Способ получения производных пиррола

Способ получения производных пиррола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных пиррола обвдей формулы д 2 S;i-CH-iCH2)n- Ri CGNH2 где R - водород или низший алкил, независимо друг от друга низший глкил или циклогек- К, R, 2 3 сил или группа N / N - морК , фолинил, 2,6-диметил-пиперидинкл или .радикал w n 2 или 3. шш их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы СН .,-C-NH-C-(CHj)-N (И) COOCjllj где п, И, и Rj «меют ука9ан ые значения , омьшяют в щелочной среде, затем нагревают в кислой среде, образующееся соединение общей формулы NH,,) -N .2 Ч ь (III) соон R, Х х (1) где п, Rj и Rj имеют указанные значения , этерифицируют, затем переводят в амид с помощью аммиака и образующееся соединение общей RJ H,N-CH-(CH,,),-N ) 1 CONH, R, (IV) где п, RJ и Rj имеют указанные значеtaisA К Oi оэ ния. подвергают взаимодействшо с соединением выбранным из декетона общей формулы hO 00 R -С-СН,СН -C-R, f II 2 2 ,, t (V) О II О где имеет указанные значения, или 2,5-диметокситетрагидрофурана, .при нагревании до и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

СООЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (5р 4 С 07 Р 207/27 фз ),,у г 2

NH -СН-(СН ) -N г 1, г г

СООН э (пх) R С СН СН С К

О О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3248452/23-04 (22) 19.02.81 (46) 23.08.86. Бюл. h 31 (71) Санофи (РК) (72) Клод Бернар, Жан-Пьер Ганьол и Патрик Готье (ГК) (53) 547,741.07(088.8) (56} Jones R.À., Rean G.P. The Chemistry of Pyrroles. Academic Press, London, 1977, рр. 77.

Resenitz P.Ñ., Moiler G..M.-J.Med, Chem., 1979, v. 22, р. 1142. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных пиррола общей формулы 82

СН ((H2)1 ЖГ (1) где R — водород или низший алкил, К и R, — независимо друг от друга низший елкил или циклогекК сил или группа М вЂ” мор К з фолинил, 2,6-диметил-пиперидинил или,радикал и 2 или 3. или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей формулы,SU„„ЫЬЗЫВ М

0 СООС Н н 2

СН -С-Нн-С-(СН ) -Ы э ! г „

СООС Н где и, R и К имеют укаэанные значения, омыляют в щелочной среде, затеи нагревают в кислой среде, образующееся соединение общей формулы где и, К, и К имеют указанные значения, этерифицируют, затем переводят в амид с помощью аммиака и образующееся соединение общей формулы ,/ 2

К

Н N-СН-(СН }, -И ()

Суй э где и, К, и R имеют указанные значения> подвергают взаимодействию с соединениеи выбранным иэ декетона общей формулы где К, - имеет указанные значения, или 2 5-диметокситетрагидрофурана, 3 о при нагревании до 100 С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

35

1 12534

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных пиррола .общей формулы I

1 И вЂ” СН вЂ” СН1 И 2

CGNH где R.„ - водород или низший алкил, Р, и R " независимо друг от друга низший алкил или циклогексил или группа N 2 — морфолинил, з

2,6-диметил-пиперидинил или Радикал

\l и 2 или 3, или их солей, которые обладают антиаритмической и антитромбоцитной активностью.

Целью изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений пиррольного ряда, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 2-(2,5-ДиметилЗО

1-пирролил)-4-диизопропиламинобутирамид (1о) °

Стадия 1. 2-Амико-4-диизопропиламиномасляная кислота.

В течение 3 ч нагревают смесь

17,.3 г 2-(2-диизопропиламиноэтил)ацетамидомалонатэтила и 4,4 г соды в 300 мл воды и 150 мл этанола при

96, Выпаривают досуха и разбавляют осадок в 200 мл 2Н соляной кислоты, кипятят в течение 5 ч.

После охлаждения нейтрализуют до рН 7 добавлением раствора соды. Bbrпаривают досуха и помещают осадок в хлороформ. Отфильтровывают нерастворившийся хлорид натрия, сушат раствор сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Осадок в виде твердого коричневатого вещества (11,3 г) используют в таком виде в дальнейшем.

Стадия 2. 2-Амино-4-диизопропиламинометилбутират.

K 30 мл метанола добавляют 22 r тионилхлорида, охлаждая так, чтобы 55 поддерживать температуру ниже -5 С, потом добавляют порциями 37,7 г ра— нее полученной кислоты, все время

28 2 поддерживая температуру ниже -S С.

IIo окончании добавления нагревают до комнатной температуры; затеи греют в течение 2 ч при 40 С. Метанол выпаривают и разбавляют осадок в небольшом количестве воды. Добавляют

500 мл эфира и при перемешивании насыщают водную фазу карбонатом калия.

Отделяют эфирную фазу и вновь экстрагируют водную фазу эфиром. Соединяют эфирные экстракты, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Получают желтую жидкость (13 r), используемую в таком виде в дальнейших операциях.

Стадия 3. 2-Амино-4-диизопропиламинобутирамид, В автоклав, охлажденный на ледяной бане, помещают раствор 3 г предыдущего эфира в 20 мл абсолютного этанола и барботируют потоком аммиака в течение 1 ч. Закрывают автоклав и нагревают при 150 С в течение 36 ч.

Выпаривают спирт и помещают осадок в воду и хлороформ. Отделяют органическую фазу и промывают водой.

Водные фазы выпаривают досуха и осадок экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты соединяют и сушат сульфатом натрия, затеи выпаривают досуха.

Получают окрашенную маслообразну1о жидкость (1,54 г), применяемую без очистки в дальнейших операциях.

Стадия 4. 2-(2 5-gvxетил-1-пирролил)-4-диизопропиламинобутирамид.

Растворяют полученное на стадии

3 масло (1,54 r) и 0,98 r 2,5-гександиона в 40 мл уксусной кислоты и нагревают при 100 С в течение 3 ч.

Растворитель выпаривают, затем создают щелочную среду при помощи разбавленной содь|. Экстрагируют эфиром, сушат эфирную фазу сульфатом натрия и выпаривают досуха. Получают липкую черноватую жидкость, которую исследуют хроматографическим методом на колонке с окисью алюминия в токе смеси гексанэтилацетат 7:3.

Получают твердое желтоватое вещество, которое перекристаллизовывают в изопропиловом эфире. Получают бесцветные кристаллы с т.пл. 7172 С, Растворяют 306 г основ--ния, полученного выше, в 700 мл изопропенола, прибавляют по каплям 94, 1 мл соляной: кислоты (d=1 18), выпавший осадок

Т пл., С (растворитель для кристаллизации) Соеди нение Н, I

n R, 3 4

IS Метил 2 Морфолинил

124-125 (этилацетат) 88-89 (изопропиловый эфир) 2 Этил

I 6 Метил

Водород 2 Изопропил Изопропил 68-69 (гексан) 2 Изопропил Изопропил

Тд Этил

Выделен в форме хлоргидрата, 122-124 (метилэтилкетон) 2 2,6-Диметилпиперидиннл

Метил

Выделен в форме толуолсульфонилата, ! 10-112 (изопропанол) 2 Циклогексил Изопропил

I с Метил

Выделен в форме фумарата, 165-166 (этанол) Выделен в форме хлоргидрата, 198-199 (изапропанол) I y Метил

2 Пропил

Пропил з 12 гидрохлорида отжимают, промывают в эфире, сушат при 50 С в вакууме

15 мм рт.ст. Получают 302,7 г гидрохлорида 2-(2,5-диметил-1-пирролил)-4-диизопропиламида с т.пл.228230 С (87,5X) .

Пример 2. 2-(1-Пирролил)-4диизопропиламинобутирамид (Ir).

Нагревают при кипении в течение

3 ч смесь 13,06 г 2-амино-4-диизопропиламинобутирамида, 17,16 г 2,5диметоксифурана, 260 мл абсолютного спирта, 130 мл уксусной кислоты.

Растворитель выпаривают досуха в ва53428

4 кууме и остаток обрабатывают насьпценным раствором поташа. Экстрагируют хлороформом, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворнтель. Остаток хроматографируют на силикагеле, получают масло. Перекристаллизовывают иэ гексана. Получено 5,7 r (35K) вещества с т.пл. 68-69"С.

1О В табл. 1 Представлены сведения о температурах плавления соединений

I полученных аналогично примеру 1.

В табл.2 представлены данные элементного анализа соединений I.

Таблица 1

1253428

Продолжение табл. 1

2, Вторбутил Вторбутил

Ig Иетил

3 Изопропил Изопропил

Хк Иетил

95-97 (пентан) 2 Циклогек- Циклогексил сил

Хл

Иетил

I Кетил 2

i 66-167

Таблица 2

Найдено, Х

Вычислено, 7

I f

С Н N С Н . N

3 4 5 6 7 8

Ха С„Н,N,О, НСХ 60в84 9 5? 131 30 60э64 9в51 13132

66,84 10 02 16 72 60 30 9 80 16 60

Хг у4 96 3

66,89 10,02 16,72 66,77 10,05 16,86

Х6 CHNO 63,37 8,74 15,84 63,30 8,65 15,80

67,07 9,27 18,40 66,89 9,19 18,43

CHN0

<7. 2Я 40

Хд C„H N О, НСХ, Н О 59,73 10,02 11,61 59,82 9,73 11,66 s з э

С Н М О, СН Оз8 62>17 8э04 9106 62е58 8 22 8э88

Хж СНNО, СНО 6083 794 851 6085 784 848

Is СНNО, НС1 6084, 957, 1330, 6064 960 1306

59,86 8,16 8,73 60,03 8,20 8,60

69,58 10,65 14,32 69,56 10,71 14,46

?Зв49 10ю37 11164 ?3 ° 79 10в31 11э73

Хл

Изучена биологическая активность соединений 55

1. Активность при нарушениях сердечного ритма, осложняющих течение инфаркта миокарда у собаки.

Соединение Брутто-формула

Выделен в форме фумарата, 147148 (ацетон) 80-81 (нзопропнловый эфир) Беспородных собак анестезируют, затем вводят методом ретроградной катетеризации в коронарный слой металлическую спираль, Одновременно микросчетчик-модулятор частоты укреп1253428

Продолжение табл.3

I T Х ляют на спине животного и соединяют с двумя . околосердечными электродами.

Животное, находящееся.в боксе, обнаруживает прогрессивный тромбоз передней внутрибрюшной артерии. Таким образом, развивается окализованный трансмуральный инфаркт миокарда, генератор ненормальной, но повторяющейся электрической активности: брюш- 10 ная тахикардия.

В таком состоянии вводят через рот (Р.0.) лекарства и телеметрическая система позволяет установить истинное время развития дисритмии, 15

Подсчет систопических синусоидальных комплексов и патологии постоянно осуществляют электронными методами.

Такая экспериментальная модель, 20 в соответствии с которой лекарства применяются через рот, может рассматриваться как весьма близкая в патоло- I гии человека, Данные испытаний представлены в 25 табл.3, Т а блица 3

2 3 4 в течение

40 мин

56 1 Восстановление синусного ритма в течение 4 ч

25 мин

1 Восстановление синусного ритма в течение 2 ч

10 мин

1 Восстановление синусного ритма в течение 2 ч

40 мин

1 Восстановление синусного ритма в течение 40 мин

50 1 Восстановление синусного ритма в течение 24 ч

Число живот

Сое- Доза дине мг/к ние

Результаты

ЗО

2. Изучение влияния в реальных условиях i in vivos. на внутрисердечную проводимость.

При помощи регистрации электрокардиограммы сердца перед и после внутривенного введения исследуемого продукта получены следующие результаты:

Дизоиирамид: при дозе 5 мг/кг замедление составляет 39Х для верхней проводимости и 12Ж для нижней проводимости сердечного ритма.

Соединение Xa. при дозе 5 мг/кг замедление составляет 10Х для rrposoдимости верхних и нижних составляющих сердечного ритма.

2 неудачи

2 раза — восста4 новление синусного ритма в течение 30 мин .

Дизо-пирамид 50 б раз — восстановление синусного ритма в течение 1 ч 30 мин

5ч 30мин

50 1 Восстановление синусного ритма

Составитель В.Теренин

Техред В.Кадар Корректор С.Черни

Редактор А.Коэориз

Заказ 4636/60 Тираж 379 Подписное

BHHHIGf Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4