петролейном эфире, давая 4,8 r бледнобежевого твердого вещества. Перекристаллизация из нитромвтана дает

2,7 г бледно-рыжего твердого нещест. ва, т.пл. с разл. 132-136 С.

П р .н м е р 9. 3-N-(2-f(2-Гуанидино-4-тиазолил)метилтио)этил амино-4-метламино-1,2,5-тиадиазол-1,1диокись, С помощью процедуры, аналогичной процедуре примера 3, с использованием

1,16 г (5,0 ммоль) амина и 0,96 мл (5,0 ммоль) 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси получают 0,65 г 3-N-Р- ((2-гуанидино-4-тиазолил)метилтио"1этил)амико-4-ме" тиламино-1,2,5-тиадиазол-1, 1-диоки15 си, т.пл. 182-184 С (с разл.) после перекристаллизации из воды. ИК-SO, простирающиеся вибрации 1350, 1150 см (KBr). Протонный магнитный резонанс соответствует структуре.

2О

Пример 10. 3-N-13-13-(Диме" тиламинометил)фенокси)пропил/ амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

К раствору 3-(3-(диметиламиноме" тил)фенокси. > пропиламина (2,9 г, 0,0139 моль) в ацетонитриле (9 мл) добавляется 3-этокси-4-ами«о-1,2,5-тиадиазол-1-окись (2,25 r

0,014 моль). Полное растворение проЗО исходит почти немедленно, и продукт начинает осаждаться через 1/4 ч. Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение примерно 16 ч, и чистый продукт собирается фильтрованием. Белое твердое вещество промывается ацето-, нитрилом, простым эфиром и сушится на воздухе, давая 4,35 r 3-N-(3- 1(3-диметиламинометил)феноксипропил)

"амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-14О -окиси, т.пл. 159-162 С.

Пример 11. 3-N- (2- (((3-Диметиламинометил)фенил)метилтио)этил амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1"окись.

К раствору 2-((3-(диметиламинометио)фенил)метилтио этиламина (3,36 г, 0,015 моль) н ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре добавляют 3-этоксч-4-амино-i,2,5-тиадиазол-1-окись (2,42 r, 0,015 моль). Полное растворение происходит эа 15 мин, и продукт начинают осаждать спустя 1/2 ч. Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды н течение около 16 ч, и продукт собирается фильтрованием, промывается ацетонитри лом, простым эфиром и сушится на

1243623

12 воздухе, давая 3,7 r неочищенного продукта. Кристаллизация из ацетонитрила дает чистую 3-N-(2-(f 3-(диметиламинометил)фенил)метилтио1этил1 амино-4-амино-1,2;5-гиадиазол-1-окись в виде рыжевато-коричневых розеток, т.пл. 120-123 С.

Пример 12. 3-N — (3-Е3-(Диметиламинометил) фенокси) пропил) амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиаэол-1-окиси гидрохлорид.

3-(3-(Диметиламинометил)фенокси пропиламин (1,716 r,0,00823 моль) растворенный в ТГФ (7 мл), добавляется к 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-l-окиси (1,443 r, 0,00823 моль), суспендированной в

ТГФ (7.мл). Полученный раствор пе.ремешивается при температуре окружающей среды в течение 18 ч и концентрируется в вакууме. Остаток хро. матографируется на двуокиси кремния и элюируется 107-ной смесью метанол-хлороформ, давая продукт в виде камеди (2,5 г). Продукт растворяется в этаноле (10 мл), подкисляется 6 н. этанольным раствором НС1, осаждается диэтиловым эфиром, фильтруется и сушится в вакууме при 55 С, о давая гидрохлорид 3-N-(3-(3-(диметиламинометил) фенокси) пропил) амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси, т.пл. 95 С (разл.), сольвао тированный диэтиловым эфиром.

Пример 13. 3-N- (3-(3-(1—

-пиперидинилметил) фенокси) np orms амин о-4-метилам ин о -1, 2, 5-тиади аз ол-1 -окиси .

3-(3-(1-Пиперидинилметил)фенокси)пропанамин (2,48 r, 0,01 моль) в ТГФ (4 мл) вводится во взаимодействие с 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окисью (1,87 г, О,ОI07 моль) в ТГФ (35 мл) аналогично примеру 12, давая гидрохлорид 3-N- (3- (3-(1-пиперидинилметил)фенокси пропил) амино-4-метиламиновЂ.1,2,5-тиадиазол-1-окиси в виде некристаллического твердого вещества, сольватированного этиловым спиртом.

Пример 14. Гидрохлорид.

3-N-(3-(3-((4-метил-1-пиперазинил)—

-метил)фенокси) пропил1 амино-4-метиламино- !,2,5-тиадиазол-1-окиси.

А. 3-(3- ((4-Ф1етил-1-пиперазинил)метил)фенокси) пропанамин.

К 2- (3-L (3- формилфенокси пропил)-1Н-изоиндол-1,3-диону (20 г, 10

l5

0,0647 моль),суспендированному в этилацетате (50 мл),добавляется 1-метилпиперазин (19,53 г,0,195 моль) и смесь перемешивается при температуре окружающей среды на 45 мин дольше, чем это требуется для ее растворения. Добавляется уксусная кислота (23,1 г, 0,385 моль) в сме,си этилацетата (40 мл) и этанола (80 мл) вместе с 103-ным палладием на угле (3 г). Смесь гидрируется (5,04 кг/см ), фильтруется, и фильтрат концентрируется в вакууме. Остаток;растворяется в разбавленной соляной кислоте и экстрагируется метиленхлоридом. Водная фаза подщелачивается твердым карбонатом натрия и экстрагируется метиленхлоридом.

Органические экстракты сушатся над сульфатом натрия и концентрируются в вакууме. Остаточное масло (21 г) перемешивается в смеси этанола (250 мл) и 64Z гидразина (100 мл) в течение 90 ч при температуре окружающей среды. Смесь разбавляется диэтиловым эфиром, фильтруется и фильтрат концентрируется в вакууме, а остаток перегоняется. Продукт получают путем сбора фракции, перегоняющейся при 215-223 С (1,5 мм,вес

9,7 г).

В. ГЪщрохлорид 3 — N- (3- (3-((5-метил-t-пиперазинил)метил)фенокси)-пропил)амина-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси.

С помощью описанной в примере 12 реакции 3-(3- ((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенокси1пропанамина (3, I r, 0,0118 моль) в ТГФ (3 мл) с 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окисью получают гидрохлорид 3-N.-(3-(3- ((4-метил-1-пиперазинил)метил) фенокси пропил амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси, т.пл. 78 С с разл.

Пример 15. Гидрохлорид 3-N- (3-(3- (4-морфолинометил)фенокси пропил) амино-4-метиламино- l, 2, 5-тиадиазол-1-окиси.

А 3-(3-(4-Иорфолинометил)фенокси)пропанамин.

Путем взаимодействия .2-(3-(3-формилфенокси)пропил)-1Н-изоиндол-1,3-диона (20 г, 0,0647 моль) с морфолином {16, 9 r, О, 194 моль) в условиях, описанных в примере 14А,и выделения продукта аналогичным образом, получают 11,6 г 3-(3-(4-морфо13 12 линометил) -фенокси| пропанамина, т.кип. 188-198 С при 1,5 мм рт.ст.

В. Гидрохлорид 3-N-(3-(4-морфолинометил)фенокси)пропиламино-4-метиламино-i,2,5-тиадиазол-1-окиси.

При взаимодействии 3- (3- (4-морфолинометил)фенокси1пропанамина (3,0 г, 0,012 моль) в ТГФ (4 мл) с 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1—

-окисью (2,27 r, 0,0129 моль) в ТГФ (4 мл), как описано в примере 12, получают гидрохлорид 3-N-(3-(4-морфолинометил)фенокси)пропил) амино-4-метиламино-1 2 5-тиадиазол-1Ф 9

-окиси, т.пл. 90-95 С с разл.

Пример 16. 3-N- P- (3-(4-морфолиноме тил) фенокси) пропил ) амино 4-амино-1,2 5-тиадиазол-1-окись.

3-(3-(4-Иорфолинометил)фенокси)пропанамин (2,858 г,0,01142 моль) в ацетонитриле (4 мл) вводится в реакцию с З-этокси-4-амино-1,2, 5-тиадиазол-1-окисью (1,933 г, 0,012 моль), суспендированной в ацетонитриле (5 мл). После перемешивания в течение 20 ч при температуре окружающей среды кристаллический продукт отфильтровывается, промывается ацетонитрилом и сушится в вакууме при 65 С, давая 3-И-(3-(3о †(4-морфолинометил)фенокси пропил) амина-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись, т.пл, 185-186,50С с разл.

Пример 17, Гидрохлорид 3-N-(2- ((4-метил-5-имидазолил)метилтио) этил) амино-4-метиламино-1, 2, 5-тиадиазол-i îêèñè.

2- ((4-Метил-5-тимидоэолил)метилтиоэтиламин (1,838 r,, 0,01073 моль), растворенный в смеси тетрагидрофурана и метиленхлорида (3 мл)„ добавляется к 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси (1,8804 г, 0,01073 моль) и перемешивается при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционная смесь концентрируется под вакуумом, остаток растворяется в изопропаноле (10 мл), подкисленном этанольным хлористым водородом, и разбавляется диэтиловым эфиром. Неочищенный продукт отфильтровывается, повторно растворяется в изопропаноле (15 мл) и данный раст вор разбавляется до 500 мл ацетонитрилом. Смесь фильтруется, твердое вещество отбрасывается, фильтрат кон центрируется в вакууме. Остаток (2,6 г) растворяется в изопропаноле

43623

14 (12 мл), и продукт осаждается диэти ловым эфиром, давая гидрохлорид 3-N-(2-((4-метил-5-имидазолил)метилтио)этил) амино-4-метиламино5 -1,2,5-тиадиазол-1-окиси, т.пл .

118 С (разл.)..

Пример 18. 3-N — (2- P(5-Диметиламинометил-2-фуранил)метилтио1-этил) амино-4-амино-1, 2,5-тиадиазол-191-диокись.

К профильтрованному раствору 2— ((5-диметиламинометил-2-фуранил)метилтио) этиламина (8,35 г,39,0 моль) в 70 мл метанола добавляется 6,9 r (38,9 ммоль) 3-этокси-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси. Чистый раствор перемешивается 2 ч при комнатной температуре, в течение которых отделяется белый осадок. Осадок собирается, кипятится с 125 мл этилацетата и повторно фильтруется, давая 10 4 r чистого целевого соеЭ

0 динения,, т.пл. 158-160 С с разл.

Пример 19. 3-N-(3-(3-(1-пипер идинилметил) фе нок с и) пропил амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

Раствор 13,66 r (0,055 моль) 3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси про30 панамина в 5 мл ацетонитрила добавляется к 8,87 г (0,055 моль) 3-.

-этокси.-4-амино-1,2 5-тиадиазол-1—

-окиси в 200 мл ацетонитрила. Раствор перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота. Примерно через 15 мин начинает осаждать" ся бесцветный продукт. Через 24 ч реакционная смесь фильтруется, и продукт промывается ацетонитрилом.

Продукт суспендируется в 75 мл ацетонитрила и перемешивается в течение 24 ч в герметизированной емкости.

Твердое вещество собирается и снова перемеппивается с ацетонитрилом в течение 48 ч. Твердое вещество затем собирается и сушится в течение 4 ч при 78 С под вакуумом. Получают

16,0 г (80 ) чистого продукта, т.пл. 152,5-154,5 С.

59 П р:и м е р 20. 3-N-(2-((6-(4-Морфолинилметил)-2-бензофуранил метилт1ио этил амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

А. Этиловый эфир 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты.

Раствор 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (111,0 r 0,636 моль) и концентрированной серной кислоты

1243623

S0 гиитенилме-1 (4 мл) в этаноле (1 л) кипятится при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. Около 2/3 растворителя удаляется с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток выливается в 1 л ледяной воды. Маслянистый сложный эфир берется в простой эфир, промывается насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сушится над сульфатом натрия. Перегонка при пониженном давлении дает

90,5 г (707.) этилового эфира 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, т .кип . 174-176 С (17 мм рт.ст.). Продукт кристаллизуется в приемнике, т.пл. 35-42 С.

В. Этил 6-(бромметил)бензофуран-2-карбоксилат.

N-Бромсукцинимид (37,4 r,0,21моль) добавляется к раствору этил-6-метилбензофуран-2-карбоксилата (40, 8 г, 0,2 моль) и c(,Ы -азобисизобутиронитрила (500 мл) в четыреххлористом углероде (300 мл). Суспензия кипятится .с обратным холодильником в течение ,3 ч, затем она охлаждается и сукцинимид удаляется фильтрЬванием.Раствор четыреххлористого углерода промывается водой и сушится над сульфатом натрия. Раствор затем упаривается при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизуется из гексана, давая 47,4 г (69X) кристаллического этилового эфира 6-(бромметил)-бензофуран-2-карбоновой кислоты, т.пл. 95-102 С. ЯМР-спектр о (CDC1,): о 1,40 (ЗН, т, СН ), 4,40 (2Н, кв, СН,О), 4,58 (2Н, с, СН,Br).

С. Этиловый эфир 6- (4-морфолинилметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты.

К раствору 10,0 r (0,035 моль) этил-6-(бромметил)бензофуран-2.карбоксилата в 100 мл простого эфира. о при 0-4 С добавляется по каплям раст вор 7,7 г (0,088 моль) морфолина в

100 мл эфира. Смесь перемешивается

18 ч, добавляется вода и слои разделяются. Органический слой экстрагируется 3 н. соляной кислотой. Кис лотный экстракт подщелачивается

;20 н. гидроокисью натрия и экстра руется этилацетатом. Экстракт суш ся и концентрируется, давая 8,4 r (86X) этил 6-(4-морфолинилметил)б зофуран-2-карбоксилата.

D. 2-Оксиметил-6-(4-морфолин ,тил)бензофуран.

16

К суспензии 2,1 г .(0,03 моль) литийалюминийгидрида в 50 мл простого эфира добавляется по каплям при комнатной температуре раствор 8,4 r

s (0,03 моль) этилового эфира 6-(4-морфолинилметил)-бензофуран-2-карбоксилата в 25 мл простого эфира. Смесь перемешивается 18 ч, добавляется насыщенный сульфат натрия до тех пор, поКа не образуется белая суспензия, и твердое вещество отфильтровывается. Твердое вещество промывается хлороформом, и фильтрат экстрагируется водой. Хлороформноэфирный раствор концентрируется,давая 4,7 г (63 ) 2-оксиметил-6-(4-морфолинилметил)бензофурана,т.пл.

105-107 С.

Е. 2- )(6-(4-Морфолинилметил)-220 -бензофуранил)метилтио)-этанамин.

4,7 r (0,02 моль) 2-оксиметил-бвЂ(4-морфолинитметил)бензофурана добавляется порциями к охлажденному льдом раствору 2,4 r (0,02 моль) гидрохлорида цистеамина в 10 мл

12 н. НС1 в атмосфере азота. Ледяная баня удаляется, и раствор перемешивается в течение 17 ч при комнатной температуре. Он охлаждает30 ся, рН доводится до 10 с помощью

40Х.-ной гидроокиси натрия и экстрагируется метиленхлоридом. Экстракт концентрируется, давая 6 г 2-((6-(4-морфолинилметил)-2-бензофура35 Н метилтио) этанамина.

Г. 3-N- (2 — ((6- (4-Морфолинилметил) .

-2-бензофуранил) метилтио) этил -амино-1, 2, 5-тиадиазол-1-окись.

По способу примера 11 при исполь4О зовании 2-t16-(4-морфолинилметил)—

-2-бензофуранил) метилтио) этанамина получаются целевое соединение в виде белого твердого вещества,т.пл.

143-146 С.

Пример 21. 3-N-(2-(Гб-(4-Морфолинилметил) -2-бенз офуранил) ме. тилтио) этил) -амино-4-амино-1, 2, 5-тиадиаз ол-1, 1-диокись .

При использовании методики примера 18 и 2-(Гб-(4-морфолинилметил)-2-бензофуранил)метилтио1 этанамина в качестве аминового реагента и ацетонитрила — в качестве растворителя, . получают целевой продукт в виде светло-желтого твердого вещества,т.пл.

164-167 С.

Пример 22. 3-N- j2-Пб-(4-Морфолинилметил) -2-бензофуранил1 ме1243623

18 тилтио) этил"1амина-4-метиламино-1, 2,5-тиадиаэал-1-окись.

По методу примера 1Â при использовании в качестве аминового реагента 2- Цб-(4-морфолинилметил)-2-бен- 5 зафуранил) метилтио1 этанамина, в качестве растворителя ацетонитрила при времени реакции шесть дней получаются неочищенный праду-кт. Хромматография на силикагеле дает чистое целевое соединение, т.пл, 139-143 С.

Пример 23. 3-N-j2-(f5-(4-Иорфолинилметил)-2-фуранил метилтио) этил|амино-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1-окись, 15

По методу примера 11 при использовании 2-((5-(4-морфолинилметил)-2-фуранил1метилтио) этанамина в качестве реагента получаются целевое соединение в виде кристаллическо- 2О.

ro твердого вещества,т.пл . 142, 144 С.

Пример 24. 3-Ы-(2-IE 5-(1—

-Пиперидинилметил)-2-фуранил метилтиа) этил) амина-4-амина-1, 2, 5-тиа- ° диазол-i-окись.

По метал примера 11 при использовании 2-)f5-(1-пиперидинилметил)-2-фуранил)ме.тилтио) этанамина в качестве аминаваго реагента получаются ЗО целевое соединение в виде твердого вещества, т.пл. 150 С.

Пример 25, 3-N- (2-((4-Иетил-5-имидазолил)метилтио этилами,но-4-амина-1,2 5-тиадиазол-1-окись. з ;

По методу примера 11 при использовании 2- (4-метил-5 -имида олил)метилтио| этанамина в качестве аминового реагента получают целевое соединение в неочищенном состоянии.Хроматография на силикагеле с последующим осаждением из смеси изопропилового спирта и простого эфира дает чистое целевое соединение, содержащее 0,31 малярный эквивалент изопро- д, авилового спирта, т.пл. 98-126 С. о

Пример 26. 3-N-(2-((4 Метил-5-имидаэолил) метилтио)этил) амина-4-aMmo- i, 2, 5-тиадиазол" 1, 1-диокись.

Согласно способу примера 18 с использованием 2- ((4-метил-5-имидазолил)метилтио) этанамина в качестве аминового реагента и ацетонитрила в качестве растворителя получают целевое соединение. Продукт очищается с помощью хроматографии на силикагеле и осаждения из смеси этанола и простого эфира. Получают целевое соединение, содержащее 0,5 малярный эквивалент этанола, т.пл. 78-92 С.

Пример 27. 3-N-(2-((2-Гуанидино-4-тиазолил) метилтио) э тип) амино-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

Замена 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси примера 3

3-этокси-4-амина-1, 2,5-тиадиазол-1-окисью, очистка продукта с помощью хроматографии на силикагеле и кристаллизация дают целевое соединение,с т.пл. 186-188 C.

Пример 28. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил)амина-4-амино-1 2„5-тиадиазол-1-окись.

При использовании процедуры примера 5 и замене раствора метилвмина в части 58 раствором аммиака в спирте получают кристаллический продукт, который перекристаллизуется из смеси диметилсульфаксида и ацетонитрила, давая чистое целевое соединение, содержащее кристаллизацианную молекулу диметилсульфоксида, т.пл. 219-220 С.

Пример 29. Полугидрат гидрохларнда 3-И-t2 ((6-диметиламинометил-2-пиридил)метилтио) этил1 амина-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1-окиси.

Заменяя 2-К3-(диметиламинометил)фенил1 метилтио) этиламин примера

11 2-(6-диметиламиноэтил-2-пиридил) метилтиа) этанамином и осуществляя рeaêöèè аналогичным образам, получают 3-М-(2-((б-диметиламинаметил-2-пиридил)метилтио) этил) амина-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1-окись. Данное осно:ванне растворяют в эквивалентном количестве водной соляной кислоты, и раствор лиофилизуется, давая чистое целевое соединение — полугидрат гидрохлоридной соли в виде стеклянистого твердого вещества. ,Пример 30. 3-N- (3-(3 (Диметиламинометил)фенокси) пропил1амино-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокись„

При замене З-этокси-4-амина-1,2, 5-тиадиазол-1-окиси примера 1О 3-этакси-4-амико-1,2 5-тиадиазол-1,1-диокисью и осуществления реакции аналогичным образом в ацетонитриле получают кристаллический продукт.

Перекристаллизация из.нитраметана дает целевое соединение, т.пл. 173175 С.

Пример 31. 3-И- j2-((5-Диме- тиламинометил-2-тиенил)метилтио) 19

1243623

20!

55 этил1амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

2- ((5-Диметиламинометил-2-тиенил) метилтио) этанамин и 3-этокси-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись подвергаются реакции в растворе ацетонитрила в соответствии с процедурой примера

11. Реакционный продукт очищается с помощью хроматографии, а затем кристаллизация из смеси ацетонитрила и метанола дает чистое целевое соедио нение, т.пл. 143-147 С.

Пример 32. 3-N- (2- ((5-метиламинометил-2-фуранил)метилтио) этил) амино-.4-амино-1, 2, 5-тиадиаз ол-1-окись.

Реакция 2- ((5-метиламинометил-2-фуранил)метилтио)зтанамина с 3 этокси-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окисью в ацетонитриле осуществляется с помощью приемов, описанных в примере

11. Неочищенный продукт хроматоrpaфируется из силикагеля, а затем кристаллизуется из этилового спирта, давая чистое целевое соединение, т.пл. 153-156 С.

Пример 33. 3-Й- j3-(3- (4-Метил-1-пиперазинил)метил)фенокси) пропил) амина-4-амино-1, 2,5-тиадиазол-1-окись.

По способу примера 10 при использовании 3-(3- ((4-метил-1-пиперазинил)метил) фенокси) пропанамина, приготовленного, как в примере 14 (в качестве пропанаминового реагента), получают продукт, который кристаллизуется из смеси хлороформа и простого эфира, давая чистое целевое соединение, т.пл. 133 С с разл.

Пример 34. 3-N-(2- ((4-Метил-5-оксазолнл)метилтио) этил) амино-4-амино-1, 2, 5-тиадиаз ол-1-окись.

Реакция 2- ((4-метил-5-оксазолил)- -метилтио!этаноламина с 3-этокси-4" "амико-1,2,5-тиадиазол-1-окисью в ацетонитрильном растворителе с помощью процедуры примера !1 дает целевое соединение, т.пл. 148-150 С.

Пример 35. 3-N-(3-(6-Ди метиламинометил-2-пиридилтио)пропил) амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1окись, А. 3-(6-Диметиламинометил-2-пири илтис)пропанамин.

Смесь 3-меркаптопропиламина (4,8 r, 0,053 моль) и 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (2,18 r

;0,054 моль) в сухом диметилформами" де (50 мл) нагревается до 80 С, и раствор 6-диметиламинометил-2-хлорпиридина (8,7 г,0,051 моль) в 50 мл сухого ДМФ добавляется по каплям. о

Смесь нагревается при 125 С в течение 3 ч, затем охлаждается, разбавляется этанолом (70 мл) и после фильтрования для удаления выпавших в осадок солей упаривается досуха .

Данный остаток растворяется в воде, и продукт экстрагируется в хлороформ, затем в разбавленную НС1 и кислотный экстракт нейтрализуется карбонатом натрия. Далее продукт экстрагируется в хлороформе, сушится и упаривается (9,5 г) . Данное остаточное масло перегоняется, давая 5,64 г чистого целевого продукта,т.кип. 129-133 С/ . о

/0,5 мм рт.ст.

В. Гидрохлорид 3-N-(3-(6-диметиламинометил-2-пиридилтио)пропил)-амико-4-амино-i,2,5-тиадиазол-1-окиси.

Аминовый продукт из части А вво дится в реакцию с З-этокси-4-амино-, -1,2,5-тиадиазол-1-окисью с помощью процесса примера 10. Реакционный продукт хроматографируют, растворяют в метаноле и добавляют эквивалентное количество спиртового раст вора НС1.После добавления ацетонитрила, получают чистое целевое соеди нение, т.пл. 174-176 С.

Пример 36. 3-И-(2-(6-Диметиламинометил-2-пиридилтио)этил)амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

А. 2-(6-.Диметиламинометил-2-пиридилтио)этаначин о !"идрохлорид цистеамина (3,43 г, 0,030 моль) добавляется к суспензии

60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (2,5 г,0,0625 моль) в сухом диметилформамиде (30 мл) и подогревается до 80 С. Раствор 6-диметиламинометил-2-хлорпиридина (5,0 г, 0,0284 моль) в 30 мл сухого ДИФ добавляется по каплям, а затем реакционную температуру увеличивают до 125 С в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают, разбавляют этанолом (60 мл) и соли уда— ляют с помощью фильтрования перед упариванием досуха. Данный, остаток растворяется в хлороформе, промывается водой и зкстрагируется в разбавленный НС1. Ки