Патент ссср 126229
Иллюстрации
Реферат
Класс 30h, 6 № 126229
СССР!
) 11
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ЗАВИСИМОМУ АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Подписная группа Лв 139
Л. В. Соколова, Н. H. Суворов и H. Ф. Ковылкина
СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ Л -ДЕГИДРОКОРТИЗОНА
Заявлено 30 мая 1959 г. за Ма 629577/31 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Опубликовано в «Бюллетене изобретений» Хе 4 за 1960 г.
OclloBlioe авт. св. М 106380 от 20 марта 1956 г. на имя H. H. Суворова.
Ж., Ь Овчинникова, В. С. Муранюва и Ф. Я. Лейбельман
В основном авт. св. Мв 106380 описано получение ацетата 4-бромдегидрокортизона с. т. пл. 195, j lln = — -107 действием диоксандибромида в присутствии диметилформамида.
Предлагается способ получения Л -дегидрокортизона и его ацетата, по которому ацетат 4,-дегидрокортизона подвергают бромированию сначала диоксандибромидом в диметилформамиде для получения 4-р-изомера, а затем действием диоксандибромида в диоксане в присутствии бромистоводородной и уксусной кислот, благодаря чему получается ацетат 2,4-дибромдегидрокортизона.
Омыление ацетата Л -дегидрокортизона осуществляется действием концентрированной соляной кислоты в растворе метанола в атмосфере двуокиси углерода.
Способ осуществляется следующим образом.
Растворяют 16, 17 г ацетата 4-бромдегидрокортизона, т. пл. 195, (а) г =107 в 195 мл диоксана при перемешивании и нагревании до 75, затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 1,78 мл раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Далее при энергичном размешивании приливают по каплям раствор 9 г диоксандибромида в 49 мл диоксана. Бромирование проходит за
40 мин, после чего раствор охлаждают до 10 и прибавляют постепенно
244 мл воды и, охладив до 0 в течение 1 часа, фильтруют выпавший белый осадок дибромида и промывают охлажденной водой до нейтральной реакции. Получают 10,35 г дибромида с т. пл. 169 — 170. Содержание брома 28 /О, (а) г= — 27 и 30 в 0,5% ацетоне, Маточник от дибромида разбавляют водой и извлекают хлористым метиленом. Остаток после удаления хлористого метилена обрабатывают цинковой пылью в уксусной кислоте. Получают 4,41 г ацетата дегидрокортизона с т. пл. 220 . Выход дибромида с учетом возвращенного ацстата дегидрокортизона составляет 72 — 74 /О от теоретического, считая на № 126229
4-бромид. Суммарный выход на ацетат дегидрокортизона по двум бромированиям с учетом возвращенного исходного составляет 63% от теоретического, Реакцию можно вести также в диоксане в присутствии сульфасалициловой кислоты.
Получение аиетата преднизоыа
В токе азота присыпают к 67,5 мл диметилформамида при размешивании 5,76 г безводного карбоната лития и 4,97 г безводного бромистого лития, после чего быстро добавляют 10,35 г дибромида и нагрева1ог в течение 20 час при 90 — 95 . По истечении указанного времени реакционную смесь охлаждают до 3 — 5 и прибавляют 196,5 мл воды, содержащей
19,6 мл уксусной кислоты. Затем выдерживают 1 час при температуре от
0 до — 5 . Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. Получают 7,36 г сырого ацетата Л дегидрокортизона, т. пл. 218 — 220, осадок растворяют в 80 мл изопропнлового спирта, кипятят с углем и, отфильтровав уголь, упаривают до
41 ил. Получают 5,69 г (77,5%) ацетата Л -дегидрокортизона, т. пл.
232 — 234 .
Дегидробромирование дибромида в пиридине
К раствору 3;16 г дибромида ацетата дегидрокортизона в 20 мл пипидина дооавляют 1,52 г безводного бромистого лития и нагревают .20 час в токе азота при 95 . Охлаждают, выливают при 0 в раствор
400 мл воды и 28 мл НС! и извлекают хлористым метиленом, получают ацетат преднизона, т. пл. 230 .
Омыление ацетата Л -дегидрокортизона кислотным способом.
Растворяют 2,76 г ацетата Л -дегидрокортизона в 27 мл хлороформа, добавляют 95 мл метанола и 9,5 мл воды, после чего при непрерывном перемешивании и пропускании двуокиси углерода по каплям прибавляют 11,3 мл концентрированной соляной кислоты, поддерживая температуру 20.
После добавления соляной кислоты реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 48 час в атмосфере двуокиси углерода.
Через 48 час раствор разбавляют 325 мл воды и оставляют в холодильнике на 24 часа. Выкристаллизовавшийся Л -дегидрокортизон отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Осадок высушивают, получают 2 г, т. пл. 227 — 228, перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получают 1,75 г преднизона (87,5 — 88% выход на кристаллизации) т. пл. 230 .
Предмет изобретения
Способ получения Л -дегидрокортизона из ацетата 4-бромдигидрокортизона по авт. св. № 106380, отлич а ющи и с я тем, что последний бромирует диоксандибромидом в присутствии бромистого водорода и уксусной кислоты в растворе диоксана с последующим дегидробромированием при помощи солей лития в диметилформамидс или пиридине и дальнейшим омылением получающегося ацетата Л -дегидрокортнзона действием концентрированной соляной кислоты в токе углекислоты.
Объем 018 изд. л.
Цена 4 коп.
Формат бум. 70X 1081/ 6
Тираж 450
ЦБТИ при Комитете по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Центр, М. Черкасский пер., д. 2/6
Подп к печ. 2Х11-61 г
Зак. 5153
Типография ЦБТИ Комитета по делам изобретений н открытий при Совете Министров СССР, Москва, Петровка, 14.
Редактор А. К Лейкина Техред A. А. Камышникова Корректор Н. М. Марченко