Способ получения сложных эфиров арилпиперидил-2-карбинолов

Способ получения сложных эфиров арилпиперидил-2-карбинолов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Класс 12р, 1в1 № 124445

ССС Р

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Заявитель

Общество химических заводов Рона, Пуленк (Франция) Действительные изобретатели

Иностранцы

Роберт Мишель Якоб, Николь Жозеф, Бернард Пьер Броссар

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

АР ИЛ П И П ЕР ИД ИЛ-2-КАР БИ НОЛО В

Заявлено 18 августа 1958 г. за № 607347/31 в Комитет по дел;:м изобретении и открытий при Совете Министров СССР

Опубликовано в «Бюллетене изобретений» ¹ 23 за 1959 г.

Применение предлагаемого способа 1103Boляет 1олучать сложные эфиры арилпиперидил-2-карбинолов, которые для возбуждения центральной нервной системы, AphëïIIïåðHдил-2-карбинолы имеют общую формулу ."троения.

Аг — СН они содержат два ассиметрическпх лома углерода и могут существовать в двух стереоизомерных формах А и В. Г1ри каталитическом восстановлении бензоилпиперидинов форма А обычно получается в преобладающем количестве, но при ооработке одной из форм или их cìåñH хлористым тионилом на холоду с последующим гидролпзом образовавп;егося хлорпроизводного получается только одна единственная форма, которую условно можно обозначать формой В и которая соответствует трансизомеру. В предлагаемом изобретении имеются в впду только сложные эфиры формы В. Они могут быть получены по прописям следующих примеров.

Пример 1. Смешивают 22,4 хлоргидрата (4-метилфенил) - (пнпсридил-2) карбинола в форме В с т. пл. 144 — 145 с 50,и.г уксусного ангидрида и 200 мл хлористого ацетила. Смесь нагревают с обратным холодильником до кипения в течение получаса, В начале нагревания наблюдается образование раствора, под конец его — выпадение осадка. По¹ 124445 следний отфильтровывают на нутче, промывают эфиром, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из спирта. Получается 18,1 г хлоргидрата ацеток"и(4-метилфенил) -(пиперидил-2) метана в форме В с т. пл.

221-223

Исходный хлоргидрат может быть получен путем приливания раствора хлорводорода в спирте к спиртовому раствору (4-метилфенил)-(пиперидил-2 ) метанола в форме 8, выпаривания досуха и обработки метилэтилкетоном. (4-метилфенил) -(пиперидил-2 ) метанол, форма В, т. пл. 156,5 — 158,5 может быть получен гидролизом хлоргидрата (4-метилфенил)-(пиперидил-2 ) хлорметана с т. пл. 200 — 201 азотнокислым серебром; этот хлорметан, в свою очередь, может быть получен действием хлористого тионила в хлороформе на (4-мстилфепил)-(пипсридил-2 ) карбинол в виде смеси форм А и В; эта смесь обеих форм получается из 2-(4"-метилбензоил) пиридина (т. пл..пикрата 171-173 ) гидрированием в уксусной кислоте в и р и сут ствии платины Адамса.

П р и м ер 2. Операция производится так же, как и в примере 1, но исходят из 21,7 г хлоргидрата (3-метилфенил) - (пиперидил-2 ) карбинола в форме В с т пл. 187 — 189, причем длительность кипячения ограничивают 15 мин. В этом случае растворения не наблюдается и cразу получается осадок хлоргидрата ацетокси (3-мстилфенил) - (пипсридил-2 ) метана в форме В, т. пл. 206,5 208 после перекристаллизации из спирта; выход 86 о.

Исходныи хлоргидрат может быть получен обработкой этанольного раствора (3-метилфенил)-(пипериднл-2 ) карбинола в форме В раствором хлорводорода в эфире, выпариванием досуха и новой обработкой эфиром.

1<ак и в примере 1 (3-мстилфенил)-(пиперидив-2 ) карбинол в форме Ь, т. пл. 155, получается из хлоргидрата (3-метилфенил)-(пиперидил2 )хлорметапа, т. пл. 201 — 202 ; в свою очередь последний получают гидрированием и последующим хлорированием 2-(3 -метилбензоил) ппридипа, пикрат которого плавится при 140 — 142 .

П р и ме р 3. Опыт проводится так же, как это o:»>ca»o в примере

2, но исходят из 19,9 г хлоргидрата (2-метилфенил)-(пиперидил-2 ) карбинола в форме В, т. кип. 208 — 209 . Получают 22,1 г хлоргпдрата ацетокси (2-метилфенил) - (пиперидил-2 ) метана в форме В, т. пл. 229—

231 после перекристаллизации из смеси 3 ч. метанола и 1 ч. эфира.

Исходный хлоргидрат может быть получен обработкой ацетонного раствора (2-метилфенил) - (пиперидил-2 ) карбинола в форме В раствором хлористого водорода в эфиреКак и в предыдущих примерах (2-мстилфенил)-(пиперидил-2 ) карбинол в форме В, т. пл. 118 — 120, получают из хлоргидрата (2-метилфенпл)-(пиперидил-2 ) хлорметана, т. пл. 205 — 207". Последний получается гидрированием и последующим хлорированием 2-(2 -метилбензоил) пиридина, т. пл. 69 — 71 .

Пример 4. Нагревают до кипения 18,2 г хлоргидрата (4-метоксифенил)-(пиперидил-2 ) карбннола в форме В, т- пл. 153 — 155 ", 135 мл хлористого ацетила и 45 мл уксусного ангидрида в 130 мл хлороформа в течение 1,6 часа. По,чучается 10,7 г хлоргидрата ацетокси(4-метоксифепил)-(пиперпдил-2 )метана в форме В с т. пл. 191 после перекристаллизации из равных частей метанола и эфира.

Исходный x,þðãèäðàò может быть получен по одному из ранее описанных методов. (4-метоксифенил) - (пиперидил-2 ) карбинол в форме В, т. пл. 180, получают из хлоргидрата (4-метокоифенил)-(пиперидил-2")хлорметана, т. пл. 206 — 208 . Хлорметан образуется при последовательном гидрировании и хлорировании 2-(4 -метоксибензоил) пиридина, т, пл. 96 .

П p H ii e p 5. Осуществляется та )ке 1 еакция, HTQ H указанная в предыдущем примере, но с приме«енпем в качестве исходного вещества хлоргидрата(4-хлорфенил)-(пипер«я«л-2 ) карбинола в форме В с т. пл.

254 (т. пл. о."нования 155 ), пр«чем к««ячение проводится лишь B течение 30 мин. Получается с 93".в-,fi:leaf выходом хлоргидрат ацетокси(4-хлорфенил) - (п«перидил-2 ) метана в форме В, т пл. 222 — 223 после перекристаллизации из спирта.

Применяемый в ка сстве исход«ого всшества (4-хлорфенил)-(пиперидил- ) карбинол в форме В выпадает неп; редственно при гидролизе (4-хлорфенил) -пиперид«1-2 ) — хлормст; на кипящей соляной кислотой.

Требуемый хлорметан образуется Ifpff лей=тз«н хлористого тионила на смесь спиртов формы Л и В от каталнт«ческо"o восстановления 2-(4-хлорбензоил) пиридина.

П р и мер 6. Нагревают 3 часа до кипения смесь 31 лд ук."усного ангидрида, 155 ил хлористого ацстила и 15,5 г хлоргидрата(4-нитроф яил)-(пиперидил-2 ) карбинола в форме В, т. пл. 254 по микрометоду

Кофлера. Всего получается 7 ". хлоргпдрата ацетоксп(4-ннтрофенил) -(пилеридил-2 ) метана, форма В, т, пл. 252 после перекристаллизации из воды.

Необходимый xcloðгидрат (4-«итрофенил) - (пипсридил-2 ) карбинола в форме В получают дроб«ой кр«сталл«-.àö«åé «з 95",о-ного спирта хлоргидратов «итрофе«ил-(п«перидил-2) карбii«слов (форма В), полученных прямой нитрацией фе«ил ацстокси(1-ацстплпиперидил-2) метана с последующим кислотным гпдролизом ацет«льных групп.

П р и м с р 7. Взвешивают 1-1, хлоргидрата (3-хлорфенил) -(пиперидил-2 ) карбинола, форма В, т. пл. 179 — 180, в смеси 120 я.г хлористого ацетила и 24 лл уксусного ангидрида. Смесь нагревают на водяной бане до кипения. В течение 5 мич. завершается растворение, затем медленно начинается вьшаден«е продукта реа! ции. Нагреванне продолжают в течение 25 ми«., охлаждают, отфильтровывают полученный осадок на нутче и промывают его сначала три раза по 30 .ял абсолютного ацетона и затем три раза по 30 н.г абсолютного эфира. После высушивания при

80 при остато- ном давлении 0,5 ил ðT. ст. получают 12,7 г хлоргидрата ацетокси(3-хлорфенил)-(пиперидил-2 )метана, т. пл. 224 †2, до перекристаллизации из воды и 226 и лс «срекристалл«зации.

Исходный хлоргидрат (3-хлорфснил)-(пиперидил-2 )карбинола, форма В, т. пл. 179 — 180, получается из соответствующего основания с т. пл. 146, в свою очередь это основание готовят из (3-хлорфенил1-(пиперидил-2 ) хлорметана, хлоргилрат которого плавится при 214 †2 .

Указанный хлорметан получаетая пр« обработке хлористым тионилом карбинолов от каталитического гидр«рова«ия 2-(3 -хлорбензоил)пир«дина, т. пл, 81 (т. пл. пикрата 124 ii фенилгидразона 153=).

Пример 8. 13,4 г (-1-бромфе««л)-(пиперидил-2 ) карбинола, форма В, т, пл. 157, растворяют в 134 яд абсолютного хлороформа. Медленно, при охлаждении нивке 20 приливают 13,4 ил 20 ."о-ного раствора безводного хлорводорода в абсолютном эфире Получается прозрачньш раствор, к которому постепенно приливают при перемешивании 28 мл уксусного ангидрида, а затем 115 я.г хлори=того ацетила. После 15-минутного стояния раствор мутнеет и начинает выпадать бесцветньш кри"талличе кий осадок, отфильтровываемьш на путче после 2-часового контакта с маточным раствором при 20 . Осаток промывают сначала два раза

Ilo 50 ll г абсолютного ацетона и трп раза Io 50 л.1. аосолютного эфира.

Затем высушивают при 40 при остаточном давлении 0,5 мл рт. от. Получается 16,2 г хлоргидрата ацетокси(4-бромфенил)-(пиперидил-2 ) метана, форма В, т. пл, 218 — 219 . 1 121445

Хлоргидрат (4-бромфенил)-(пипсридил-2 ) карбинола, форма Б, т. пл.

242 — 244, выпадает непосредственно из гидролизата (4-бромфенил) - (пинсридил-2 ) хлормстана, т. пл. 248 — 249 при действии двунормальнои кипящей соляной кислоты, Хлорпроизводнос полу пится из продукта каталитического во:. .таиов tetltia 2-(4-бромбснзоил) пиридина, т. кип. 140 ——

145" (0,2 мл), т. пл. 30 — 31", т. пл. пикрата 149 — 150, т. Ил. фепилгидразона 194 — 195", после обработки хлористым тионилом.

Пример 9. 17,5 г хлоргидрата (3,4-диметилфенил) -(пипсридил2 ) карбинола, форма В, т. пл. 162, растворяют в 30 ët.г уксусного ангидрида при умеренном охлахкд(-:нии. Затем приливают 150 лл хлористого ацетила и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение получаса. Вьп|адает кристаллический бесцветный осадок; для завершения кристаллизации после охлахкде добавляют еще 250 л.г аб.. ацетона. Осадок отфильтровывают на нутче, промывают ацетоном, затем абс. эфиром и высушивают при 50 при остаточном давлении 0,5 мм рт. ст Таким образом получается 17,7 г хлоргидрата ацетокси-(3,4-диметил: ".ttHë) - (пиперидил-2 ) метана, т. пл. 218-220 .

Исходный (3,4-диметилфенил) — (пиперидил-2 ) карбинол, форма В„ т. пл. 118-119", т. пл. хлоргидрата 162, получается действием азотнокислого серебра на водный растеор хлоргидрата (3,4-диметилфенил)-(пиперидил-2 )хлорметана, т. пл. 221 — 222 В свою очередь этот хлорметан получают обработкой хлористым тионнлом продукта каталитического восстановления 2-(3,4 -димстилбензонл) пиридина, т. пл. 64, т. пл. пикрата

188", т. пл. фенилгидразона 180.

Пример 10. 16 г хлоргидрата (4-бензоилоксифенил) -(пиперидил2 карбинола, форма В, т. пл. 242 — 243, смешивают с 260 л л хлористого ацетила, 40 лл уксусного ангидрида и 200 лс,г хлороформа. Гетерогенную смесь нагревают до кипения. Минут через 15 от начала нагревания наблюдается растворение; после этого продолжают нагревание еще в течение 45 мин. Таким образом получается 15,1 г хлоргидрата ацетокси(4бензоилоксифенил) - (пиперидил-2 ) метана, форма В, т. пл. 191 — 192 после перекристаллизации из спирта.

Исходный хлорпt;lpa T мо кет быть получен водным гидролизом хлоргидрата (4-бензоилоксифснил) -(пп1сридил-2 ) хлормстана; в свою очередь этот хлорметан образуется езаимодействием хлористого тионила в хлороформе и (4-бснзи.чоксифенил) — (пипсридил-2 ) карбинола в виде смеси форм А и В, получаемой при гндрировании 2-(4 -бензилок;ибснзоил) пиридина, т. пл. 90 — 9!", в уксусной кислоте в присутствии пластины Адамса.

П р и м с ip 11. Нагревают до кипения в течение 8 ча". гомогенную с ес 9,5 а Itpo+ KTa QOGeнзилировапия (II % Kc) cHQH I(Hc loTP) B ItpH) TcTеии палладия на угле (хлоргидрата ацстокси) (4-бензилоксифенил)-(пиперидил-2 ) метана, форма В, т. пл. 191 — 192, с 95 лл хлористого atleT»;ta

25 atrI HHcTor o alt t It,lpида. Получается х. оргидрат ацетокси (4-atleTOI

Пример 12. Нагревают полчаса до кипепия гомогенную смесь

115 мл хлористого ацстила, 30 лы уксусного ангидрида и 11,5 г хлоргидрата (3,4-метилендиоксифснил)-(пипсридил-2 ) метанола, форма В, т. пл.

190 — 192, в присутствии ацетона. Выход 14 г хлоргидрата ацетокси(3,4метилендиоксифенил)-(пиперидил-2 )метана, форма В, т. пл. 212 — 213, после перекристаллизации из метанола.

Для получения нсобходимого хлоргидрата исходят из (3,4-метнлендиоксифенил)-(пиперидил-2 )карбипола, форма В, т. пл 145, который получается из (3,4-метилендиоксифенил) -(пиперидил-2 ) хлорметана с т. пл. хлоргидрата 160.5 — 161,5 . Этот хлорметан получают взаимодейсг,¹ 124445 вием хлористого тионила в хлороформе с одной стороны и (3,4-метилендиоксифенил)-(пиперидил-2 ) метанола в виде смеси форм А и  — с другой. Наконец, этот смешанный продукт получается гидрированием 2- (3,4 метилдиоксибензоил пиридина, т. пл. 139, т. пл. пикрата 177 — 178, или же гидрированием (3,4-метилендиоксифенил) - (пиперидил-2 ) карбинола, т. пл. 70 — 71, т. пл. пикрата 158 — 159 .

П р им ер 13. Нагревают 1,5 часа до кипения гомогенную смесь:

50 мл хлористого ацетила, 18 лл уксусного ангидрида, 25 лл хлороформа и 5 г хлоргидрата (4-этоксифенил)-(пиперидил-2 )карбинола, форма В, т. пл. основания 157 — 158 . Получается З,б г хлоргидрата ацеток "и(4этоксифенил)-(пиперидил-2 ) метана, форма В, r. пл. 199 — 20Г, после перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и изоцропилового эфира. (4-этоксифенил)-(пиперидил-2 ) метанол, форма В, хлорг; !,par которого служит исходным веществом для синтеза, получается из (4-этоксифенил)-(пиперидил-2 )хлорметана, хлоргидрат которого в: вою очередь получается из (4-этоксифенил) -(пиперидил-2 ) карбинола в виде смеси форм А и В действием хлористого тионила в хлороформе. Наконец, указанный этоксифснилпиперидилметанол получается каталитичсским гпдрировапием 2-(4 -этокспбснзоил) пиридипа, т. пл. 90, B и!1исучствпи платины Адамса.

П р и мер 14. Нагревают до кипения в течение 1 аса сме,:ь: 7,8 г хлоргидрата (4-аминофснил)-(пиперпдпл-2 кыроинолы, форма В, и 50.я 1. хлористого ацетила в 100 л л хлороформа. Получается 8,05 г xëoðãèäð!та ацетокси(4-ацетамидофенил) — (пппериднл-29метана, форма В, т. пл.

192 †1, после перекрпсталлизацип из смеси метанола с эфиром.

Исходный хлоргидрат может ()blTI получен взаимодействием x;Iopoформного раствора (4-ыминофепил) — 1 гппсридпл-2 ) карбпнола, форма В, т. пл. 148, с раствором хлорводорода в эфире. Наконец. амннофенилпи— перидилметанол получают каталитическим гидрировынпем (4-нптроф нил)-(пиперидил-2 ) метанола, формы В, т. пл. !34, ны платине Адамсы.

Предмет изобретения

l. Способ получения сложных эфиров арилпиперидил-2-карбинолов, отличающийся тем, что, в целях приготовления средств для возбуждения центральной нервной системы, рацемические или оптические активные, пиперидил-2-арилметанолы в трео-форме подвергают этерификации известными приемами путем введения формильного или ыцетильного о=татка.

2. Выполнение способа по п. 1, от л и ч а ющее с я тем, что арил в исходном спирте может быть фенильным радикалом, незамещенным пли замешенным, содержащим несколько заместителей в ниде атомов гало"па, алкильных, алкоксильных, аралкилоксильных, метнлендиоксильных, циано, родано, ацильных, ацилоксильных, алкоксикарбонильных, алкплсульфонильных, сульфамидных, нитро, амино и ациламино-групп.