Способ получения производных алкилендиамина,их смесей, рацематов или солей

Способ получения производных алкилендиамина,их смесей, рацематов или солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных алкилендиамина общей формулы 1 y J-CH-(CH2)n- CH-N I I 4 3 я 5 где R и R - галоид, низший алкил; Rj - водород; R и Rj - водород, низший алкил; - водород, низший алкил; п О или 1; при условии если R и R - метильная группа, то по крайней мере один из R 4 и RJ должен отличаться от водорода; если R и RJ каждый - метильная группа и Rj и R каждыйводород, R метильная или этильная группа ип 0, тогда по крайней мере, один из R и R-J. должны отличаться от этильной группы их смесей, рацематов или солей, отличающийся тем, что соединение общей формуль II VN-CH-iCH ln-CH-X 0001, Х АТОВ х Нб В7 D Ч 1 R , % имеют указанные где R, значения; RJ - водород или метансульфонилгруппа; X - галоген или метансульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III .,, ьэ где R и R,, - водород, низший алкил; -NRjR.. - фталимидная группа; М - водород или атом щелочного металла, отщепляют сульфонилгруппу и/или фталоилгруппу от полученного соединения общей формулы 1, в котором R и/или Rg и/или R.f.- сульфонильная группа или R и RJ. вместе - фталоильная группа и пелевой продукт выделяют в виде смеси продуктов или в виде раце00 ы матов, или в виде солей.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСП БЛИК (51)4 С 07 С 87/62 A 61 К 31/13

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ а .,Ъ

Ъ б

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ "" goal

К ПАТЕНТУ

N CH-(сн21п-сН. Х

Я 3 k где R„, R, R, R5 ни имеют указанные

1 4 значения;

Rp — водород или метансульфонилгруппа;

Х вЂ” галоген или метансульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III я-сн-(сн,) — сн--ы

Лб

Ь

Я 3 Н4 Б5

ГЖК К7, (21) 3407200/23-04 (22) 04.03.82 (31) 539/81 (32) 04.03.81 (33) HU (46) 23,07.86. Бюл. N - 27 (7 1) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) Золтан Зубович, Лайош Толди, Дьердь Раблоцки, Андраш Варро, Ференц

Андраши, Ыандор Элек и Иштван Элекеш (HU) (53) 547.233.07(088,8) (56) Патент Великобритании Ф 1580001, кл. С 07 С 93/14, 1980. (54) .СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЛКИЛЕНДИЫИНА, ИХ СМЕСЕЙ, РАЦЕИАТОВ

ИЛИ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных алкилендиамина общей формулы 1„

R где R,и К вЂ” галоид, низший алкил;

R3 — водороду

R4и R> — водород, низший алкил;

R< и R — водород, низший алкил;

n = 0 или 1; при условии если R и К вЂ” метильт ная группа, то по крайней мере один из R< и R должен отличаться от водоРОДау если К „ и R каждый — метильная группа и R3 и Rg каждый - водород, Rl—

„.80„„124689о А 3 метильная или этильная группа и n = О, тогда по крайней мере, один из R6 и

R7 должны отличаться От этильнОи 1руппы их смесей, рацематов или солей, отличающийся тем, что соединение общей формуль II: где R u R — водород, низший алкил;

-NR

М вЂ” водород или атом ще— лочного металла, отщепляют сульфонилгруппу и/или фталоилгруппу от полученного соединения общей формулы 1, в котором К и/или

R и/или R 7 — сульфонильная группа или К< и R7 вместе — фталоильная группа и целевой продукт выделяют в виде смеси продуктов или в виде рацематов, или в виде солей, Изобретение относится к способам получения новых производных алкилендиамина общей формулы 1;

rpe R,,R, — Галоид, низшии алкил, У 2

R — водород;

R R — водород, низший алкил; п=Оили1; при условии если R u R -. метиль-! ная группа, то по крайней иере один из R< и R< должен отличаться от водорода; если R., и К вЂ” метильная группа и

R z и К5 — водород, R4 является метиль

НоН или sTHrrroHoH группои H n — О, тогда по крайней мере один из R и R должен отличаться от этильной группы, их смесей, рацематов или солей,обладающих антиаритмическим действием.

Целью изобретения является создание новых производных алкилендиамина, обладающих высоким антиаритмическим действием.

Пример 1. Получение (1 †(2,6-диметилфениламино)-2-аминопропана.

6, 1 г (0,27 r-ат) металлического натрия добавляют небольшими порциями около 2 ч к перемешиваемоиу раствору

10,25 r (40 ммоль) 1 — Ы-(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо-2-аминопропана в 200 мл первичного Н -амилового спирта при 130-135 С, а затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Полученную смесь охлаждают, по каплям добав— ляют 10 мл метанола, после чего ее промывают 8 раз порциями; воды по 50

50 мл каждая, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, Маслянистый остаток весом

6,62 r (выход 93%) перегоняют при пониженном давлении. В результате получают 5,6 г чистого 1-(2,6-диметилфениламино)-2-аминопропана. Т.кип.

105-107 С/80 Па. Выход 78,5%, Свободное основание превращают

z его гидрохлорид следующим образом.

5,6 г свободного основания, полученного описанным способом, растворяют в 30 мл сухого диэтилового эфира, и добавляют смесь 12 мл 15%-ного

Я

Раствор 18,0 ил (29,7 г, 0,25 моль) тионилхлорида в 50 мл сухого бензола по каплям добавляют за 0,5 ч к суспензии 43,15 г (0,20 моль) 1-(2,6диметилфениламино) -2-пропанрлгидрохлорида в 400 мл сухого бензола. Добавление осуществляют при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятят в течение 3 ч, затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, и 50 мл воды дсбавляют по каплям к этой смеси з при температуре, не превьш(ающей 20 С.

Концентрированный водный аммиак добавляют затеи по каплям к полученной

6890 2 (вес/объем) изопропанолового раствора соляной кислоты и 30 мл сухого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат и затем перекристаллизовывают из метанола. В результате получают

5,9 г чистого дигидрохлорида. Т.пл.

237-238 С.

H p и м е р ы 2-9. Соединения

10 общей формулы 1, в которых R является водородом, получены из соответствующих производных метансульфонила, указанных в табл. 1.

Пример 10 ° Получение смеси

15> 1-(2,6-диметилфениламино)-2-аминопропана и 1 амино-2-(2,6-диметилфениламино)-пропана.

72,6 г (0,23? моль) смеси (примерно 2:5) 1-(2,6-диметилфениламино)—

2О 2-фталимидопропана и 1-фталимидо-2(2 6-диметилфениламино)пропана растУ о воряют в 700 мл этанола при 60-70 С.

К раствору,цобавляют 70 мл 85%-ного воцного раствора гидразингидрата.

25 На следующий день выделенный фталилгидразин отфильтровывают, промывают этанолом и растворитель удаляют из фильтрата выпариванием при пониженном давлении, При этом получают 29,85 r (71%) изомерной смеси, содержащей целевые соединения примера в отношении примерно 2:5. т ° кип. 109- 112 С/

/66,7 Па.

Полученное свободное основание

35 превращают в дигидрохлорид, как это описано в примере 1, Эта соль плавится при 213-216 С.

Изомерные смеси исходных фталимидо-соединений получают следуюшим образом„

Стадия А,, Получение 1-(2„6-диметилфенилаииH0)-2-хлорпропана. з 124б смеси для установления рН водной фазы равным 9. Фазы разделяют, водную фазу дважды экстрагируют порциями по 100 мл бензола. Бенэольные растворы объединяют, трижды промывают 100 мл воды(каждая порция), сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют при пониженном давлении, Получают

27,6 г (707) 1-(2,6-диметилфенил)-ами-)0 но-2-хлорпропана; т. пл. 99-100 С/

/53,3 Па.

Стадия Б.

Получение смеси 1-(2,6-диметилфениламино)-2-фталимидопропана и 15

1-фталимидо-2-(2,б-диметилфениламино)-пропана.

Смесь 70 r (0,35 моль) 1-(2,6-диметилфениламино)-2-хлорпропана, полученного так же, как на стадии А, Z0

700 мл диметилформамида, 130 r (0,7 моль) фталимида калия и 3,3 г (20 ммоль) иодида калия перемешивают при 145-150 С а течение 4 ч, а затем охлаждают и выливают в 2 л ледяной 25 воды. Выделенное желтое маслянистое вещество отверждают после нескольких часов выстаивания. Твердую часть отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 72,9 r (67,6X) требуемой смеси изомеров; т.пл. 90-98 С.

Пример ы 11 и 12. Соединения общей формулы 1, в которых R, К, и R7 — водород; n = О, приведенные 35 в табл, 2, получают из соответствующих изомерных фталимидных соединений по способу примера 10. Конечные продукты получают в виде смеси изомеров.

Исходные фталимидосоединения полу-4О чают согласно стадиям А и Б примера

10. Физические характеристики соединений даны в табл. 3.

Пример 13. Получение 1 †(2,6диметилфениламино)-2-диэтиламинопропана и 1-диэтиламино-2-(2,6-диметилфениламино)пропана.

Способ А.

Смесь 10,5 r (53 ммоль) 1 †(2,6диметилфениламино)-2-хлорпропана,полученного так же, как на стадии А примера 10, 30 мл (21,3 г, 0,29 моль) диэтиламина и 0,5 г иодида калия нагревают при 180 С в течение 7 ч в стальной бомбе. Затем полученной 55 смеси дают остыть, растворяют в 200 мл

1 н. водной соляной кислоты и раствор трижды встряхивают с 50 мл эфира

890 4 (каждая порция) . Подкисленную водную фазу подшелачивают концентрированным водным раствором аммиака при охлаждении льдом, и полученный щелочный раствор трижды экстрагируют порциями по 50 мл хлороформа каждая, Растворы хлороформа объединяют, трижды промывают 50 мл воды, сушат над без-одным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 10,2 г (83,47) изомерной смеси, содержащей два целевых соединения примера в отношении примерно 1:3. T. кип. 105 С/26,6 Па.

10,2 г указанной изомерной смеси хроматографируют на колонке, заполненной 600 r силикагеля; смесь 6:1 бензола и пиридина вводят в качестве элюента. Получают 0,9 г чистого

1-(2,6-диметилфениламино)-2-диэтиламинопропана (Rf 0,7 при хроматографировании с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле в смеси 6: 1 бензола и пиридина; диг .дрохлорид соединения, полученный по способу, описанному в примере 1, плавится при

112-120 С ) и 2,7 r чистого 1-диэтиламино-2-(2,6-диметилфениламино)-пропана (Rf = 0,6 при хроматографировании с помощью тонкослойной хроматографии в указанной системе; дигидрохлорид соединения, полученный по способу примера 1, плавится при 150154 С).

Пример 14. Получение 1- И(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо)-2-диэтиламинопропана.

Смесь 15 r (45 ммоль) 1 †-(2,6диметилфенил)-метансульфониламидо)—

-2-метансульфонилоксипропана и 45 мл (31,9 r, 0,44 молей) диэтиламина нагревают при 150"С в течение 5 ч в стальной, бомбе. Полученную смесь охлаждают, растворяют в 300 мл диэтилового эфира, полученный раствор трижды промывают порциями воды по

50 мл каждая, а затем трижды экстрагируют 70 мл ледяной 1 н. соляной кислоты (каждая порция по 70 мл).

Кислотные растворы объединяют, следы диэтилового эфира удаляют при пониженном давлении, а затем рН раствора доводят до 9 концентрированным водным аммиаком. Полученную смесь о оставляют выстаиваться при 5 С в течение 1 ч. Выделенное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 8,3 r

12468

3 (59. 17) 1-(N-(2,6-диме тилфенил) -метансульфонамидо) -2-диэтиламинопропана в виде светло-бежевого кристаллио ческого вещества; т.пл, 58-60 С.

Исходное вещество, 1-)N-(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо)-2-метансульфонилоксипропан, .получают следующим образом.

Способ А.

Стадия а . Получение 1 †-(2,6- 10 дилетилфенил)-метансульфонамидо) -2нропанола.

20 г (0,1 моль) N-(2„6-диметилфенил)-метансульфонамида, для соответствующего пара-толуолсульфонамидного производного с т.пл, 128-129 С, растворяют в 200 мл 0,5 н. водного раствора гидроокиси натрия при пере мешивании. К этому раствору по каплям добавляют 12,7 мл (10,6 г, 20

0,18 моль) 1,2-пропиленоксида при 80о

85 С в течение 3 ч, а затем эту смесь оставляют выстаиваться в течение ночи. Выделенное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают во- 25 дой и сушат, Получают 19,4 г (75,57)

1-(N-(2,6-диметилфенил)-метансульфониламидо)-2-пропанола; т,пл, 81-84 С.

При перекристаллизации из диизопропилового эфира продукт плавится при З0

85-87 С.

Водный фильтрат трижды экстрагируют порциями диэтилового эфира по

50 мл каждая, эфирный раствор сушат над безводным сульфатом магния, и З5 растворитель выпаривают при пониженном давлении, Дополнительно получают

1,7 г целевого продукта. Общий выход составляет 837., I — (И-(2,6-Диметилфенил)-метансуль-40 фонамидо)-2-пропанол можно также получить,, если 1-хлор-2-пропанол замеHHTh 1,2-пропилоноксидом в описанной реакции. При этом продукт получают с выходом 70/. Аналогично можно получить 1-(Е-(2,6-диметилфенил)-паратолуолсульфонамидо1-2-пропанол; т.пл.

114-115 С.

Стадия б, Получение 1-(N-(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо) -2-ме- g0 тансульфонилоксипропана.

К раствору 94,5 г (0,368 моль) 1— (N-(2,б-диметилфенил)-метансульфонамидо) -2-пропанола и 55,3 мл (40,5 г, 0,4 моль) триэтиламина в 600 мл 1,2- g5 дихлорэтана по каплям в течен1ле часа добавляют 31,4 мл (46,6 г, О, 4 моль) метансульфонилхлорида. Во время до90 бавления смесь охлаждают льдом для поддержания ее температуры равной

10--12 С., Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 4 ч, а затем трижды промывают порциями воды по 100 мл каждая„ Дихлорэтановый раствОр сушат над безводным сульфатом магния,растворитель выпаривают при пониженном давлении и вязкий маслянистый остаток тщательно растирают со 120 мл изопропанола. Полученные кристаллы отфильтровывают промывают охлажденным льдом,, изопропанолом и сушат.

Получают 93,2 (75,87) 1-(N-(2,6-диметилфенил)метансульфонамидо) -2-метансульфонилокскпропана в виде белого кристаллического вещества с т.пл, 111-114 С., Способ Б.

1,0 r 807-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют небольшими порциями при комнатной температуре к смеси 6,0 г (30 ммоль)

N-(2,6-диметилфенил)--метансульфонамкда и 100 мл сухого толуола, к полу енную смесь нагревают до 100 С за

0,5 ч. К этой смеси добавляют 7,0 г (30 ммопь) 1,2-бис-(метансульфонилокси)-пропана прк 100-105 С за один час. и реакционную смесь перемешивают. при этой же температуре 5 ч. Затем смесь охлаждают, трижды промывают порциями воды по 20 мл, дважды по

25 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия, а затем трижды порциями по 30 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния.Растворитель выпаривают при пониженном давлении, Полученное маспянистое вещество весом

5,9 г тщательно растирают с диэтиловым эфиром до получения 4,4 г (447. неочищепно.го твердого продукта; т.пл. с

70-80 С), Этот неочищенный продукт дваж21ы перекристаллизовываютиз изопропанола до получения 1,85 г (18,57) 1 †-(2,б-дкметилфенил) -метансульфонамкдо) -2-метансульфонилокскпропана; т.пл. 117-120 С. Это соединение идентично продукту, полученному го способу,А.

П p:и »м е р ы 15-17, Соединения общей фсрмулы 1, в которых 12, R

Б.с — меткльная группа К --метан3 с 7льфонкльная Группа К водород» г, = О, при значениях R6 к Р,, приве I о денных в табл.4, получают, используя соответствующие амины примера 14.

7 12468

»» р и м е р 18. Получение 1-1»»(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо 2-аминопропана, Способ А.

1,65 мл 987-ного гидразингидрата добавляют к раствору 22,0 г (57 ммоль)

1-(N-(2,6 диметилфенил)-метансульфонамидо)-2-фталимидопропана в 500 мл о этанола при температуре около 70 С, и полученную смесь кипятят 1 ч. На 10 следующий день выделившийся фталилгидразин отфильтровывают, и растворитель выпаривают иэ фильтрата при пониженном давлении. Неичищенный маслянистый остаток кристаллизуется при IS поскребывании и получают 14,6 r (1007) 1-(N-(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо1-2-аминопропана в виде почти бесцветного кристаллического вещества; т. пл. 106-109 С. 2D

Исходное вещество, 1-(И-(2,6-ди метилфенил)-метансульфонамидо) -2фталимидопропан, получают следующим образом.

33,3 г (0,19 моль) фталимида калия 25 добавляют к раствору 30 г (89 ммоль)

1-(N-(2,6-диметилфенил) -метансульфонамидо)-2-метансульфонилоксипропана в

300 мл сухого диметилформамида, и полученную смесь перемешивают при 30 о

145-150 С в течение одного часа. Полученную смесь охлаждают, выпивают в

800 мл ледяной воды, и водную смесь экстрагируют трижды 200 мл хлороформа (каждая поРция).. Хлороформовый Раствор трижды промывают порциями по 50 мл раствора гидроокиси натрия,а затем трижды порциями воды по 100 мл каждая, сушат над безводным сульфатом магния, и полученный растворитель выпаривают щ при пониженном давлении. Маслянистый остаток тщательно растирают с 35 мл изопропанола, выделенное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают изопропанолом,охлажденным льдом 45 и сушат. Получают 22 г (64,17.)

1-(N-(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо)-2-фталимидопропана в виде бесцветного кристаллического вещества; т.пл. 124-127 С.

Способ Б.

Смесь 1,0 г (3 ммоль) 1-(N-(2,6диметилфенил)-метансульфонамидо) -2метансульфонилоксипропана, 10 мл метанола и 5 мл концентрированного вод-55 о ного аммиака нагревают при 110 С в течение 6 ч в стальной бомбе. Полученную смесь охлаждают, разбавляют

90 8

30 мл воды, и метанол выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток трижды экстрагируют порциями по 20 мл хлороформа каждая. Хлороформовые. растворы объединяют, трижды промывают порциями воды по 20 мл каждая, сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении; остаток тщатщательно растирают с 3 мл диизопропилового эфира.

Получают 0 55 г 1- (N-(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо) -2- аминопропанола; т.пл. 106 109 С.

Пример ы 19-21. Соединения общей формулы 1, в которых R — метансульфонильная группа, R6 и R водород, а R,,R, R, R< и п указаны в табл. 5, получают из соответствующих исходных веществ по способу А примера 8.

Физические константы промежуточных продуктов, использован»»х в примере

21, приведены в табл. 6.

Пример 22. Получение 1-фталимидо-2-(М-(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо1-пропана.

Способ А.

45 3 г .(0,164 моль) 1-хлоро-2-fN(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо)-пропана растворяют в 700 мл сухого диметилформамида; 61 г (0,33 моль) фталимида калия и 1 г (6 ммоль) йодида калия добавляют, и полученную смесь перемешивают при

140-145 С в течение 7 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере

18 при получении исходного соединения.

Получают 46,6 r неочищенного медообразного вещества, которое тщательно растирают с 50 мл диэтилового эфира.

Выделенное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 23,05 г кристаллического вещества т.пл. 155О ф ° °

160 С. Это вещество очищают далее перемешиванием с 50 мл диэтилового эфира при комнатной температуре. После этого кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Получают 16,75 r (26,47) 1-фталимидо2-(N-(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо)-пропана; т.пл. 188-190 С.

Эфирные маточные растворы концентрируют, и выделенное твердое вещество отфильтровывают, в результате чего получают 10,6 г (277.) 1-(N-(2,69 12468

1диметилфенил) -метансульфонамидо) -1 пропана; т.пл, 80-81 С °

Исходное вещество, 1-хлоро-2-|N(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо)— пропан, получают следующим образом.

5,2 г 80%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют небольшими порциями при комнатной температуре к 31,5 г (0,158 моль)

N-(2,6-диметилфенил)метансульфонамид 1О в 400 мл сухого толуола. Полученную смесь медленно нагревают около одного часа до 100 С, затем по каплям добавляют 27 3 г (0,158 моль) 1-хлоро2-метансульфонилоксипропана при той ) же температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь перемешивают при 100о

110 С в течение 12 ч, после чего ее охлэждатот, помещают в,ледяную баню и по каплям вводят 100 мп воды, Выде- 20 ляют водную фазу, а фазу толуола промыза1от 100 мл Воды дважды пОрциями по 100 мл 1 н. водной гидроокиси нат— рил и, наконец, 100 мл воды, сушат пад безводным сульфатом магния, а 2з растворитель выпаривают при пониженном давле ии. Густой, желть7й масляпистый остаток весом 33,9 г перегопяют при пониженном давлении. В результате полу ают 26,15 г 1-хлоро-2- 3б N-(2,б-дпметилфенил)-метансульфонампдо -пропана в виде слегка опалосцирующего масла; т.кип. 150-154 С/

/26,6 TIa.

Водные и щелочные промывки объеди35 пяют и подкисляют 20%-ной соляной кислотой,цо рН 2, Выделяют 11,4 г непрореагировавшего N- (2,6-диметилфенил)--метапсульфонамида; т.пл. 126128 С. Таким образом, 1-хлоропропановое соединение 77олучают с выходом

94% в расчет" rra rrcxoprrap соединение.

П р е р 23. Получение смеси

1-jN-(2,6-диметилфенил) -метансульфон амидо) -3 -фталимидобутана и 1-фталими-4

Г до-3- И-(2, 6-диметилфенил) -ме Гансульфо77амидо) -бутана.

18 г (90 ммоль) N-(2,,6-диметилфенил)-метансульфонамида растворяют в

200 мл 0,5 н. водного раствора гидро- о окиси натрия, по каплям добавляют

14,4 мл (15 r, О, !2 моль) 1,3-дибромпропана за 4 ч, причем раствор пере-. о мешивают при 90-95 С. Эту смесь перемешивают еще в течение дополнительно- го часа нри той же температуре, после чего ей дают остыть и трижды экстрагируют пропорциями бензола по 80 мл

9О 1О каждая. Бензольные растворы объединяют, дважды "ðîìûâàþò порциями по

100 мл 1 н, водного раствора гидроокиси натрия, а затем трюкды — порциями воды по 100 мл, сушат над безводнь м сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, Маслянистое промежуточное соединение ве-ом 14,6 г подвергыот дальнейшей очистке.

Смесь полученного маслянистого пропромежуточного продукта, 200 мл сухого диметилформамида и 16,3 г (88 изволь) фталимида калия перемешивают при 60-65 С в течение одного часа. Эту смесь охлаждают, вылива1от в литр ледяной воды, а затем дают выстаиваться около 15 ч. Выделившееся кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают неочищенное вещество весом 12 г перемешивают в

30 мл изопропанола при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Кристаллическии прод кГ ОтфильтрОвывают, IIpo мывают ледяным изопропанолом и сушат.

Получают 7,95 г (49,5%) продукта с т.пл. 14 .i-l50 С. Этот продукт составляет смесь примерно 90:10 1-(И-(2,6диметилфенил)метансульфонамидо)-3фталимидобутана и 1-фталимицо-3-(11(2,б-диметилфенил)-метансульфонамидо)— бутана.

Пример 24. Получение 1-(2,6диметилфениламидо)-2 — аминопропана и

1-амино-2-(2,б-диметилфениламино)пропана.

Способ Л.

0,42 г (30 ммоль) орто-хлорбензальцегида смешивают с 0,5 г (28ммоль) смеси в соотношении 2:5 двух целевьгх соединений примера, полученньгх как описано в примере 10. Этой смеси о дают выстаиваться при 5 С в течение

24 ч. затем рас.творяют в 20 мл диэтилового эфира„раствор сушат над безводным сульфатом магHHR и растворитель выпаривают. Полученную смесь изомерных шиффовых оснований обрабаГывают с помощью точкослойной хромаГографии для того, чтобы выделить отделы-:ые изомеры. Пластину силика) еля,, Г.одготовленную с 2%-ным водным раствором гидрокабоната натрия, исr ользуют в качестве адсорбента, а в качестве элюента — смесь 2:1 петролейного (т.кип. 40-100 0) и диэтилоЬО7 О ЭФИРОВ, 1246890

При этом получают 1-(2,6-диметилфениламино)-2-(орто-хлоробензилиденамино)-пропан; Rf 0,4; выход 0,14 г (158X) и 1-(орто-хлоробензилиденамидо)-2-(2,6-диметилфениламино)-пропан;

R = 0,5; выход 0,42 г (70K).

Выделенные изомеры обрабатывают в этанольном растворе при комнатной температуре 20Х-ным водным раствором соляной кислоты до получения чистых аминосоединений.

Способ Б.

2,0 г (11,2 моль) смеси в соотношении 2:5 двух целевых соединений примера полученных как в примере 10, растворяют в 40 мл 1,2-дихлорэтана и добавляют 1,6 мл (1, 17 r, 11,6 ммоля) триэтиламина. Полученную смесь охлаждают до 5 С и небольшими порциями добавляют 2, 1 г (t 1, 1 ммоль) пара- 20 толуолсульфокислоты за 20 мин. РеакР ционную смесь перемешивают при 5-10 С еще в течение 2 ч, после чего трижды промывают порциями воды по 30 мл каждая, сушат над безводным сульфа25 том магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К бесцветному медообразному остатку весом

3,32 r добавляют 5 мл диэтилового эфира, и полученную смесь оставляют выстаиваться в течение ночи. Вьщелив. шееся бесцветное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают

2,0 r (76,27. в расчете на соответст- 35 вующий изомер исходной смеси аминов)

1-(пара-толуолсульфонамидо)-2-(2,6диметилфениламино)-пропана; т.пл, 83-84 С. Продукт плавится при 85 С .после перекристаллизации из изопро- 40 панола.

Полученный на предыдущей стадии эфирный маточный раствор выпаривают, и полученный остаток очищают хроматографически на 70 r силикагеля. В ка- 45 честве элюента используют смесь 8:1 бензола и этилацетата. Фракции, которые содержат вещество со значениями

R< = 0,37, объединяют, растворитель выпаривают и маслянистый остаток ве- 50 сом 0,8 г тщательно растирают с 3 мл диизопропилового эфира для осуществления кристаллизации. При этом получают

0,27 г (26,77 в расчете на соответствующий изомер B исходной смеси GMH 55 нов) 1-(2,6-диметилфениламино)-2(пара-толуолсульфонамидо)пропана; т.пл. 80-81 С, Диизопропиловый эфирный маточный раствор, полученный на предшествующей стадии, частично выпаривают и концентрируют, оставляя стоять несколько дней ° Таким образом получают

0,15 г (14,37) изомерной смеси; этот продукт содержит 1-(2,6-диметилфенил амино)-2-пара-толуолсульфониламидо)пропан и 1-(пара-толуолсульфонамидо)2-(2,6-диметилфениламино)пропан, в соотношении примерно 5:2.

У пара-толуолсульфонильных производных удаляют защитные группы, как описано в примере 1, до получения 1†(2,6-диметилфенил)-амино-2-аминопропана, 1-амино-2-(2,6-диметилфенил)-амино-2-аминопропана и 1-амино-2-(2,6-диметилфениламино)пропана в виде чистых изомеров.

Пример 25. Получение 1-этиламино-2-(2,6-диметилфениламино)-пропана.

Смесь 0,3 (1,2 ммол;.j 1-(N-этилацетамидо)-2-(2,6-диметилфениламино)— пропана и 5 мл 207-ного водного раствора соляной кислоты кипятят в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в 30 мл воды.

Раствор пять раз промывают порциями хлороформа по 5 мл каждая, а затем растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и диэтилового эфира до получения О, 14 г (567) 1-этиламино-2-(2,6диметилфениламино)-пропандигидрохлорида; т.пл. 155-157 С.

Исходное соединение — 1-(N-этилацетамидо)-2-(2,6-диметилфениламино) пропан получают следующим образом.

1-Этиламино 2-пропанол диацетилируют, а затем сложноэфирную группу продукта гидролизуют до свободной гидроксильной группы в 107-ном этанольном растворе гидроокиси калия при комнатной температуре. Полученный 1-(N-этилацетамидо)-2-пропанол (т. кип. 100 †1 С/53,3 Па) хлорируют, как описано на стадии Ь примера

31 при кипячении смеси в течение

3 ч, и полученный 1-(N-этилацетамидо)-2-хлоропропан, т.кип. 102-110 С/

/53 3 Па (6 О r 36,7 ммоль) подвергают взаимодействию с 9,3 мл (9,1 r., 75 ммоль) 2,6-диметиланилина в течение 3 ч при 140-145 С в атмосфере азота при перемешивании. Полученную смесь охлаждают, растворяют в 40 мл

10Х-ного водного раствора соляной

13

12468 кислоты и полученный раствор подщелачивают (рН = 9) концентрированным водным аммиаком. Щелочную смесь трижды экстрагируют порциями хлороформа па 30 мл каждая. Хлороформовые растворы объединяют, трижды промывают порциями воды по 30 мл каждая,, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают„ Маслянистый остаток перегоняют при пониженном IÑ давлении. Вначале выделяют избыток

2,6-дииетиланилина (4„6 г, 98Х избытка; т.кип. 52-62 С(53,3 Па), а затем неочищенный 1-N-этилацетамидо)-2-(2,6-диметилфениламино)-пропан пе- 1g

О регоняют при 120-140 С/53,3 Па. Полученный неочищенный продукт весом

1,9 г (217) очищают хроматографически на 80 г силикагеля; в качестве элюента используют смесь 1,:2 бензол: 20 этилацетат. Получают чистый продукт, плавящийся при 58-60 С, Пример 26. Получение 1-диэтиламино-2-(2,6-диметилфениламино)—

" с пропана. с )

Раствор 0,2 г (0,8 имоль) 1-(Nэтилацетамидо)-2-(2,6-диметилфениламино)-пропана, полученный как описано в примере 31, в 5 мл диэтилового эфира по каплям добавляют за 10 мип ЗС к интенсивна перемешиваемой суспензии 0,.2 г литийалюминийгидрида в

10 ил. сухого диэтилового эфира при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной тем- „;.; пературе в течени 3 ч, а затем обрабатывают, как описана в примере 29.

Получают 0,14 r (747.) 1-диэтпламипо2-(2,6-диметилфениламино) пропана;

B1 = 0,6; силикагель, бензол-пиридип с1ц

6:1," т. пл, дигидрохлорида 150-154 С

Пример 27. Получение 1-(2-хлора-6-метилфенилаиино)-2-диметиламинопропана и 1-диметплаиино-2-(2хлора-б-метилфениламино)-пропана.

Смесь 10,1 г (46,3 ммоль) 1-(2хлора-6-метилфениламина)-2-хлоропропана, 100 мл этанола и 32 мл 337-ного водного раствора диметиламина нагревают при 180 С в течение 6 ч в бомбе, как описано в примере 14,способ А. Получают 7,6 I конечного продукта.Продукт представляет собой смесь примерно 1:4 двух целевых соединений примера. Выход 727, т. кип.

108-110 С/53,3 Па °

7,4 г изомернай смеси, полученной указанным образом растворяют в 100мл

I4 этилацетата и добавляют 12 ил 1! -ного (вес!объем) изопропанольного раствора соляной кислоты. Раствор оставляют выстаиваться в течение 2 дней, Из раствора выделяют 3,9 г чистого

1-диметиламино-2-(Z-хлора-6-метилфениламино)-пропан гидрохлорида в виде кристаллического вещества; т,llл.

148-150 С, вь1ход 32Х.

Растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении„ а полученнь:й остаток хроматографир лот, как описано в способе ос примера I4, до получения двух целевьгх соединений примера в чистом виде.

П р и м e p 28. Получение 1 †(2,6дихлорфениламино)-2-диметилаиинопропана и 1-диметиламино-2-(2„6-дихлорфениламино)-IlpoIIBHB

Смесь 3,5 г (14,7 миоль) 1-(2,6дихлорофениламино)-2-хлорпропана, 3.5 мл этанола и 10 мл 33/-ного водного раствора дииетиламина нагревBloT при 180 С в течение 6 ч, как описано в способе примера 14, дo l.олучения

1,9 г продукта, который представляет

1 собой смесь в соотношении 15:85 двух целевых соединений. Бы.сод 52,37, т, кип, 117-118 С/93,3 1:B.

1 8 г указанной изомерной смеси растворяют в 20 мл этилацетата, добав-, ляют 2,7 мл 117-ного (вес/объем) изопропанольного раствора соляной кислоты, и полученную смесь оставляют выстаиваться в течение нескольких ÷Bсов, Из смеси выделяют 1 г 1-диметиламино 2-(2,.6-дихлорфениламино)— о прона нгицрохлорида," т. пл. 173-174 С, выход 33,6i.

Два изомера, оставшиеся в фильт— раfе> отцеJ яют py à оТ друга хромято графически,, способом А примера 1,4.

Исходное соединение 1 †(2,6-дихлорфениламино)-2-х.- оропропан получают следующим образом.

Стадия и .

Получение 1-(2„6-дихлорфенилаиино)-2-пропанолгидрохлорида.

10 г (0,,33 моль) гидрида натрия (857,-ная дисперсия в минеральном масле) добавляют небопьшими порциями при комнатной температуре к раствору

60 г,0,32 коль) 2,6-дихлороформанипида в 600 ил сухого диметилформамилп. Полученную смесь нагревают до

90-95 С, за два часа по каплям добавляют 45 мл (37,3 г, 0,64 моль)

1,2-пропиленоксид» и полученн ю смесь

12468

30 перемешивают дополнительно в течение часа при той же температуре. Полученную смесь охлаждают, выливают в 2 л ледяной воды и трижды экстрагируют порциями хлороформа по 300 мл каждая, Хлороформовые растворы объединяют, трижды промывают порциями воды по

300 мл, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Маслянистый ос- 1О таток весом 63,9 r растворяют в

100 мл иэопропанола, и добавляют

11Х-ный (Bec/объем) изопропанольный раствор соляной кислоты. Полученную смесь оставляют выстаиваться в течение ночи. На следующий день выделившийся кристаллический продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат. Получают 48,7 г продукта, Маточный раствор концентрируют, и 20 выделенное вещество отфильтровывают.

Эту фракцию весом 13 35 r объединяют с первой фракцией, и продукт перекристаллизовывают из 140 мл изопропанола. Получают 53,3 г (64,97) 1- 25 (2 6-дихлорфениламино)-2-пропанолдио гидрохлорида; т. пл. 135-137 С, Стадия в

Получение 1-(2,6-дихлорфениламино)-2-хлорпропана.

3,4 мл (5,6 r, 47 ммоль) тионилхлорида по каплям добавляют эа 0,5 ч к перемешиваемой суспензии 10 r

1 (39 ммоль) соли, полученной, как описано на стадии а в 100 мл сухого бензола при комнатной температуре, Полученную смесь кипятят в течение

2 ч, затем охлаждают до 50 С и добавляют еще 3,4 мл тионилхлорида. Полученную смесь снова кипятят в течение 40 одного часа, после чего добавляют еще раз 3,4 мл тионилхлорида и кипячение продолжают в течение одного часа. Полученную смесь охлаждают, по каплям добавляют 25 мл воды, а затем 45 смесь обрабатывают как описано на стадии а примера 10. Получают 7,3 г

1-(2,6-дихлорфениламино)-2-хлорпропана; т.пл, 118-120 С/80 Па, выход

78,57.

Стадия Б.

Смесь 5,0 г (16,8 ммоль) 1-(2,6дихлорофениламино)-2-метансульфонилоксипропана, 50 мл этанола и 23 мл

337-ного водного раствора диметилами-б5 на нагревают при 100 С в течение 5 ч в бомбе. Реакционную смесь обрабатывают по способу А примера 14 до полу90 !6 чения 0,65 г (15,77.) продукта, который содержит два целевых соединения примера в отношении примерно 15:85 и 2,0 r 58,8ь !†(2,6-дихлорфенил)-2метилазиридина, т. кип. 92 С/93,3 Па °

Если 1-(2,6-дихлорфенил)-2-метилазиридин подвергают взаимодействию с диметиламином по способу А примера

36, получают смесь, содержащую два целевых соединения примера в соотношении примерно 15:85.

Исходное соединение 1-(2,6-дихлорфениламино)-2-метансульфонилоксипропан получают следующим образом.

5,0 г (19,5 ммоль) 1-(2,6-дихлорфениламино)-2-пропанол гидрохлорида добавляют небольшими порциями к 50 мл сухого пиридина, а затем по каплям добавляют 3, 1 мл (4,6 г, 40 ммоль) метансульфонилхлорида за 0,5 ч при о

15 С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, затем доб:вляют еще

0,8 мл (1,2 г, 10 ммоль) метансульфонилхлорида и перемешивание продолжают еще один час. Эту смесь выливают в 100 мл ледяной воды, и водную смесь экстрагируют трижды порциями 1,2-дихлорэтана по 70 мл каждая. Дихлорэтановые растворы объединяют, трижды промывают порциями воды по 50 мл каждая, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 5,52 г (79,57) 1 †(2,6-дихлорфениламино)-2метансульфонилоксипропана в виде темно-желтого масла; это вещество можно использовать на последующих стадиях реакции беэ дальнейшей очистки, R — 0,65, силикагель, бензол-этилацетат — 8:1.

II р и м е р 29. Получение 1-(2,6диметилфениламино)-3-диметиламинобутана, По способу, описанному в примере

1, с той разницей, что в качестве исходного вещества используют 1-(!!(2,6-диметилфенил)метансульфонамидо)

З-диметиламинобутан, получают целевое соединение примера с т. кип. 122124 С/53,3 Па, с выходом 55.57.. Моногидрат дигидрохлорида основания плавится при 115-117 Ñ.

Исходное соединение — 1 — (И-(2,6диметилфенил)-метансульфонамидо1-3диметиламинобутан получают, подвергая взаимодействию N-(2,6-диметилфенил)-метансульфонамид с 1,3-дибром17 1246 пропаном по способу примера. 26 и обрасатывая полученное неочищенное вещество, 1-)IEI-(2,6-диметнлфенил)-метансульфанамидо) -З-бромпропан, водным диметиламином для получения исходного соединения. Получают целевое соединение с выходом 28,5%; его а гидрохлорид плавится при 185-186 С, Пример 30. Получение l-диизопропиламино-2-(2,6-диметилфенил- 10 акино)-пропана.

1 †(2,6-лиметилфениламино)-2-хлоропропан подвергают взаимодействию с диизопропиламином, как описано в примере 14, до получения неочищенного соединения, указанного в загпавии с выходом 20,4%; т. кип. 124-128 С/

/53,3 Па. Неочищенное основание превращают в его т ицрохлорид, как описано в примере 1, и соль перекристал- 20 лизовывают иэ смеси l: 10 изспропанола и этилацетата до получения чистого моногидрата дигидрохлорида, который плавится при 165-167 С„ 1I р и м е р 31. Получение 1-(2,6- 3. 1 диметилфениламино)-3-аминобутана, Проводят реакцию по способу примера 1, с той разницей, что в качестве исходного соединения используют 11,1<1-(2,6-диметилфенил)-метансульфон- ар амидо) -3-аминобутан. Получают целевое соединение примера с выходом 84%„ т. кип. 136-138"С/133," Па. Дигидро— хлор11ц процукта плавится при 225227 С, 35 =1то соединение идентично Основному компоненту изомерной смеси, полученному по способу примера 7. г

Исходное соединение — l le-(2,6диметилфенил) -метансу<1ь<11снамидс) — 3 — 111 аминсбутан получают следующим сбра-. зом.

Стадия а

Нслучен11е 1 — (М-(2,6-диметилфенип)метапсульфснамидо) -3-бромбутана. -"5 l5,5 г (0,517 моль) 80%-ной дисперсии гидрида натрия,, содержащей

20% минерального масла, дсбавля<от небольшими порциями эа 0,5 ч и сус— пензии 100 г (0,5 моль) И†(2,6 †ди- SiE тилфепил)-метансульфснамида в 800 мл сухого ксилсла при комнатной температуре, и полученную смесь нагрева<от а затем до 130 С в течение одного часа.

По каплям,цобавля<от 102,5 мл

55 (184,5 г, 0„85 моль) 1,3-дибрсмбутана за 3 ч к смеси при 130-135 С. По-: лученную смесь перемешивают при той

890 жс тгэмпературе в течение допслнительных 4 ч. После этого смесь охлажцают, промывают дважды 200 мл воды. дваждь1 порциями пс 250 мл 1 н, водного раствсря соляной кислОты и„ наконец дваж ды порциями пс 200 мл воды; сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают нри пониженном давлении. Получают 109,65 г (66%) неочиг щеннс. о 1-,N-(2,6-диметилфенил)-метансупьфснамидс) -3-бромбутана в виде темно--желтого масла, тс вещество можМажНО ИСПО<1ЬЗОВатЬ Íà СЛЕДУ<ОЩЕй Стадии бе-, ;дополнительной очистки

Несчи1ценный продукт кристаплизуется при выстаивании и течение нескольк