Анилид 2-метилтио-3-ацетокси-2-метилпропановой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью

Анилид 2-метилтио-3-ацетокси-2-метилпропановой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью

Реферат

 

(19)SU(11)1266142(13)A1(51)  МПК ⁵    _{C07C323/58, A61K31/10}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.01.2013 - прекратил действиеПошлина:

(54) АНИЛИД 2-МЕТИЛТИО-3-АЦЕТОКСИ-2-МЕТИЛПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новому химическому соединению - анилиду 2-метилтио-3-ацетокси-2-метилпропановой кислоты формулы I CH₃COOCH)CONHC₆H₅ который проявляет противоопухолевую активность и может найти применение в качестве физиологически активных веществ медицине. Цель изобретения - расширение арсенала веществ из класса алифатических сульфидов, обладающих более высокой противоопухолевой активностью и мало влияющих на показатели крови. П р и м е р. К раствору 2,43 г анилида 2-метилтио-3-хлор-3-метилпропановой кислоты в 10 мл абс. уксусной кислоты прибавляют 1,97 г CH₃COOK в 5 мл абс. CH₃COOH и термостатируют при 50^оС 44 ч. Уксусную кислоту отгоняют в вакууме, остаток растворяют в абс. CCl₄, отфильтровывают KCl и CH₃COOK, CCl₄ упаривают, остаток перекристаллизовывают из CCl₄ и гексана, т.пл. 90,5-91,5^оС. Получают 2,1 г (выход 79%). ПМР-спектр (раствор в CCl₄, , м.д.) 1,50 (CH₃), 2,02 (OCOCH₃), 2,06 (SCH₃), 4,25 и 4,45 (CH₂), J=12,0 Гц. Найдено,%: C 58,61; H 6,64; N 5,35; S 11,36. C₁₃H₁₇NO₃S Вычислено,%: C 58,40; H 6,41; N 5,24; S 11,99. Биологическую активность препарата исследовали на белых беспородных крысах и линейных мышах C₅₇ B1_F и ДВА/2. Токсичность соединения, суспендированного в растительном масле, определяется в опытах на интактных беспородных крысах-самках массой по 100-120 г при внутрибрюшинном введении. Противоопухолевая активность (ПОА) определяется на крысах с привитой карциносаркомой Уокера, саркомой-45 или опухолью яичника (ОЯ) и на мышах с лимфоидной лейкемией L₁₂₁₀ и эпидермоидной карциномой Льюиса и саркомой-180. Прививка опухолей и лечение проводилось по общепринятой методике. Соединение вводят ежедневно в течение 5 или 10 дней. О его действии судят по массе опухоли в конце опыта и по увеличению средней продолжительности жизни животных. Результаты исследования токсичности и ПОА предложенного соединения (I) и его ближайший аналогов (II, III, IV) приведены в табл. 1. Действие предложенного соединения и его аналогов на показатели крови приведены в табл. 2. Из табл. 1 и 2 следует, что соединение I имеет более высокую, по сравнению с аналогами II-IV, противоопухолевую активность в отношении карциносаркомы Уокера и саркомы-45: процент торможения роста этого соединения достигает соответственно 50,1 и 40,7, в то же время эти величины у аналогов колеблются в интервалах 8-31 и 18-35 соответственно. Кроме того, предложенное соединение тормозит рост опухоли яичников на 62,7%, карциномы Льюиса - на 42% и саркомы-180 - на 32,1%, мало влияет на массу селезенки и тела и почти не изменяет показателей эритроцитов, гемоглобина и лейкоцитов. Предлагаемое соединение, проверенное в одном опыте с известным противоопухолевым препаратом сарколизином, тормозит рост саркомы-180 на 32,1%, а сарколизин - 58,9% (по литературным данным на 46%). Действие на количество лейкоцитов и массу селезенки и тела приведены в табл. 3. Как видно, предлагаемое соединение мало действовало на массу тела мышей и на число лейкоцитов, а масса селезенки увеличивается на 29%, тогда как сарколизин сильно уменьшал число лейкоцитов сразу после окончания его введения в течение 5 суток. Это уменьшение оставалось и после восстановительного периода, т. е. после 10 суток (5 суток после прекращения введения. Следовательно, предложенное соединение I обладало более мягким действием на вес тела и селезенки и на показатели крови, чем сарколизин. Таким образом, соединение формулы I обладает более высокой противоопухолевой активностью, чем его ближайшие аналоги по структуре, и в 4-6 раз меньшей степени по сравнению с сарколизином влияет на количество лейкоцитов в крови, в 2 раза - на вес тела, а также положительно влияет на вес селезенки.

Формула изобретения

Анилид 2-метилтио-3-ацетокси-2-метилпропановой кислоты формулы CH₃COOCH)CONHC₆H₅ обладающий противоопухолевой активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2