Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения

Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

. Способ получения 2-ациламиноме- ТШ1-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазегшнрвых соединений общей формулы I Ч) -N-4CH2-NH-C-(CH2)nR2 г О. где R - низшая алкильная группа; п О или 1; RJ -одна из следующих групп: X а)-СЭ-% RT V Rio г) R. R,H R 8 где X - кислориэд или сера; R - водород, если X - кисло- , род, или -водород или низший алкнл, если X -т сера; -одинаковые шШ различные и означают водород или низший алкил; Rg - водород, низший алкил, низшая алкокси-, нитрогалоидтрифторметилили . цианогруппа; R,)o - водород или галоид или Rq и R.связаны с соседними атома 9 . R- R, R, ми углерода и вместе означают метилендиоксигруппу; одна из указанных групп а, б или в, хде X - кислород или сера, причем водород, если X - кислород , или водород, низший алкил или галоид, если X - сера; низший алкил; водород; водород, низший алкил,низшая алкоксигруппа или галоид; водород или . . связаны с соседними атомами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу. а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения, о тличающийся тем, что 2-аминометил- Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновые соединения общей формулы II RS R. RV и RS со ю 4; ел 1C СЛ ;о ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Х

6 где

В и К о

Re u

Re

R„й

Ф Bg М Rs

В1 ь) а> -Щ"

Н13

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ll0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3453651/23-04 (22) 18.06.82 (31) Р 3124013 ° 5 (32) 19.06.81 (33) DE (46) 15.07.86. Бюл. ¹ 26 (71) Кали-Хеми Фарма ГмбХ (DE) (72) Хорст Цойгнер, Дитмар Ремер, Вернер Бензон, Ханс Липманн и Вольфганг Мильковски (DE) (53) 547.592.07 (088.8) (56) Патент ФРГ № 2353187, кл. 12р 10/01, опублик. 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЦИЛАИИНОМЕТИЛ-1Н-2,3-ДИГИДР0-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, А ТАКЖЕ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ И ИХ СОЛЕЙ КИСЛОТНОГО

ПРИСОЕДИНЕНИЯ (57). Способ получения 2-ациламинометил-lН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений общей формулы I где К вЂ” низшая алкильная группа;

n = 0 или 1;

R -одна из следующих I pyIIII:

„SU „„1245259 А 3 (511 4 С 07 D 243/26. 403/14, 405/14, 409/14// А 61 К 31/55 — кислород или сера; — водород, если Х вЂ” кислород, или — водород или низший алкил, если Х вЂ”. сера; — одинаковые или различные

I и означают водород или низший алкил;

ВОДОРОД НИЗШИЙ BJIKHJI низшая алкокси-, нитрогалоидтрифторметил- или, цианогруппа; — водород или галоид или

К„ связаны с соседними атомами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу;  — одна из указанных групп а, билив хдеХ— кислород или сера, причем — водород, если Х вЂ” кислород, или — водород, низший алкил или iaaf галонд, если Х вЂ” сера; фф — низший алкил; 0фЬ вЂ” водород;

Водород низший алкил низ» шая алкоксигруппа или галанд, водород или

R связаны с соседними ато5 мами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу, Э а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения, о тл и ч а ю шийся тем, что 2-амннометил-lН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновые соединения общей формулы II

R3 где R1,,,R» R„ и Р меют указанные

Ь .значения, ацилируют кислотами или реакционноспособными производными кислот общей фурмулЫ 111

К, — (СН,)„- СО -Ч, 1245259 где R и п имеют указанные значения, Ч вЂ” окси- или аминолитически отщепляющаяся группа в растворителе, инертном в условиях реакции, при температуре между -30 С и температурой кипения растворите ля при нормальном давлении и в случае необходимости рацематные смеси соединений формулы I разделяют на их оптические изомеры с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде их солей кислотного присоединения.

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-бензодиазепина-2-ациламинометил-1Н-2,3дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений общей формулы I где P-, — низшая алкильная группа; п =Оили 1,"

R — одна из следующих групп;

Х . где Х вЂ” кислород,или сера;

R6 — водород, если Х вЂ” кислород, или К вЂ” водород или низший алкил, если Х вЂ” сера;

К„ и Р— одинаковые или различные и означают водород или низший алкил;

К ВОДОРОД низший алкил низшая алкокси-, нитро-галоид трифторметил- или цианогруппа;

R — водород или галоид или

К и К„ связаны с соседними атомами углерода и вместе означают ме тилендиоксигруппу;

Р— одна из указанных групп а, б или в, где Х вЂ” кислород или сера, причем

Рб — ВОдорОД, если Х вЂ” кислОрОД, 5 или К вЂ” водород, низший,алкил или галоид, если Х вЂ” сера;

P. низшии алкил, Р— водород;

R — водород, низший алкил, низшая айкоксигруппа или галоид;

P., — водород или

R и К 5 связаны с соседними атомами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу, а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения, обладающих обезболивающей активностью с хорошей терапевтической широтой и незначительной токсичностью.

Цель изобретения — получение новых производных 1,4-бензодиазепино-, на с иным спектром биологических свойств, чем известные структурные аналоги, достигается свойствами вновь полученных соединений.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получения предлагаемых соединений, а также неизвестных ранее исходных соединений.

Пример 1. 1-Метил-2- (фуран.3-карбонил)-аминометил/-5-(3-тиенил)1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

А. 42,6 г N, -(тиофен-3-карбонил)З5

N -метил-N -фенил-2-окси-1 3-диами1 нопропана в 126 мл хлорокиси фосфора кипятят с дефлегмацией 5 ч. Затем

1245259 4 реакционный раствор прибавляют к сме- . си 250 г льда, 250 мл концентрированной соляной кислоты и 250 мл метиленхлорида. Иетиленхлоридную фазу отделяют, многократно промывают водой и затем промывают 30 -ным раствором едкого натра до тех пор, пока не удалятся все кислотные компоненты. После этого снова промывают водой до нейтральной реакции (промывных вод), 10 высушивают.над сульфатом натрия, фильтруют и метиленхлорид отгоняют при пониженном давлении. В виде остатка получают 31,5 г смеси обоих изомерных соединений 1-метил-2-хлор- 15

I метил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро1,4- бензодиазепина и 1-метил-3-хлор6-(3 -тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро1,5-бензодиазоцина.

Б. Полученную смесь растворяют в 20

230 мл метанола и вместе с 21,6 г фталимида калия и 6 г иодида калия кипятят с дефлегмацией 12 ч. Затем при пониженном давлении отгоняют метанол и остаток переносят в метиленхлорид, фильтруют и снова концентрируют. Остаток с толуолом и метиленхлоридом фильтруют через 300 r окиси алюминия 1 степени активности. Получают 30,9 г 1-метил-2-фтали- 30

I мидометил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-ди- гидробензодиазепина.

В. Полученное соединение вместе с 8,7 г гидразингидрата в 300 мл этанола нагревают при дефлегмации 35

4 ч. Раствор затем фильтруют и растворитель отгоняют под разрежением.

Остаток переносят в разбавленную (20 -ную) соляную кислоту и снова фильтруют. Затем экстрагируют ме- 4О тиленхлоридом, после чего кислый водный раствор обрабатывают концентрированным раствором едкого натра до щелочной реакции. Выделившееся основание растворяют в метиленхлориде, 4 и раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции (промывных вод), высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Затем отгоняют растворитель, остаток (13,4 r) растворяют в эфире.

Выделившийся кристаллический дигид1/ рохлорид 1-метил-2-аминометил-5-(3— тиенил) 1Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- . диазепина отфильтровывают при пониженном давлении и тщательно промывают этилацетатом и эфиром. Т.пл. 188—

207 С (с разложением), выход 16,9 г.

Г. 10,9 г вышеназванного дигидрохлорида суспендируют в 130 мл метиленхлорида и суспензию обрабатывают 14,3 мл триэтиламина, Затем при охлаждении льдом медленно прибавляют к ней по каплям 4,5 г фуран-3карбонилхлорида в 50 мл метиленхлорида. Реакционный раствор после прибавления перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор промывают водой, раствором аммиака (10 -ный), снова водой и раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют.

При пониженном давлении отгоняют растворитель, Оставшийся 1-метил-2(, (фуран-3-карбонил)аминометил1-5(З-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин растворяют в эфире этилацетате 1:1 и обрабатывают раствором газа хлористого водорода в эфире.

Затем выделившийся в виде кристаллов гидрохлорид фильтруют под разрежением и перекристаллизовывают из ацетона. Т.пл. гидрохлорида 200—

202,5 С, выход 7,9 r.

Пример 2. 1-Метил-2- ((фуран2-карбонил)-аминометил1-5-(2 -фурил)1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

А. 273 г N -фуран-2-карбонил-N—

1 2 метил-N -фенил-2-окси-1 3-диаминоУ пропана в 810 мл хлорокиси фосфора кипятят с дефлегмацией в течение

1,5 ч. После завершения реакции отгоняют основное количество РОС1 (око3 ло 750 мл), остаток выливают на

500 r льда, прибавляют 500 мл метиленхлорида. Органическую фазу отделяют и промывают водой несколько раз.

Затем прибавлением концентрированного раствора едкого натра, продукт, циклизации вьщеляют в виде основания.

После обычной обработки получают

249 г неочищенного продукта, который растворяют в 750 мл эфира, раствор фильтруют и фильтрат обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в эфире. Выделившийся кристаллический гидрохлориц продукта циклизации отфильтровывают под разрежением. Кристаллы растворяют в воде и прибавлением концентрированного раствора едкого натра снова получают основание. Основание растворяют в эфире, раствор промывают водой, высушивают. После отгонки растворителя получают 179, 9 г маслянистого остатка, который состоит иэ смеси

1245259

1-метил-2-хлорметил-5-(2 -фурил)-IН2,3-дигидро-1,4-бензодиаэепина и

l-метил-3-хлор-6-(2 -фурил)-1,2,3,4-. тетрагидро-1,5-бензодиаэоцина, Б. Без разделения или дальнейшей очистки 179,9 r вышеуказанной смеси в 1200 мл метанола вместе с 130 г фталимида калия и 36 r йодида калия кипятят с дефлегмацией 12 ч. Затем !0 отгоняют метанол и остаток переносят в 500 мл метиленхлорида. После прибавления 50 r g-глинозема смесь перемешивают 4 ч. Затем раствор отфильтровывают под разрежением от ос.— !5 . татка и концентрируют. Получившийся в виде маслянистого неочищенного

l продукта l-метил-2-фталимидо-5-(2 фурил)-IH-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин (211,4r) беэ дальнейшей очистки 20 применяют на последующей стадии реакции.

В. 38,5 r 1-метил-2-фталимидо-5/ (2 -фурил)-1Н-2,3-дигидро-l,4-бензодиазепина вместе со 140 мл соляной кислоты (24X-ной) кипятят при дефлегмации 7,5 ч. Реакционный раствор фильтруют и фильтрат экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Кислую водную фазу обрабатывают концентриро- 30 ванным раствором едкого натрия до достижения щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под разрежением.Аминосоединение, оставшееся в виде остатка (18,5 r), растворяют в эфире и обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в эфире. Ди- 40 гидрохлорид 1-метил-2-аминометил-5g) (2 -фурил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина выпадает в форме кристаллов оранжевого цвета, которые отфильтровывают, промывают горячим 45 ацетоном, отфильтровывают под разрежением и высушивают. Т.пл. 210 С, выход 21,8 г.

32,8 r. дигидрохлорида 1-метил2-аминометил-5-(2 -фурил)-IH-2,350 дигидро-1,4-бензодиазепина суспендируют в 450 мл метиленхлорида и обрабатывают 46 мл триэтиламина. При охлаждении льдом прибавляют 14,4 r хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты в 50 мл метиленхлорида. После обычной обработки образующийся

1-метил-2- 1(фуран-2-карбонил)-ами; нометил) — 5-(2 -фурил)-IН-2,3-дигидро-l,4-бензодиазепин выделяют в форме гидрохлорида. Т,пл. 239-241 С (с разложением), выход 17 r.

Пример 3 ° 1-Метил-2 1(тиофен2-карбонил)-аминометил1-5-(2 -тиенил)-IН-2,3-дигидро-1,4-бензодиаэепин.

A. 203 г М, -(тиофен-2-карбонил)N -метил-N -фенил-2-окси-1 3-диами2 2 У нопропана и 410 мл хлорокиси фосфора кипятят при дефлегмации 20 ч.

Реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 или 2. Неочищенный продукт циклизации раство" ряют в эфире, раствор фильТруют и обрабатывают раствором газообразного хлористого воДорода в эфире. Выделяют кристаллы гидрохлорида 1-ме1 тил-2-хлорметил-5-(2 -тиенил)-IH2,3-дигидро-l 4-бенэодиазепина, которые перекристаллиэовывают из ацетон/изопропанола. Т.пл. 163-164,5 С, выход 98,3 г.

В. 26,4 r вышеназванного гидрохлорида. в 100 мл диметилформамида нагревают с 10,4 r азида натрия до, 100 С и выдерживают 3 ч при этой температуре. Затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, остаток переносят в 100 мл толуола и промывают насыщенным раствором поваренной соли. После высушивания над сульфатом натрия и фильтрации растворитель отгоняют под разрежением. Получают 20,1 r 1-метил-2-азодиметил-5-(2-тиенил)-1П-2,3-дигидро1,4-бензодиазепина (ИК-спектр

2120 см ) °

В. 20,1 г азидометильного соединения растворяют в 100 мл метанола и после прибавления 4,4 мл триэтиламина и 10 мл гидразингидрата в

300 мл метанола обрабатывают примерно 10 r никеля Ренея, прибавляемого порциями. Через 4 ч катализатор отделяют и реакционный раствор выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде и раствор промывают насыщенным раствором поваренной со1 ли. 1-метил-2-аминометил-5-(2 -тиенил)-1Н-2,3 дигидро-l,4-бензодиазепин после обычной обработки переводят известным образом в дигидрохлорид. Т.пл. 175ОС (с.разложением), выход 16,6 г.

1245259

Г. 16,6 r указанного дигидрохлорида и 20 5 мл триэтиламина растворяют в 400 мл метиленхлорида и подвергают взаимодействию с 7,3 мл хлорангидрида тиофен — 2-карбоновой кислоты обычным путем, аналогично описанному в примере 1Г или 2Г, и после обычной обработки получают образующийся 1-метил †- ((тиофен-2-карбонил)- 10 аминометил )-1H-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин в форме гидрохлорида.

Т.пл. 173-197 С, выход 6 r, Пример 4. 1-Метил-2- ((фу15 ран-2-карбонил)-аминометил )-.5-(2 тиенил)-1Н-2,3-дигидро-l,4-бензодиазепин.

А. 20,3 г 2-(2 -аминобензоил)тиофена нагревают 6 ч до 60-70 С вместе с 10,2 г эпихлоргидрина и . 6 г уксусной кислоты. Эту реакционную смесь затем выливают в воду иэкстрагируют метиленхлоридом. Отделяют органическую фазу, промывают

25 до нейтральной реакции, высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают

25 г 2-12 — fN-(3-хлор-2-оксипропил)— амино 1-бензоил1-тиофена в виде маслянистого неочищенного продукта.Последний без дальнейшей очистки нагревают на водяной бане 2,5 ч с 32 мл муравьиной кислоты и 16 мл 37%-ного раствора формальдегида. Затем раствор выливают на лед и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором карбоната натрия.

Затем хлороформенную фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Получа1

40 ют 24 г 2-12 —,((3-хлор-2-оксипропил)метиламино|-бензоил1-тиофена. Последний обрабатывают 3,5 r гидроокиси натрия и 6,8 мл воды в 50 мл диоксана и 50 мл изопропанола в тече45 ние 10 ч при комнатной температуре.

После отгонки под разрежением органического растворителя маслянистый неочищенный продукт растворяют в метиленхлориде и раствор промывают водой

50 до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют.

Отгоняют метиленхлорид и получают

12 r 2-(2-.|N-(2,3-эпоксипрорил)-метиламино)-бензоил -тиофена. Последний циклизуют действием 36 r аммиака в 1200 мл метанола путем 10-часового нагревания до 150 С в стальном автоклаве, После отгонки растворителя получают 9 r 1-метил-3-окси-6-тиенил-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиазоцина. Путем 2-часовог о кипячения с дефлегмацией с SOCf, получают 10 r неочищенного гидрохлорида 1-метил-2хлорметил-5-(2 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро-l,4-бензодиазепина. .После перекристаллизации из ацетон/изопропанола получают 8 г гидрохлорида 1-метил-2-хлорметил-5-(2 тиенил)-lH-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина с т.пл. 163-164 С.

Б. Вышеуказанное 2-хлорметильное соединение переводят в соответствующее 2 -аминометильное соединение или в его дигидрохлорид (т.пл. 175 С при разложении) согласно методике, описанной в примере 3.

В. Полученный дигидрохлорид 1-меt тил-2-аминометил-5-(2 -тиенил)-1Н2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина обычным образом, аналогично примеру 2Г, подвергают взаимодействию с хлорангидридом фуран-2-карбоновой кислоты, После обычной обработки получают гидрохлорид 1-метил-2- ((фуран-2-карбонил)-аминометил1-5-(2-тиенил)-1Н-2,3дигидро-1,4-бензодиазепина. Т.пл.

221-225 С.

Пример 5. 8-Метокси-1-метил2-бензоил-аминометил-5-(3-тиенил)1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

А. 16 r 8-метокси-1-метил-2-азидо-! метил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро1,4-бензодиазепина, полученного аналогично примеру ЗА — Б из И,-(тиофен3-карбонил)-N -метил-N †(3-метокси1 т фенил)-2-гидрокси-1,3-диаминопропана, растворяют в 200 мл метанола и при комнатной температуре подвергают взаимодействию 12 мл димеркаптопропана и 16 мл триэтиламина. Реакционный раствор перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют и остаток растворяют в

200 мл эфира. Эфирный раствор фильтруют и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (10%-ная). Кислый водный раствор обрабатывают раствором едкого натра (20%-ный) до достижения щелочной реакции. Затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель.

Получают 9,9 г неочищенного 8-метокФ си-1-метил-2-аминометил-5- (3 -тие1245259 нил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина. Неочищенный продукт можно применять для последующих превращений без дальнейшей очистки. Его можно переводить в дигидрохлорид обычным путем обработкой газообразным хлористым водородом. Т.пл. дигидрохлорида

1.90-211 С (с разложением).

Б. 9 5 r 8-метокси-1-метил-2-ами-!

/ нометил-5- (3 -тиенил) -1Н-2, 3-дигидро1,4-бензодиазепина и 3,2 г триэтиламина растворяют в 120 мп метиленхлорида. Затем к раствору при охлаждении льдом прибавляют по каплям раствор 4,9 г бензоилхлорида в 20 мп метиленхлорида. Реакционный раствор еще 2 ч перемешивают при комнатной температуре и промывают водой, затем раствором аммиака (I0X-ный) и снова водой. После сушки над сульфатом натрия фильтруют и отгоняют под разрежением растворитель. Получают в виде остатка 9 г неочищенного 8-метоко си-1-метил-2-бенэ оиламинометил-5-! (3 -тиенил)-IН-2,3-дигидро-.1,4-бензодиаэепина. Неочищенный продукт раст воряют в смеси эфира и этилацетата (1 .1). Прибавлением к этому раствору хлористого воповода-газа в эфире высаждают гидрохлорид. Последний отфильтровывают при пониженном давлении и перемешивают с горячим ацетоном.Выход 7,3 г гидрохлорида, т.пл.

233-234 С..

Пример 6. 1-Метил-2- Ц4-три-. ! фто рметилб енз сил) -аминометил j-5- (3— тиенил)-IН-2,3-дигидро-1,4-бенэодиазепин.

А. 10 г 1-метил-2-аэидометил-5I (3 -тиенил)-IH-2,3-дигидро-4-бензодиазепина, полученного -из N.,-(тиофен-3-карбонил)-N -метил-N -фенил-22 и окси-!,3-диаминопропана аналогично примеру ЗА-Б, растворяют в 200 мл концентрированной соляной кислоты и при температуре реакционной смеси о

0-3 С подвергают взаимодействию с

20 г дигидрата хлористого олова (II).

Реакционную смесь перемешивают

30 мин при охлаждении льдом и затем

1 ч при комнатной температуре. Затем через каждые 2 ч прибавляют еще по 10 г каждый раз дигидрата хлористого олова. Через 7 ч реакционный раствор экстрагируют метиленхлоридом и метиленхлоридную фазу затем промывают раствором едкого натра (207.-ный), высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Затем отгоняют под разрежением растворитель. В виде остатка получают 6,5 г неочищенtg ного 1-метил-2-аминометил-5-(3 -тиенил)-IН-2,3-дигидро-1,4-бенэодиазепина.

Б, 6 г 1-метил-2-аминометил-5(3 -тиенил)-IН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина растворяют в 50 мл трлуола. Затем прибавляют 4,4 r триф.— торметилбензойной кислоты и через

30 мин 7 r триэтиламина. К этому реакционному раствору при перемешивании прибавляют по каплям раствор

1,6 г хлорокиси фосфора в 20 мл толуола, при этом происходит резкое повышение температуры на 40-50 С.

Реакционную смесь нагревают еще 1 ч до 80 С и затем выливают в 500 мл о воды„ Прибавлением концентрированного раствора едкого натра устанавливают рН 10. Отделяют органическую фазу и водную щелочную фазу еще раэ . экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы обрабатывают обычным путем, промывая их водой, высушивая над сульфатом натрия, 3G фильтруя и выпаривая. Иэ полученного в виде остатка неочищенного 1-ме I тил-2- (4 -трифторметил-бензоил)1 аминометил)-5- (3 -тиенил) - I Н-2, 3дигидро-1,4-бензодиазепина получают обычным путем гидрохлорид и перекристаллизовывают его из этилацетата. Выход 7,5 r, т.пл. гидрохлорида 185-188 С.

5

II р и м е р 7 ° 1-Метил-2-:f(4-цианобензоил)-аминометил,1-5-(3 -тиенил)IН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

15,4 г 4-цианобензойной кислоты растворяют в 300 мл метиленхлорида, б раствор охлаждают до 0-5 С и обрабатывают 14,6 мл триэтиламина. Затем в течение 5-10 мин прибавляют по каплям 10 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при

0-5 С„ Затем 28,5 г 1-метил-2-аминометил-5-(3-тиенил)-IН- 2,3-дигидро1,4-бенэодиазепина (получение см. пример IA-В), растворенного в 200 мл метиленклорида, прибавляют по каплям таким образом, чтобы температура реакционной смеси удерживалась в интервале О-5 С. Затем реакционный раствор перемешивают еще 4 ч при ком1245259

12 натной температуре. После чего реакционную смесь обрабатывают обычным путем. Получают 37,6 неочищенного соединения. Последний известным путем переводят в гидрохлорид. Т.пл.

234-239 С, выход 31 r.

Пример 8. 8-метокси-1-метил2- 1(4 -цианобензоил)-аминометил 1-5(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- 1О диазепин.

12,7 г 2-хлор-1-метилниридинийиодида суспендируют в 350 мл метиленхлорида при перемешивании при комнат-! ной.температуре и обрабатывают 14 мл триэтиламина и 9,5 r 4-цианбензойной кислоты. Через 15 мин прибавляют по каплям в течение 15 мин раствор

14 1 r 8-метокси-1-метил-2-аминомеЭ !

: тил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4 в 10 бензодиазепина .(получение см.пример 5А) в 50 мл метиленхлорида. Еще через 30 мин прибавляют 300 мл воды и смесь обрабатывают незначительным количеством водного аммиака (207-ный) до достижения слабощелочной реакции.

После обычной обработки получают в виде остатка 23,2 г неочищенного продукта. Этот остаток последовательно хроматографируют с эфиром, метиленхлоридом и этанолом на-150 г силикагеля. Полученное основание обычным путем переводят в гидрохлорид, который после перемешивания с горячим о ацетоном имеет т.пл. 256-259 С, выход 17,3 r. !

Пример 9. 8-Метокси-1 -метил2- Г(фуран-3-карбонил)-аминометил)-5-! (3 -тиенил)-1Н-2 3-дигидро-1 4-бензоУ У

40 диазепин.

7,5 г 8-метокси-1-метил-2-аминометил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро1,4-бензодиазепина (получение см. пример 5А) растворяют в 50 мл метиленхлорида и обрабатывают в атмосфере азота в качестве инертного газа

10 мл 2,5 М раствора триметилалюминия в -гексане. Реакционный раствор перемешивают 15 мин при комнат50 ной температуре. Затем прибавляют по каплям раствор 3,5 г этилового эфира фуран-3-карбоновой кислоты в

20 мл метиленхлорида. Реакционный раствор нагревают 50 ч при 35-40 С.

Затем реакционную смесь разлагают при охлаждении льдом осторожным прибавлением раствора хлористого аммония и хлористого натрия в воде. После обычной обработки получают 7,3 г гидрохлорида 8-метокси-1метил-2

r ((фуран-3-карбонил)-аминометил)-5-(3— тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина. T.ïë. 237-238,5 С.

Пример 10 °, 1-Метил-21(тиофен 1

3-карбонил) -аминометил )-5- (3 -пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин., А. К нагретой до 60 С смеси

123,5 г метилового эфира N-метилантраниловой кислоты и 42,6 г уксусной кислоты при перемешивании прибавляют по каплям 107 мл эпихлоргидрина, Смесь перемешивают еще 16 ч при

60 С, затем прибавляют дополнительно 17 мл эпихлоргидрина и еще 4 ч перемешивают при 60 С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед/воду и экстрагируют метиленхлоридом, Метиленхлоридную фазу промывают насыщенным. раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. В виде остатка получают 218 г неочищенного метилового эфира И-метил-(3-хлор-2-оксипропил)-антраниловой кислоты.

Б. 218 г полученного сложного .эфира прибавляют к 1,5 л сухого эфира и при охлаждении льдом обрабатывают 51 r измельченной гидроокиси калия. Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем раствор декантируют, фильтруют и.выпаривают. Неочищенный 3-хлор-метил-1-метил-1,2-дигидро-3Н-5Н-1,4-бензодиазепин-5-0Н, оставшийся в остатке, кристаллизуют иэ эфира и кристаллы высушивают при 50 С под разрежением.

Выход 54,8 r. !

В. 31,4 мл 3-бромпиридина растворяют в 300 мл абсолютного эфира в условиях, исключающих присутствие влаги, и раствор охлаждают до -50 С.

В атмосфере азота медленно по каплям прибавляют 200 мл 1,6 M раствора и-бутиллития в гексане и реакционную смесь затем перемешивают 40 мин о при -50 С. Полученный таким образом. раствор 3-пиридина лития при темпе.о ратуре около -60 С прибавляют по каплям к раствору 54,2 r соединения, полученного в.п.Б, в 400 мл абсолютного тетрагидрофурана и затем реакционную смесь перемешивают 1 ч при

1245259

10

20

30

-60 С. Затем при этой температуре медленно прибавляют по каплям раствор 20 мл воды в 150 мл тетрагидрофурана. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем ее разбавляют примерно 200 мл толуола. Отделяют органический слой, промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, Остается в виде остатка 87 г неочищенного продукта, который очищают путем хроматографирования на 850 г силикагеля, элюент-циклогексан /этилацетат 3:7. Получают в виде масла

39,О r 2- 2-j N-(3-хлор-2-оксипропил)ме тил амин о )-6 енз оил )-пиридин а.

Г. 39 r полученного соединения растворяют в 314 мл диметилформамида и обрабатывают 32.г фталимида калия и 4,9 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 120 С в условиях, исключающих присутствие влаги. Затем диметилформамид отгоняют и остаток переносят в воду и метиленхлорид. Отделяют органическую фазу, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. В виде остатка получают

51,0 r 2-12-(И-(3-фталимидо-2-оксипропил) -метиламино) бензоил -пиридина.

Д. 51 0 r полученного соединения З5 фталимида в 612 мл концентрированной соляной кислоты нагревают с дефлегмацией 16 ч, при этом время от времени в реакционную емкость пропускают хлористый водород. Затем отго- 40 няют большую часть соляной кислоты, остаток переносят в воду, при охлаждении льдом действием разбавленного раствора едкого натра устанавливают щелочную реакцию и экстрагируют ме- 45 тиленхлоридом. Органический слой отделяют, промывают насьпценным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпа- ривают.. Получают 29,8 r неочищенно- 50

ro 2-12-jN-(3-амино-2-оксипропил) метиламино)бенэоил1-пиридина.

Е. 29,8 r полученного амина нагревают в 259 мл толуола 8 ч до 90 С

s атмосфере азота. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и выпаривают. В виде остатка получают 27,4 г 1-метил-3-окси-6(2-пир идил) — 1, 2, 3, 4-те тра гидро-1, 5.бензодиазоцина.

Ж. 25,8 r полученного соединения

3-оксибензодиазоцина растворяют в

161 мл метиленхлорида и прибавляют

190 мл четыреххлористого углерода и

26,6 r трифенилфосфина. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при кипячении с дефлегмацией, причем через 1 ч прибавляют 6,4 г и через 1,5 ч еще .1 г трифенилфосфина. Затем отгоняют растворитель и остаток очищают хроматографированием на силикагеле,элюант — толуол, затем циклогексан/этилацетат 4:6. Получают 40 г неочищенного продукта, который переносят в

500 мл эфира. При этом в виде белого . осадка выделяется окись трифенилфосфина. Этот осадок отфильтровывают при пониженном давлении и раствор концентрируют. Получают 23,3 г смеси 1-метил-2-хлорметил-5-(2-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и 1-метил-3-хлор-6-(2-пиридил)—

1,2 3 4-тетрагидро-1,5-бензодиазоцина.

3. Без разделенйя или дальнейшей очистки 25 г указанной смеси в 205 мл метанола вместе с 18 r Фталимида калия и 1,43 r иодида калия кипятят при дефлегмации с перемешиванием в течение 6 ч, причем через 2 ч прибавляют 5 r и через 5 ч еще 2 г фталимида калия. Затем метанол отгоняют, остаток переносят в воду/метиленхлорид, органическую фазу отделяют, про мывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают.

Получают 27,5 г 1-метил-2-фталимидо-, 5-(2-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина.

И„ 27 5 г укаэанного соединения в 325 мл этанола нагревают при дефлегмации и перемешивании 2 ч вместе с 7,3 мл гидразингидрата и 35 мл концентрированной соляной кислоты. Этанол отгоняют, остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и от раствора под разрежением отфильтровывают образующийся осадок и раствор экстрагируют метиленхлоридом. Затем при охлаждении льдом водную фазу обрабатывают действием разбавленного раствора едкого натра до установления щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом.

16

1245259

Метиленхлоридную фазу промывают насьпценным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают

12,8 г 1-метил-2-аминометил-5-(2-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина.

К. 4,2 г полученного амина растворяют в 120 мл метиленхлорида и 2,7 мл триэтиламина. При охлаждении льдом и перемешивании к этому раствору медленно прибавляют: по каплям раствор

2,5 r хлорангидрида тиофен-3-карбоновой кислоты.в 5 мл метиленхлорида.

Реакционную смесь обрабатывают водой, отделяют метиленхлоридную фазу, промывают разбавленным раствором едкого натра и водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 6,4 r неочищенного продукта, который очищают хроматографированием на 80 г окиси алюминия (степень активности 11/111)ýëþàíò1 толуол/метиленхлорид. Получают 5,2 г

l-метил-2-,((тиофен-3-карбонил)-аминометил )-5-(2.-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина. 5,2 r этого .основания растворяют в ацетоне и раствор обрабатывают . раствором

1,8 г фумаровой кислоты в этаноле. Раствор концентрируют и остаток растворяют в ацетоне. Дифумарат соединения медленно выделяется в форме кристаллов. Кристаллы в течение 2 дней сушат при 60 С под разрежением. Выход 3,5 г, т.пл.

175-177 С.

Способами, описанными в примерах

1-.10, могут. быть также получены ацилированием соответствующих 2-аминометил-5-гетероацил-lН-2,3-дигидро1 4-бензодиазепиновых соединений 2-. ациламинометил-5-гетероарил-lН-2,3дигидро.-1,4-бензодиазепиновые соединения общей формулы I приведенные в табл.1 (приняты сокращения.:, фен.— фенил; фур. — фурил; тиен. — тиенил; пиррол. — пирролил; пирид. — пири,дил; НС1 — гидрохлорид; осн, — свободное основание; и-тос. — п-толуолсульфонат; фум.-фумарат;: (Z) разложение; (S) — спекание; ам. аморф; Ма — малеинат.

Пример 143. 7-Метокси-1-метил-2-.((4-оксибензоил)-аминометил)5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

5Р

Пример 145. 7-Фтор-1-метил2- ((4-цианабензоил)-аминометил1-5-. (3-тиенил)-1Н-2,Д-дигидро-1,4-бензо-. диазепин.

9,3 г 7-фтор-1-метил-2- ((4-цианобенэоил)-аминометил)-5-(3-тиенил)1Н-2,Д-дигидро-1,4-бензодиазепин гидрохлорида вводят при охлаждении льдом в смесь из 50 мл 40 -ного натронного щелока, 50 мп воды и 100 мл метанола, причем сразу же освобождается основание. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлорицом и посПроизводят омыление 5,2 г 7-метокси-1-метил †- ((4 — ацетоксибензил)-аминометил 1-5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро1,4-бензодиазепина смесью из 50 мл

407-ного натронного щелока, 50 мл воды и 100 мл метанола в течение

15 мин при комнатной температуре.После окончания реакции экстрагируют реакционную смесь метиленхлоридом.

После выпаривания метиленхлоридной фазы получают сырое основание, в виде маслянистого остатка. Его впитывают в 25 мл изопропанола и переводят насьпценным раствором эфирного хлористого водорода в его гидрохлорнд. Образовавшуюся соль отфильтровывают и сушат. Получают 4, 3 r 7-метокси-1-метил-2- ((4-оксибензоил)-аминометил)-5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигид2O ро-1,4-бензодиазепина х 1,1 HCl x х 0,1 H 0 с т.пл. 193-197 С.

Пример 144. 7-Хлор-1-метил2-(.(4-аминобензоил)-аминометил1-5(З-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

Омыляют 6,3 r 7-хлор-1-метил-2Г(4-ацетамидобензоил)-аминометил)-5. (3-тиенил)-1!!-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина х 1,05 НС1 х 0,25 Н 0 в

Зр смеси из 50 мл 40%-ного натронного щелока, 50 мл воды и 100 мл метанола в течение 1 часа при 65 С. После охлаждения экстрагируют реакционную смесь метиленхлоридом и выпаривают йетиленхлоридную фазу. Полученный маслянистый остаток основания вводят в 30 мл этанола и переводят эфирным раствором хлористого водорода в гидрохлорид. Полученную соль

4р отфильтровывают и сушат. Получают

5,5 г 7-хлор-1-метил-2- ((4-аминобензоил)-аминометил)-5-(3-тиенил)-1Н2, З-дигидро-1,4-бензодиаз епина « х 1,85 НС1 х 0,5 Н 0 с т.пл. 112

45 116 С.

17

12452

2О

35

SS

11(13I)111 311111« с« 131153 и(> 1 1111(> нхло Р13Д13013 фс3

:«и сырое ос1ц>нацие остается в виде

33;3(.>35333«3ñ.òol î (icT

Г1 р и и е р 146. Рацемическое разделение 1-метил-2-((4-цианобензоил) -ами13омети13 )-5- (3-тиенил) - I Н2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина, 100 г рацеиата 1-метил-2- ((4-бензоил)-аминометил) -5-(3-тиенил) -IН2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина (получение см. в примере 7) растворяют в 500 мл и для получения соли смешивают с раствором двух эквивалентов моногидрата /-/-0,0 -дибен1 зоил-L-винной кислоты в небольшом количестве этанола и оставляют раствор стоять при комнатной температуре до выпадения кристаллов. Крис- 25 таллы затем отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из этанола до постоянства угла вращения.

Из объединенных маточных растворов выделяют. свободное основание и снова растворяют его в этаноле.

Этот раство«з для получения соли смешивают с раствором двух эквивалентов моногидрата /+/-0,0 -дибензоил-Dвинной кислоты в небольшом количестве этанола. Полученный раствор также оставляют стоять при комнатной температуре до выпадения кристаллов, выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из этанола до постоянства угла вращения.

Обработкой полученных таким образом солей разбавленным раствором едкого натра выделяют основания в свободном виде и экстраг1руют их метиленхлоридом. После отделения водных щелочных растворов метиленхлоридные вытяжки промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают.

Аморфные основания получаются в виде аморфных остатков. If результате получают 3,9 r /-/-1-метил-2- ((4-цианобензоил)-аминоиетHJIj-5-(3-THPHHJI)

IН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинового основания и 4,1 г /+/-1-метил-2(4-циянобензоил)-аминометил)-5-(3 9 1Я тиен33JI) — 1 Н-2, 3-ди гидро-1, 4-бен.зодиазепинового основания со следующими физическими характеристиками.

/-/-основание: оптическая чистота 97%., определялась методом Я11Рспектроскопии с использованием в качестве хирального реагента трис(3(гептафторпропилоксиметилен)-Й-кямфо (5 (> рато) — европия-1 1 1. (с1 3 = — 72, 6 хя9

О (с = 0,29% в этаноле) т.пл. 86 — 92 С (аморфный) .

/+/-основание: оптическая чистота, Р(5

97%. 3 k), = + 71,5 . (с = 0,29% в этаноле) т, пл, 72-76 С (аморфный), Пример 147, 7,8-Метилендиокси-1-метил-2-((тиофен-3-карбонил)аминометил)-5-(3-тиенил) — IН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин (соединение примера 17).

8 г 7,8-метилендиокси-I-метил-2аминометил-5-(3-тиенил)-IН-2,3-дигидро-1„4-бензодиазепин дигидрохлорид подвергают взаимодействию аналогично примеру II" при -5 С в метиленхло риде с тиофен-3-хлорангидридом карбоновой кислоты, причем реакционный раствор перемешивают в течение 6 ч о при температуре -5 С. Затем проводят разделение, как описано в примере

IГ, и полученное основное соединение переводят в гидрохлорид. Выход 5,2 r т.пл. гидрохлорида 276-283 С.

Пример 148. 7-Метокси-1-метил-2-бензоиламинометил-5-(3-тиенил)IH-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин (соединение примера 38).

11,2 r 7-метокси-1-метил-2-аминометил-5-(3-тиенил)-IH-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин дигидрохлорид подвергают взаимодействию аналогично пг!ииеру IГ с бензоилхлоридои °

Реакцию проводят в тетрагидрофуране при температуре -12 С, продолжительность 8 ч. Затем, как описано в примере IГ, проводят разделение и полученное основное соединение переводят в гидрохлорид, Вьгход

7,8.г, т.пл. гидрохлорида 197-203 С.

Пример 149. 8-Метил-1 ìåтил-2-3(3- гиенилацетил)-аминометил)5-(3-тиен53з1)-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин (соединение примера 69).

7,6 г 8-метил-1-метил-2-аминометил-5- -(3-тиенил) — IН-2,3-дигидро-1,4бензодиазепин дигидрохлорид подвергают взаимодействию аналогично примеру IГ в метиленхлориде с 3-тиенил-хлорангидридом уксусной кисло20

19 ,1245259 ты, причем реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре -30 С. Затем, как описано в примере 1Г, проводят разделение и полученное соединение переводят в гидрохлорид. Т. пл. гидрохлорида

206-210 С, выход 4,1г.

Пример 150. Получение 1-метил-2-((фуран-3-карбонил)-аминометил)-5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро1,4-бенз