Гидрохлориды производных 1-алкил(арил)-2-диметиламинометил- 3-карбэтокси-5-ацетокси(окси)индола, обладающие противовирусной активностью

Гидрохлориды производных 1-алкил(арил)-2-диметиламинометил- 3-карбэтокси-5-ацетокси(окси)индола, обладающие противовирусной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Гидрохлориды производных 1-алкил(арил)-2-диметиламинометил-3-карбэто кси-5-ацетокси(окси)индола общей формулы I BgO «3 COOC2HS Sj СН2К(СНз) НС1 I. X где а) Ri-СНз, Р2-СНзСО, Рз-Н; б) Ri-СНз, R2-R3-H; B)Ri-CH3, R2-H, Ra-Br; г)Ri-CeHs. Ra-CHsCO, Rs-Br: д)Ri n-CHsCeH/i, R2-H, R3-Br; е)Ri-n-OCH3C6H4, R2-CH3CO, R3-Br; ж)Ri-n-CIC6H4, R2-CH3CO, R3-Br, обладающие противовирусной активностью . (Л с Изобретение касается новых химических соединений ряда 5-оксииндола, а именно гидрохлоридов производных 1-алкил(арил)-2-диметиламинометил-3-карбэто кси-5-ацетокси(окси)индола общей формулы I COoCaHs СН2М(СНз -НС где а) Ri-СНз, R2-CH3CO, R3-H: б)Ri-СНз. R2-R3-H; в)Ri-СНз. R2-H. R3-Br; г) R1-C6H5, R2-CH3CO, R3-Br: Ri-n-CH3C6H4, R2-H- R3-Br; е)Ri-n-OCH3C6H4, Ra-CHaCO, R3-Br: ж)Ri-n-CIC6H4, R2-CH3CO, R3-Br, обладающих противовирусной активностью , Целью изобретения является создание новых соединений ряда 5-оксииндола, обладающих выраженной противовирусной активностью и низкой токсичностью, П р и м е р 1. Получение гидрохлорида 1-метил-2-диметиламиноматил-3-карбоэтокси-5-ацетоксииндола (1а), а) Получение исходного соединения - 1 метил-2-хлорметил-3-карбэтокси-5-ацетоксииндола, К охлажденному раствору до 0-(-5)°С 17,7 г(0,06 моль) 1,2-диметил-З-карпш ю СП СХ) о сь

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19} (1!} стью.

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 3832405/04 (22) 29.12,84. (46) 23.11.92. Бюл. № 43 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.

Орджоникидзе

{72) А. Н. Гринев, Е, К. Панишева, А. А, Черкасова, А. Н. Фомина, И. С. Николава, Е. А, Голованова, Т, В. Пушкина и Г. Н. Першин (56) Ашмарин И. П., Воробьев А. A. Статистические методы в микробиологических исследованиях. Л., 1962.

Авторское свидетельство СССР

¹ 1685933, кл. С 07 0 209/14, 1974.

Авторское свидетельство СССР № 1632963, кл. С 07 D 209/04, 1977. (54) ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 1АЛ КИЛ{АР ИЛ)-2-ДИ М ЕТИЛАМИ НОМЕТИЛ-3-КАРБЭТОКСИ-5-АЦЕТОКСИ(ОКСИ) ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение касается новых химических соединений ряда 5-оксииндола, а именно гидрохлоридов производных I-алкил{арил)-2-диметиламинометил-3-карбэто кси-5-ацетокси(окси)индола общей формулы!

CH)N(CHg) HCI

ß где а) R) — СНз, Rz — СНзСО, йз — H; б) й1 — СНз. Rz — йз — Н; в) Я1 — СНз, Я2 — Н, йз — Br; (si}s С 07 0 209/16,209/22, А 61 К 31/40 (57) Гидрохлориды производных 1-алкил(арил)-2-диметиламинометил-3-карбэто кси-5-ацетокси(окси)индола общей формулы! сн,я(сн,} нс

) и

В где а) R> — СНз. Rz-СНзСО, йэ — Н; б) Я1-СНз, Rz — йз-Н;

e) R1 СНз, Rz — Н, йз Br; г) Я1 СБНБ, Rz СНзСО, Яз Br; д) R<-и-СНЗС6На Я2-Н, йэ-Br; е) R> п-ОСНзС6Н4, Rz-СНзСО, йэ-Br; ж) Я1-П-С1СОН4, Rz — СНзСО, йз-Br, обладающие противовирусной активног) R1 — СБНБ, Rz — СНзСО. Яз — Вг; д) R i — и-СНзС6На Rz — Н- Яз — B r; е) R) — è-ОСНзСбН4, Rz — СНзСО, йз-Br; ж) R) — и-С!СеН4, Rz — СНзСО, йз-Br, обладающих противовирусной активностью, Целью изобретения является создание новых соединений ряда 5-оксииндола, обладающих выраженной противовирусной активностью и низкой токсичностью, Пример 1. Получение гидрохлорида

1-метил-2-диметиламинометил-3-карбоэтокси-5-ацетоксииндола (la). а) Получение исходного соединения—

1-метил-2-хлорметил-3-карбэтокси-5-ацетоксииндола. К охлажденному раствору (до

0-(-5) С) 17,7 г(0,06 моль) 1,2-диметил-3-кар1258046 бэтокси-5-ацетоксииндола в 150 мл хлороформа прикапывают 8,8 г(5,2 мл, 0,065 моль) хлористого сульфурила с такой скоростью, чтобы температура в реакционном растворе не превышала 0 С. По окончании прибавления всего количества хлористого сульфурила реакционный раствор оставляют без охлаждения, пока температура в нем не поднимется до 15 С. Реакционный раствор промывают водой до отсутствия кислой реакции по Конго, хлороформный раствор сушат над MgS04. После фильтрации от

М9$О4 хлороформ отгоняют, Остаток перек ристаллизовы веют из четыреххлористого углерода. Выход 15,6 г (75,7g,), т. пл. 136137 С.

Найдено, %: С 57,90; Н 5,25; CI 11,38; N

4,35, С1 Н15С!МО4

M =309.

Вычислено,,4 . С 58,16; Н 5,21; С111,45;

N 4,52, Спектр ПМР (СОС1з, внутр, ст. TMC):

1,38 (тр., СН2СНз), 2,29 (с., ОСОСНз), 3,85 (с„

N-СНз), 4,34 (кв„СН2СНз) 5,38 (с., 2-СН2), 7,70 (ci, J4,5=- 2,0 Гц, 4-Н}, 7,60 (g, J5,4=9 Гц, 7-Н), 7,00 (кв„,!4,5=-2,0 Гц, J5,7=9 Гц, 6-Н}, б) Получение целевого продукта — гидрохлорида 1-метил-2-диметиламино-метил3-карбэтокси-5-ацетоксииндола (lа), К раствору 7 г (0,02 моль) 1-метил-2хлорметил-3-карбэтокси-5-ацетоксииндола в 15 мл абсолютного диоксана прибавляют

4,08 r (0,04 моль) бис(диметиламино)метана и реакционный раствор кипятят с обратным холодильником l ч, Затем реакционный раствор выливают в30мл воды. Выпавшее основание

1-метил-2-диметилам инометил-3-ка рбэтокси-5-ацетоксииндола отфильтровывают, сушат, перекристаллизовывают из метанола.

Выход 6,4 г (88,9 g, т,пл, 107 — 108ОС, Найдено, О/,: С 64,29; Н 6,89; N 8,73.

С17Н22 1ч2 04

M =318, Вычислено,,. С 64,14; Н 6,96; N 8,80.

Спектр ПМР (СОС1з, внутр. ст. TMC):

1,44 (тр., СН2СНз) 2,28 (с„!ч-(СНз}2), 2,32 (с., ОСОСНз), 3,82 (с;, N-СНз), 4,00 (с„2-СН2), 4,37 (кв., СН2СНз}, 7,81 (g, J4,5=2,0 Гц, 4-Н), 7,30 (g, А,7=9 Гц, 7-Н}, 7,00 (кв., !4,6=2,0 Гц, J 6,7=9 Гц, 6-Н), Масс-спектр, гп/е: 318 (M+}, 303 (М+СНз)+, 289 (M -C2H5), 274 (М+-1ч(СНз)2)+, 273 (M -С2Н50) . 272 (M -С2Н5ОН), 246 (М СООС2Н4) .

6,4 r 1-метил-2-диметиламинометил-3карбэтокси-5-ацетоксииндола растворяют в абсолютном эфире и подкисляют эфирным раствором хлористого водорода до кислой реакции по Конго.

Выход 1а 6,9 г (96,9 ), т.пл. 198 — 200ОC (из 95 -ного водного ацетона), Найдено, ф, С19,89.

С17Н23 С! К204

5 М+=354

Вычислено, 7: CI 10,00.

Аналогично получают соединения 1 r, е, ж (см. табл. 1).

Пример 2. Получение гидрохлорида

1-метил-2-диметиламинометил-3-карбэток си-5-оксии ндола (! б).

0,84 г (0,015 моль) гидрата окиси калия растворяют в 30 мл метанола при нагревании, добавляют 4,7 r (0,015 моль) 1-метил-215 диметиламинометил-3-карбэтокси-5-ацеток сииндола и кипятят 1,5 ч, Затем реакционный раствор выливают в 100 мл водь, охлаждают.

Получают основание 1-метил-2-димети20 ламинометил-3-карбэтокси-5-оксииндола, его отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают иэ смеси петролейного эфира и бензола (1;0,5), Выход 2,5 г (62,5Я,), т. пл.

162 163îC

Найдена, %: С 65,02: Н 7,08; N 10,05.

C15H20N203

M =276.

Вычислено, %: С 65,20; Н 7,29; N 10,14.

Спектр ИК (v <;,,с), см, 1700 (С=О);

-30 3300 (OH), Гидрохлорид 1-метил-2-диметиламинометил-3-карбэтокси-5-оксииндола (1б) получают аналогично соединению !а.

Выход 95 /, (из смеси ацетон — метанол), т. пл, 247 — 248ОС.

Найдено, : С! 11,21.

С15Н21С!!ч2ОЗ.

M =312.

Вычислено, /: С! 11,12, 40 Аналогично получают соединения 1в, д (см, табл, 1).

Исследование противовирусной активности соединений Ia-ж проводилось в лаборатории химиотерапии инфекционных заболеваний ВНИХФИ.

Для изучения противовирусной активности соединений использована максимально обьективная и количесrвеннaя методика — метод редукции бляшек под ага50 ровым покрытием с применением агардиффузионного теста.

Первично трипсинизированную культуру клеток фибропластов эмбриона курицы (ФЭК} получали путем трипсинизации 9дневных куриных эмбрионов, В качестве тест-вирусов испольэовали вирус гриппа

А/FPV (HQN 1) и вирус герпеса простого 1 типа (штамм Л2}, MoH0c/I0A Kультуры KfI8T0K инфицировали разведениями вируса. содержащими

1258046

100 — 150 бляшкообразующих единиц на монослой. После адсорбции и удаления неадсорбировавшегося вируса культуры клеток покрывали агаровым покрытием, Испытуемые соединения в концентра- 5 циях, составляющих от 1/2 до 1/16 максимально переносимой для культуры клеток концентрации, в объеме 0,05 мл наносили на диск фильтровальной бумаги диаметром

6 мм, который помещали на агаровое покры- 10 тие. Учет результатов проводили через 48 ч по проценту ингибирования бляшкообразования в опыте по сравнению с количеством бляшек в контроле, принятым эа 100,4.

Изучение противовирусной активности 15 соединений I а-ж проведено на 1152 пробирках с монослоем клеточной культуры

ФЭК, результаты обработаны статистически.

Токсичность соединений I а-ж изучали в 20 опытах на культуре клеток ФЭК и на белых беспородных мышах (250 мышей и 130 пробирок с монослоем клеток), На монослой 48-часовой культуры клеток ФЭК наносили питательную среду N 25

199, содержащую испытуемое соединение в различной концентрации, и втечение 5дней проводили микроскопию кпеточных культур для выявления цитотоксического действия соединений и определения максимально 30 переносимой клетками концентрации (M П К).

Мышам массой 18 — 20 r испытуемые соединения вводили внутрь в виде взвеси в

1%-ном крахмальном клейстере в объеме 35

0,5 мл 1 раз в день в течение 5 дней, Наблюдение за выживаемостью животных проводил в течение 14 дней и определяли максимально переносимую дозу (МПД) соединения, Сравнение проводилось с известным соединением - гидрохлоридом 1-метил-2фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметила— минометил-5-окси-6-броминдола (соединение А), обладающим противовирусной активностью.

Результаты изучения противовирусной активности предлагаемых соединений I а-ж приведены в табл. 2.

Результаты изучения соединений i а-ж свидетельствуют о том, что эти соединения обладают высокой активностью в отношении вируса гриппа — от 75 до 90 )> подавления бляшкообразования по сравнению с контролем и превосходят по этому показателю соединение А. Кроме того, соединение

Ir оказывает также выраженное действие в отношении вируса герпеса простого, в то время как соединение А таким действием не обладает, Обладая более выраженным действием, чем соединение А, соединения Ia-ж не оказывают цитотоксического действия на клетки ФЭК в сопоставимых с соединением А концентрациях (МПК=20 мкг/мл), но лучше переносятся животными (МПД 350 — 1000 мг/кг по сравнению с 250 мг/кг для соединения А).

Таким образом, соединения а-ж обладают более выраженным противовирусным действием и меньшей токсичностью по сравнению с соединением А.

Таблица1

Физико-хиницеские константы производных

2-диистиламинонетип-3-карбзтокси{окси)индола

Найдено, 8

T.ïN., С (ростер ритепь длл пере" кристаллизацсли) Брутто-Форнула

Со q>!>tet <.e

Выгод

1-Истил-2-дииетилампнонстил-3-карбэтокси-5а:се <окси-6-бро>цсндол

19, 99 7,41 с>з н?т BrN104!

22,44 7,951 С у(1,рвтн оз

168-170 (метанол) 51,28 5,27

20, » 7,05 83,6

51,39 5,33

I-Иетил-2-дсисетилалсипол<стил-3-I-5» окси-6-брониндол

22.49 7,89 94,4

50,70 5,39

I80-I89 (метанол) 50>67 5,67 (идрохлорид 1«нетил-2" г<илсетила>си><о><атил-3" карбзтокси"5-окси-Ь" брониндола

С > у Н It

245-246 (этанол) 98,7

9>15

9,31

1-Фенил"2-динотилаиннкгсстил-3»ксрбэтокси-5сцетокси-6-брэ<линдол

12 1"122 {нотанол) 57> 76 5>03

15 Cu8çò "rNзб л

57,52 5,06

17,08

17,39 6,10 87, I

ГслцрОХГсррид 1-<>с<СИЛ-2Нимат ила мино мстил-3карбэтокси-5-сцстоксн6 - fl си 1 i ц л ll» о<1 а

2?2-223 (иэопропилоелаl спирт) 7,05 - - Сззнз С1Вгнзбл

715 " - 982

16,88 5,92 93,5

16,47

133-131! (метанол) 58,34 5,30

58,36 5,32

5,88 с>з нзз В™зол

1851186 (летанол) 58,33 5,46

18>52 ь,>сl сз нет ВгкаОз

18,52 6,50 95,0

58,48 5;37

?58-259 (ассетонмс -e÷

7,58

С„НьсьВгн О

98,1 et«.i1-5-:и; rot<»!l" о-<с; „;„,;?ол

6, f!0

6,56

94,3

2?6-227 (этанол) СзаН1>С1ВгнаО ,47С Н, С(ВгК Ое

53,40 4,68 7,16 16,15 5,66 87,2

139" 140 (этанол) 53,24 4,5! 7,14 16,» .,f "J e(lид I " »{rl õïîð"

„ сксn) -?-Лс <стс tlat пно" пстс 11-3- <,. эбэтокси-5" ацзтокси-6-бро>лсс дола

81,3

229"230 (изопроп><лоций спирт) 6,53

6,67

Салн>а С1. ВГН,0„

Спектр ПИР (СВСсз!, анутр.ст, TNC). соединенил 1 r 1,44 (тр.СНзСНЗ)> 2,09 (с.N(CHr)tg 2,39 (с.ОСОСНз), 3,77 (с ° 2-СНа), tl,tl?. (кв. СИ Cll ), 7,?5 сс 7,94 (с.4-Н и 7 "Н), 7,3-7,5 (м.прот.аромат,ядра)1 соединения 2 д 1,51 (тр.СНзСНз), 3,?3 (с.N(CHr)r)>

3,4 {с.OCOCII,), 4, 7,58 и 8,30 (с.4-Ы и 7-Н) °

Сп ктрсс Ис(соединений 1 в,д ицлсот полосы поглоценил в области 1700- 1770 сит; 2430-2660 см ты 3300 см т, указыаающие на на" лиц»л слокцсозэнрной, К -ll и гидроксильной группы

i -(и- (олкл) -2-д.<атил" анан и<.тпл-3-reðOýòîêñè"

5--aц< .Такси»Ь роминдол

1 - (и "Толил1 -2-> 1 >tt" снннометлцс"3-кар<отокси5-<к<си-б-брэ. <н идол

Г ГЛ<са;есор>СС 1-(П-тОГПЛ)"

<11 i .!,<ела

Гс дрпхлорид 1-(и-исти<..1<сиге<<<111) -? -Лса<сr>ил", ° e < лкл-3-!<,",рбэтокси"

li-,1цстокси-6-с ром:<идол"..

1"(и-Хлооаснип)-7"(t!,;С . Л

135" 13о (метанол) 56,95 5, 17 16>04 5>52 Стз Нтфгнтбу 56>1<5 5> 15 - 16,33 5,72 96,8

1258046

Таблица 2

Составитель Б.Горин

Редактор Т.Смирнова Техред M.Ìîðãåíòàë

Корректор Э.Лончакова

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 551 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5