Способ получения оптически активных или рацемических соединений или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей

Способ получения оптически активных или рацемических соединений или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей

Реферат

 

Способ получения оптически активных или рацемических соединений общей формулы (CHj) -СООН СИ а другой - гидроксил; В - циклопентил или циклогексил , или их фармацевтически ветеринарно приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы О R. OR, (II) где В имеет указанное значение; атом водорода или тетраСО гидропиранильная группа; и R R один атом водорода, друRj имегой - группа OR,, ет указанные значения; У группа или , где Z - галоген; подвергают взаимодействию с реа ю гентом Виттига общей формулы (R)j-Р-СН-(СН,)з -СООН, (III) QO ОО где R - фенильная или низшая алкильная группа, и удаляют имеющиеии защитные тетрагидропиранильные группы, при необходимости омыляют полученное соединение общей формулы (I) с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде СМ фармацевтически или ветеринарке приемлекых солей.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧ ЕСНИ Х

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Х

Й 2

3 (и) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3649762/23-04 (22) 30, 09. 83 (31) 8228143 (32) 01.10.82 (33) GB (46) 23.11.86. Бюл. ¹- 43 (71) Фармиталия Карло Эрба С.П,А (IT) (72) Никола Ионджелли и Кармело Гандолфи (IT) (53) 547,514.71,07(088.8) (56) Патент Великобритании

¹ 2012265, кл. С 07 С 61/38, опублик, 1979.

Corey E. I. et а1. Stereo — ontrolled

Synthesis of Prostag1andins F > and

E (dl), — .I. Amer. Chem. Soc, 1969, 91, 5675. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ ИЛИ РАЦЕ11ИЧЕСКИХ СОЕДИНЕ—

НИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ИЛИ ВЕТЕРИНАРНО IIPHEKTEMbIX СОЛЕЙ (57) Способ получения оптически активных или рацемических соединений общей формулы

СН-(Сн ) -Соан

Й 2

ОН (I) где R u R — один атом водорода, 1 2 а другой — гидроксил;

 — циклопентил или циклогексил, „„SU „„1272980 А 3

1511 4 С 07 С 177/00 // А 61 К 31/557 или их фармацевтически ветеринарно приемлемых солей, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы где В имеет указанное значение;

R — атом водорода или тетра3 гидропиранильная группа;

R u R — один атом водорода, дру2 гой — группа OR3 R3 имеет указанные значения; У— группа С=С или -СН=CZ где Z — галоген; подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулы

Я g (R ) -P-СН-(СН ) -СООН, (III)

< 3 з где R — фенильная или низшая ал4 кильная группа, и удаляют имеющиеси защитные тетрагидропиранильные группы, при неббходимости омыляют полученное соединение общей формулы (I) с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей.

1272980

15

Он . М1 2

Изобретение относится к способам получения новых производных 15-циклоалифатических производных 13,14-дидегидрокарбопростациклинов, а именно оптически активных или рацемических соединений общей формулы (Т) один атом водорода1 а другой гидроксилФ

 — циклопентил или циклогексил, или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных простациклинов, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известным

30 природным аналогом — простациклином, Пример 1. К раствору диметоксиметилфосфоната (62 r) в тетрагидрофуране (500 мл), охлажденному о до -70 С, добавляют бутиллитий (0,8 моль) в н -гексане (460 мл), после чего вводят 0,25 М раствор метоксикарбонилциклогексана (35 „5 г) в

ТГФ (1-50 мл). Реакционную смесь о хс лаждают и выдерживают при -70 С в течение 1 ч, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Раствор охлаждают до вЂ С и за. тем обрабатывают раствором уксусной кислоты (50 мл) в тетрагидрофуране (50 мп), фильтруют и упаривают досуха, Остаток перераспределяют между водой и хлористым метиленом, органическую фазу промывают, сушат и перегоняют в вакууме.

S0

После перегонки выделяют диметил-(2-циклогексил-2-оксоэтил)-фосфонат (36,5 г, т, кип, !32-134 C

0,8 мм рт, ст.) ° Аналогичным методом, исходя из соответствующих мети- N ловых эфиров циклоалифатических карбоновых кислот, получают следующие соединения: диме THsI (2-циклопентил-2-оксоэтил)-фосфонат, диметил-(2-(3 -метилциклопентил)-2-оксоэтил )-фосфонат, диметил-(2-(3 -этилциклопентил)-2-оксоэтил 1-фосфонат, диметил-(2-(3 -изопропилиден-циклопентил)-2-оксоэтил)-фосфонат, диметил-(2-(4 -метилциклогексил)—

-2-оксоэтил)-фосфонат, диметил-(2-(4 -изопропилиден-циклогексил)-2-оксоэтил)-фосфонат.

Пример 2, К суспензии трифенилметилфосфониййодида (1!8>3 r) и трет-бутилата калия (68 r) в сухом толуоле (350 мл) добавляют при перемешивании фенокси-эфир 4-этилциклогексанкарбоновой кислоты, поддерживая температуру около 40 С, Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой при интенсивном перемешивании (120 мл). Органическую фазу промывают водой, после чего обрабатывают уксусной кислотой (80 мл) и раствором йодида калия (80 г) в воде (70 мл) ° К смеси добавляют при интенсивном перемешивании 70 мл

Н вЂ” гексана и отфильтровывают образовавшийся осадок, получая в результате 108 г триметил-2-оксо-2-(4

-этилциклогексил)этилфосфониййодида °

К раствору этого соединения в воде (130 мл) добавляют несколько капель фенолфталеина, реакционную смесь обрабатывают при интенсивном перемешивании хлористым метиленом (130 мл) и lн ° раствором NaOH до достижения слабоосновной величины рН. Хлористый метилен отделяют, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток извлекают диэтиловым эфиром и н -гексаном (10:90), отфильтровывают его, получая в результате 4-этилцикло гексилкарбонилметилентрифенилфосфоран.

Аналогичным способом получают циклопентилкарбонилметилидентрифенилфосфоран, Пример 3., Раствор 3-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзоформил-7-эндогидрокси-7-(? -тетрагидропираHMJI) бицикло(3,3,0) октана (6 г) в бенэоле (20 мл) добавляют при перемешивании к суспензии натриевой соли диметил-(2"циклогексил-2-оксоэтил)-фосфоната в бензоле, Укаэанную соль натрия предварительно получают

Пример 6. Используя в описанном в примере 3 способе соответствующие фосфонаты, полученные согласно примеру 1, получают следукицие соединения:

3-оксо-3,3-этилидендиокси-б-экI зо-(1-транс-3 -оксо-3 -циклопентилпроп-1-енил) -7-эндоокси-7- (2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,0) октан, 3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзо1 I

II

†!1 -транс-3 -оксо-3 -((3 -метил)-циклопентил ) проп-1-енил -7-эндоокси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,0 октан, 3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экэоI II — -транс-3 -оксо-3- ((3 -этил)-циклопентил) проп-1-енил)-7-эндоокси45

1272 в результате добавления раствора фосфоната (6,08 г) в бензоле (!0 мл) к суспензии 80X NaOH (0,78 r) в бензоле (100 мл) .

Сочетание альдегида и фосфоната завершают в течение 15 мин, после чего реакционную смесь промывают водой, сушат и упаривают досуха.

Остаток очищают методом хроматографии на колонке, получая в резуль- 10 тате 6 r-3-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзо-(1 -транс-3 -оксо-3 -циклоI гексилпроп-1-енил)-7-эндоокси-7-(2

--тетрагидрогиранилокси)бицикло (3,3, .О) октана, 15.

Пример 4, К раствору 3,3-этилендиокси-3-оксо-6-экзоформилI

-7-эндоокси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3, О 1октана (3 r) и бензола (30 мл) добавляют 20

1,01 моль, эквивалента 4-этилциклогексилкарбонилметилидентрифенилфосфоранилида, Через 2 ч реакционную смесь абсорбируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью н -гек- 25 сана и этилацетата, получая 3-оксо-6-экзо-(1 -транс-3 -оксо-3 -(4

-этилциклогексил) проп-1-енил)-7-энI до-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло(3,3 0) октан (2,36 r). 30

Пример 5, Используя в описанном в примере 4 способе 3,3-этилендиокси-3-оксо-6-экзоформил-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло(3,3,0)октан и циклопентилкарбонилметилиден35 трифенилфосфоран, получают 3-оксоI I l

-6-экзо-(1 -транс-3 -оксо-3 -циклопентилпроп-1-енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3,3,0)октан.

980 4

-7-(2 -тетрагидропиранилокси) бицикло (3, 3,0) октан, 3-оксо-3, З-этилендиокси-б-.экзо-(1 -транс-3 -оксо-3 -((3 -изопропилиденциклопентил)проп-1-енил) -7-эндо-! окси-7- (2 -тетрагидропиранилокси) бицикло (3,3,0) октан, 3-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзо— 1! -транс-3 -оксо-3 — ((4 -метил)—

-циклогексил)проп-1-енил)-7-эндо-71 — (2 -тетрагидропиранилокси) бицикло(3 3 0 октан

3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзоI I 1 II — !! -транс-3 -оксо-3 — ((4 -изопропилиден)-циклогексил!проп-1-енил)-7I

-эндоокси-7-(2 -тетрагидропиранилокси) бицикло (3,3,01 октан, Пример 7 ° Раствор 3-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзо-(1 -трансI I

-3 -оксо-3 -циклогексилпроп-1 -енил)-7-окси-7-(2-тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,0)октана (4 г) в пиридине (40 мл) обрабатывают при переMeIDHBBHHH пиридингидротрибромидом (4,8 r)в течение 2 ч, Смесь разбавляют водным 30%-гым раствором NaH PO к! (250 мл) тщательно экстрагируют этилацетатом, Собранные органические фазы промывают водой, сушат и упаривают досуха, После хроматографирования на колонке с двуокисью кремния (элюент-смесь н -гексана и этилацетата

70:30) получают 2,5 г З-оксо-3,3-! !

-этилендиокси-6-экзо (1 -транс-2 ! ! I

-бром-3 -оксо-3 -циклогексилпроп-1 !

-енил)-7-окси- (2 -тетрагидропиранилокси) бицикло (3, 3, 0) октана.

С использованием аналогичного способа получают следующие соединения:

3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзо1 1 (-(1 -транс-2 -бром-3 -оксо-3 -циклопентилпроп-1-енил)-7-окси-(2"-тетрагидропиранолокси) бицикло (3,3,0)октан, З-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзоI I 1 1. I I — 11 -транс-2 -бром-3 -оксо-3 — ((3 !

-метил)-циклопентил) проп-1 -енил !

-7-окси-7-(2 -тетрагидропиранилокси) бицикло(3,3,0)октан, 3-оксо-3,3 -этилендиокси-6-экзо11 — !! -транс-2 -бром-3-оксо-3-(3-этил)-циклопентил) прон-1 -енил -7-окси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,0)октан, 3-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзо-! 1 1 1I

-11 -транс-2 -бром-3 -оксо-3 — ((3—

-изопропилиден)циклопентил1проп-1

$ 12729

-енил -7-окси-7-(2"-тетрагидропиранилокси)-бицикло (3,310)октан!

3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзо1 -транс-2 -бром-3 -оксо-3 — ((4

-1 -метил) циклогексил)проп-1 -енил1ff

-7-окси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3107октан1

3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзо- . — -транс-2 -бром-3 -оксо-3 — ((4

-этил)циклогексил1проп-l -енил j-7- 10

-окси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,0)октан, 3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзоI 1 1 f(1 -транс-2 -бром-3 -оксо-3 — ((4

-изопропилиден)циклогексил)проп-1- !5 ! f

-енил)-7-окси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,07-октав, и

7-ацетатные производные указа. нных соединений.

Пример 8, К перемешиваемо- 20 му раствору МаВН (О 75 мг) в метаноле (30 мл), охлажденному до о — 10 С, добавляют раствор 3 — оксо-3,3-этилендиокси-б-экзо-(1 -транс-2 !

-бром-3 -оксо-3 -цикло гексилпроп1 t

-1 -енил)-7-окси-7- (2 -тетрагидропиранилокси) бицикло (3, 310) октана (2,5 r) в метаноле (15 мл) . По истечении 1 ч реакционную смесь разбавляют 302-Hbw o Hbi (a NaH PO 30

Д (200 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы собирают, сушат и после упаривания растворителя в вакууме остаток извлекают ацетоном (20 мл). После добавления водного

1н. раствора щавелевой кислоты (20 мл) реакционную смесь нагревают при 0 С в течение 15 ч, Затеи ацетон о удаляют в вакууме и экстрагируют вод- ную эмульсию этилацетатом. Органические экстракты собирают, промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат: н -гексан 30:20, 1 I получая 3-оксо-6-экзо- (1 -транс-2 ! 1

-бром-3 К-окси-3 -циклогексилпроп-1 -енил)-7-эндоокси-бицикло (3,3,0) октан (О 48 г) 3-оксо-6-экзо-11 1 50

-енил-7-эндоокси-бицикло 1.313,0) октан (0,48 г) и 3-оксо-6-экзо-(1—

-транс-2-бром-3 R-окси-3 -циклогек1 силпроп-1 -енил)-7-эндоокси-бицикло (3,3,0)-октан (0,88 r).

Пример 9, С использованием в примере 8 способе d--бром-d,р-ненасыщенных кетонов, полученных в

80 ь примере 7, получают следующие бромаллильные спирты:

3-оксо-6-экзо-(1 -транс-2 -бром1 I

-3 Б-3 -циклопентилпроп-1 -енил)-7-эндоокси-бицикло(3,3,0 )октан, I (3-оксо-6-экзо-11 -транс — 2 -бромf (- 11

-3 S-окси-3 — L(3 -метил) циклопен-! тил1проп-1 -енил 1-7-эндо-бицикло (313107 октан>

3-оксо-б- экзо- -транс-2 -бром-3 S-3 — ((3 -этил)циклопентил)-проп-1 -енил}-7-эндоокси-бицикло (3,3,0) октан, I 1

3-оксо-6-экзо- 11 -транс-2 -бромI (-3 S-3 — t(3 -изопропилиден)-циклопенf тил)проп-1 -енил,!-7-эндо-окси-бицикло(3,3,0)октан, (I

3-оксо-6-экзо- 1 -транс-2 -бром1 I

-3 S-окси-3 — ((4 -метил)циклогексил)-! прап-1 -енил)-7-эндоокси-бицикло (3,3,0)октан, 1

3-оксо-б-экзо- 1 -транс-2 -бромl I 1

-3 S-окси-3 — ((4 -этил) циклогексил)проп-1 -енил -7-эндоокси-бицикло (3,310)октан, 3-оксо-б-экзо- (1 -транс-2 -бром-3 S-окси-3 — ((4 -изопропилиден)

t циклогексил )проп-1 -енил)-7-эндоокси-бицикло (3, 3,0 1-октан, 3-оксо-б-экзо-(1 -транс-2 -бром1 t

-3 S-окси-3 -циклопентил-проп-1 енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3, 3,07 октан, (1

3-оксо-6-экзо-11 -транс-2 -бром-3 S-окси-3 — ((3 -метил)-циклопен1 тил) проп- I -енил j-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (313,07 октан, I

3-оксо-6-экзо-!1 -транс-2 -бром-3 S-окси-3 — ((3 -этил)циклопентил)проп-1 -енил -7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3,3,0)-октан, 1 I

3-оксо-6-экзо- (! -транс-2 -бромI I 11

-3 S-окси-3 — ((3 -изопропилиден)I

-циклопентил)проп-1 -енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3, 3, 0 ) октан1

3-оксо-6-экзо — (1 — транс-2 -бромt \ I

-3 S-окси-3 -циклогексил-проп-1

-енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3,3,01октан, 3-оксо-6-экзо- (1 -транс-2 -бром-3 -окси-3 — ((4 -метил)-циклогек1 сил)проп-1 -енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3,310)-октан, 1

3-оксо-6-экзо- -транс-2 -бром»

-3 S-окси-3 — ((4 -этил)циклогексил)проп-1 -енил)-7-эндоокси- 7-ацетат-бицикло (3 3,0)-октан, 1272980 8

3-оксо-6-экзо- (1 -транс-2 -бром-3 S-окси-3 — ((4" -изопропилиден)— циклогексил)проп-1 -енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3,3,0)октан, Пример 10, 4-Карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (6,5 г) добавляют в атмосфере азота к смеси трет-бутилата калия (3,2 r) и диметилсульфоксида (32 мл), затем реакционную смесь обрабатывают раствором 1О

Г I 1

3-оксо-6-экзо-(1 —.транс-2 -бром-3—

I I

-циклогексил-3 $-оксипроп — l -енил)-7-окси-бицикло (3,3,0) октана (0,88 г) в диметилсульфоксиде (3 мл).

Через 3 ч реакционную смесь разбав- 5 ляют водой, подкисляют 2н, серной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу экстрагируют

lн, водным раствором NaOH и собирают водные щелочные экстракты, под- 20 кисляют до рН 5 и экстрагируют смесью H --пентана и диэтилового эфира (20:80). Конечные органические экстракты собирают, промывают водой, сушат и упаривают досуха, Остаток 25 хроматографируют на силикагеле (элюент — диэтиловый эфир 100 мл и уксусная кислота 0,4 мл), получая в результате:

5Z-116, 15S-диокси-9а-деокси-9а- щ

-метилену-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,12 r), спектр ЯМР (СЭС13) о Ф м.д.: 5,27 (1H, триплет) Н; 4,17 (1Н, дублет) Н ; 4,00 (lH, мультиплет) H„;

5Е-11 N 15S-диок си-9а-деокси-9а-метилен-о3-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,18 г) спектр ЯМР (СПС13)ф 5ф,4О м.д.: 5, 6 (2Н, триплет) Н ; 4,17 (1H, дублет) Н,; 4 01 (1Н, мультиплет) Н„, .

С исйользованием аналогичного способа получают следующие соединения:

5Е-llal, 15S-диокси-9а-деокси-9а1

-метилен-ь1-пентанор-15- ((4 -метил)-. циклогексил-про стацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDCl ), 5p

h м.д,: 0,98, (ЗН, дублет); 3,99 (l H, мультиплет); 4, 19 (1Н, широкий дублет); 5,25 (1Н, мультиплет), 5Е"11о, 15S-диокси-9а-деокси-9а.-метилен-сд-пентанор-15-((4 -этил)цик- логексил)-простацикл-5-ен-13-ионовую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),Ь м. д.: 0,91 (ЗН, дублет); 1,31 (2Н, мультиплет); 3,95 (1Н, мультиплет);

4, 21 (1Н, широкий дублет); 5, 27 (1Н, мультиплет), 5Е-11о(, 15$-диокси-9а-деокси-9аI

-метилен- д-пентанор-15- ((4 -изопропилиден)циклогексил) простацикл-5-ен- 13-ионовую кислоту, спектр ЯМР (CDClp), Б, м.д,: 1,70 (6Н, синглет); 4,01 (1Н, мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет); 5,27 (1Н, мультиплет), 5Z-1 lot., 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-о пентанор-15-((4 -метил)циклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),Ä

3 м.д.: 0,98 (ЗН, дублет); 3,99 (IH мультиплет); 4, 19 (1Н, широкий дублет); 5, 26 (1Н, мультиплет), 5Z-11с, 15S-диокси-9а-деокси-9а1

-метилен-о1-пентанор-15-((4 -этил)циклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDCl ), 8 м.д,: 0,91 (ЗН, дублет); 1,31 (2H мулътиплет); 3,95 (1Н, мультиплет);

4,21 (1H, широкий дублет); 5,28 (1Н, мультиплет), 5Z-11о, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-. -пентанор-15-((4 -изопропилиден) циклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), 5, м,д,: 1,70 (6Н, синглет);

4,01 (1Н, мультиплет); 2,22 (1Н, широкий дублет); 5,28 (1Н, мультиплет).

Пример 11. 4-Карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (6,5 г) добавляют к смеси трет-бутилата калия (3,2 г) и диметилсульфоксида (32 мл) в атмосфере азота, после чего смесь обрабатывают раствором 3-оксо-6-экt l

I зо-(1 -Транс-2 -бром-3 -циклопентилI 1

-3 S-окси-проп-1 -енилf-7-окси-бицикло(3,3 ° 0)октана (0,84.г) в диметилсульфоксиде (3 мл), Через 3 ч реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют 2н, раствором серной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу экстрагируют lн, водным раствором гидрата окиси натрия, собирают водные щелочные экстракты, подкисляют их до рН 5 и экстрагируют смесью

Н-пентена и диэтилового эфира (20:

:80). Конечные органические экстракты собирают, промывают водой и сушат и упаривают досуха.

Остаток, содержащий 5 (Z Е)-114, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-<д-пентанор-15-циклопентил-простацикл»

-5-ен-13-иновую кислоту, хромато12729

9 графируют на силикагеле (элюент— диэтиловый эфир 100 мл и уксусная кислота 0,4 мл), получая в результате:

5Z-1)с, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-d-пентанор- 15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (О, 10 г), ЯМР (СВС1з ), 8, м.д.:

3,93 (1Н, широкий мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет); 4, 55 (ЗН, ши- 10 рокий мультиплет); 5, 24 (I H мультиплет), 5Е-1 ) o), 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-d-пент анор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту 15 (0,17 г), спектр ЯМР (CDC1 }, b м.д.: 3,93 (IH широкий мультиплет);

4,22 (1Н, широкий дублет); 4,55 (ЗН, широкий мультиплет); 5,22 {)H, мультиплет). 20

Согласно аналогичной методике получают следующие соединения:

5Е-I)о, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-(и3)-пентанор-15- ((3 -метил циклопентил)простацикл-5-ен-13-ино- 25 вую кислоту, спектр ЯМР (СРС1 ),3 м.д.: 0,97 (ЗН, дублет); 3,.97 (IН, мультиплет); 4,20 (1Н, широкий дублет); 5,24 (IН, мультиплет), 5Е-ljck, 15S-диокси-9а-деокси-9а- 30

-метилен-о)-пентанор-15-((3 -этил)-циклопентил1простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СЭС15),о м.д,: 0,93 (ЗН, дублет); 1,33 (2Н, мультиплет); 3,94 (1Н, мультиплет)"„

4,17 (IН, широкий дублет); 5,25 (1H мультиплет), 5Е-I)о, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен- д-пентанор-15- ((3 -изопропилиден)-циклопентил)простацикл-5- 0

-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), 8, м.д.: 1,70 (6Н, синглет); 4,03 (IН, мультиплет); 4„22 (IН, широкий дублет); 5,27 (IH„ мультипле т), 45.

5Z-11о(, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-о3-пентанор-15-((3 -метил)-циклопентил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СВС15) $ м,д,: 0,97 (3H, дублет); 3,97 {IН, i мультиплет); 4,20 (IН, широкий дублет); 5,25 (IH, мультиплет), 52-1)d, 15S-диокси-9а-деокси-9аI

-метилен-Й-пентанор-15- ((3 -этил)-циклопентил)простацикл-5-ен-13-ино5S вую кислоту, спектр ЯМР (CDCl ),6 м,д.: 0,93 {ЗН, дублет); 1,33 (2Н, мультиплет); 3,94 (IH, мультиплет),", 80 )О

4,)7 (1Н„ широкий дублет); 5,26 (1Н, мультиплет), 5Z-11, 158-диокси-9а-деокси-9аметилен-о)-пентанор-15-((3 -изопропилиден)-циклопентил )простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC)- ) с(м.д.: ),70 (6Н, синглет);

4,03 (1H, мультиплет); 4,22 ()H, широкий дублет); 5 28 (1Н, мультиплет).

Пример )2„ 4-Карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (6,5 r) добавляют в атмосфере азота к смеси трет-бутилата калия (3,2 r) и диметилсульфоксида (32 мл), затем смесь обрабатывают раствором (+)-31 1 f

-оксо-6-экзо- (1 -транс-2 -бром-3—

-циклопентил-3 $-оксипроп-1 -енил)-7-окси-бицикло(3,3,0)октана (0,04 г) в диметилсульфоксиде (3 мл), Через 3 ч реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют 2н. серной кислотой и экстрагнруют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу экстрагируют

Iн, водным раствором гидрата окиси натрия, собирают водные щелочные экстракты, подкисляют до рН 5 и экстрагируют H"-пентаном и диэтиловым эфиром (20:80). Конечные органические экстракты собирают„ промывают водой, сушат и упаривают досуха, Остаток, содержащий (+)-5(Z,Е)—

-1)N, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-d-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, хроматографируют на силикагеле (элюент — диэтиловый эфир 100 мл и уксусная кислота 0,4 мл), получая в результате: (+)«5Z )lо, 15S диокси-9а-деокси-9а-метилен-о3-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,11 г), спектр ЯМР (CDC1 ), о, м.д.: 3,93 (IН, широкий

3 мультиплет); 4, 22 (I Н, широкий дублет); 4,55 (ЗН, широкий мультиплет);

5,23 { IH, мультиплет), (+) 5E-11о(, 15S-диокси-9а-деокси-9a-метилен-d-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,1 7 г), спектр ЯМР (СВС1 ),Ь м.д.: 3,93 (1Н, широкий мультиплет);

4,22 (IН, широкий дублет); 4,55 (ЗН, широкий мультиплет); 5,22 (IН, мультиплет), Согласно аналогичному способу получают следующие соединения:

12729 (+) 5p- ) )сс, 1 5S-диокси-9а — деокси-9 а-метиле н-с )- пент анар- ) 5- ((3 -метил)-циклопентил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), з

&, м д,: 0 97 (ЗН, дублет); 3 97 (IН, мультиплет); 4,20 (IН, широкий дублет); 5,24 (IН, мультиплет), (+) 5Е-I)сс, 15S-диокси-9а-деокI си-9а-метилен-с -пентанор-15- ((3 — °

-этил)-циклопентил)простацикл-5-ен- )О

-13-иновую кислоту, спектр SIMP (CDC1 ), 8, м,д,: 0,93 (ЗН, дублет);

l 33 (2Н, мультиплет); 3,94 (IН, мультиплет); 4,17 (IH, широкий дублет); 5,25 (IH мультиплет); 5 (+) 5Е- l )о, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-с -пентанор- ) 5 ((3 -изопропилиден) -ци клопе нтенил) про ст ацикл-5-ен — 13-иновую кислоту, спектр

SIMP (CDC1 ), о, м,д.: 1,70 (6Н, 3 синглет); 4,03 (I Н, мультиплет);

4,22 (1Н, широкий дублет); 5,27 (I Н, мультиплет), (+) 5Z-1!с, ) 5S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-сс1-пентанор-15- ((3 -метил) -циклопентил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),о, м,д.: 0,97 (ЗН, дублет);

3,97 (IН, мультиплет); 4,20 (IH широкий дублет); 5,25 (IН, мульти- 30 плет), (+) 5Z-11сс., 15S-диокси-9а-деокси-!

-9а-метилен-с >-пентанор-15- ((3 -этил)-циклопентил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СОС1 ),О, З5 м.д,: 0,93 (ЗН, дублет); 1,33 (2Н, 3 мультиплет); 3,94 ()H, мультиплет);

4,17 (IН, широкий дублет); 5,26 ()Н, мультиплет), (+) 5Z-1)с,с, 15S-диокси-9а-деокси-9а- 40 метилен-с,)-пентанор-15-((3 -изопропилиден)-циклопентил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), о, м.д,: 1,70 (6Н, синглет); 4,03 (IH, мультиплет); 4,22 (1H широкий дублет); 5,28 (IН, мультиплет), (+) 5Z-11о)., 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-сд-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновую кисло- 50 ту (0,12 г), спектр ЯМР (CDC1 ), Ь з м.д.: 5,27 (IН, триплет) Н; 4,17 (1H дублет) Н; 4,00 (I Н, мультиs5 плет) Н „ (+) 5E-11d., 15S-диокси-9а-деокси- $5

-9а-ме тилен-d-пентанор-15-цикло гексил-простацикл-5-ен-13-иновую кис;оту (0,18 г), спектр ЯМР (CDC1„) 8

80 12 м,д,: 5,26 ()Н, триплет) Н ; 4,17 (IН, дублет) Н ; 4 01 (IH мульти15 eT) (+) 5Е-))сс, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-с5-пентанор-15- ((4 - метил)-циклогексил) простацикл-5-ен-!3-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),3, м.д.: 0,98 (ЗН, дублет);

3,99 (IН, мультиплет); 4,19 (IН, шиФ рокий дублет); 5, 25 (IН, мультиплет), (+) 5Е-1 Id, 15S-диокси-9а-деокси-9a-метилен-с,)-пентанор-15-((4 -этил)-циклогексил) простацикл-5-ен-15-иновую кислоту, спектр SIMP (CDC1 ),о ь м,д.: 0,91 (3H, дублет); 1,31 (2Н, мультиплет); 3,95 ()H, мультиплет);

4,21 (IН, широкий дублет); 5,27 (IН, мультиплет), (+) 5Е-))с1., 15S-диокси-9а-деокси1

-9а-метиленс)-пeнтаноp-15- ((4 -изопропилиден)-циклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), h, м.д,; 1,70 (6Н, синглет); 4,01 (IН, мультиплет); 4,22

Ъ (IH, широкий дублет); 5, 27 (I H, мультиплет), (+) 52-1)ос, 15$-диокси-9а — деоксиI

-9а-.метилен-сд-пентанор-15- ((4 -метил) -цнклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), о, м,д,: 0,98 (ЗН, дублет); 3,99 (IН, мультиплет); 4,19 (IН, широкий дублет); 5,26 (IH, мультиплет), (+) 52-)loL, 15S-диокси-9а-деокси-9а,метилен-с1-пентанор-15- ((4 -этил)— — циклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СРС1 ),B м,д,: 0,91 (ЗН, дублет); 1,31 (2Н, мультипяет); 3,95 (IН, мультиплет);

4,21 (IН, широкий дублет); 5,28 (IН, мультиплет), (+) 52-1)Ф, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-тд-пентанор- 15-((4 -изопропилиден)-циклогексил) простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СЭС1 ), 3, м.д.: 1,70 (6Н, синглет);

4 01 ()H ; 4 22 (IН, широкий дублет); 5,28 (IН, мультйплет), Пример . 13, Сухой карбонат калия (0,26 г) добавляют к раствору

5Е-I)с(, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-с>-пентанор-15-(цикпопентил)-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,48 r) и йодистого метила (0,52 мп) в сухом диметилформамиде (3,2 мл).

Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, Органи1272980 !

4 !

3 ческий материал отфильтровывают, а органический раствор разбавляют водой (20 мл) и тщательно э к стр агируют диэтиловым эфиром, Эфирные экстр акты собирают, промывают водой и упаривают, получая метиловый эфир

5Е-lid, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен- д-пентанор-15-(циклопентил)-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,41 г), имеющий спектр ЯМР (СПС1 )!О

6, м.д,: 3,55 (2Н, широкий мультиплет); 3,65 (ЗН, синглет); 3„93 (1Н, широкий мультиплет); 4, 22 (1Н, широкий дублет); 5, 22 (1Н, мультиплет), Пример 14. Сухой карбонат !5 калия (0,26 -г) добавляют к раствору (+) 5Е- l let, 15S-диокси-9а-деокси-9а—

-метилен-d-пентанор-15- (циклопентил)-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,48 г) и йодистого метила 20 (0,52 мл) в сухом диметилформамиде (3,2 мл), Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, Органические продукты отфильтровывают, oprа- 25 нический раствор разбавляют водой (20 мл) и тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром, Эфирные экстракты собирают, IIpoMbIBBloT водой и упаривают, получая метиловый эфир (+) 5E- 5!!

-11д-, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-,1-пентанор- 15-(циклопентил)—, -простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,41 г), имеющий следующий Я!!Рспектр (СПС1 ), Б, м.д,: 3,55 (2Н, 3 широкий мультиплет); 3, 65 (ЗН, синг лет); 3,93 (1Н, широкий мультиплет);

4,22 (1Н, широкий дублет); 5,22 (1Н, мультиплет) °

П р и и е р 15. Раствор (+) 5E- 40

-11Ф, 15S-диокси-9а-деокси-8а-метил е н-сд-лент анор- 1 5-ци клопе нтил-и р о стацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,60 г) в 5 мл этаноле обрабатывают стехиометрическим количеством 0,1 н, водного раствора гидрата окиси натрия, Спирт удаляют в вакууме и вод.ный раствор лиофилизируют, получая в результате 0,62 г натриевой соли сухой (+)5E-1!с, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен- 3-пентанор- 15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты.

Пример 16,. Раствор (+) 5Е-11о 15S-диокси-9а-деокси-9а-мети1

55 лен-сд-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-18"иновой кислоты (500 мкг) в этаноле (6 мл) стерилиСоединение

Ингибирующая концентрация, кг/мл (ИК-100) !

5E (+) -Карбопро стациклин (+) — !!с, 15S-Дигидрокси-9 а — деокси-9 а-метил ен-ь3-п ен т ано р- 15-ци клопентил-простацикл-5 — ен-13-иновая кис50

2,7 лота ацетилен- д-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновая кислота

12,5 (+) 11Ф, 15S-Дигидрокси-9а-деокси-9а-метилен-о3-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-ионовой кислоты

2,7 натриевая соль зуют с помощью пропускания через фильтр, задерживающий бактерии ° Порции по О, 1 мл помешают в ампулы по

1 мм, которые затем запаивают, Содержимое ампулы разбавляют MJI буферного раствора трис-НС1, имеющего рН 8,6, с получением раствора, готового

I для введения путем инъекций, Соединения общей формулы (I) проявляют высокую антиагрегационную и дисагрегационную активность по отношению к тромбоцитам, в весьма значительной мере ингибируя, предотвращая и обращая в обратную сторону процесс агрегации тромбоцитов крови, B таблице приводятся данные, относящиеся к антиагрегационной активности по отношению к тромбоцитам, достигнутой при получении соединения (+) 5Е-11Ы, 15S-qzrzppoxcv — 9а-деокси-9а-метилен- й-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-1-иновой кислоты и ее натриевой соли и 5Е-1!с, l5S-дигидрокси-9а-диокси-9а-метилен- у-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты, в сравнении с данными, полученными для соединения (+) 5E, 13Е-lld, 15S-дигидрокси-9а-деокси-9а-метилен-простацикл-5,13-диеновой кислоты (Патент

Великобритании - 2012265B), т,е, (+)

5Е-карбопростациклина, 16

1272980 !

Значение ИК-100 представляет собой дозу соединения, которая осуществляет 100Х-ное ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное in vitro посредством 0,4 мкг/мп

АДФ в плазме, богатой тромбоцитами> взятой у морских свинок ° Данные, приведенные в таблице, получены согласно следующей методике, Кровь отбирают из брюшинной аорты самцов бе- 10 лъ х морских свинок, которым не дают пищи в течение 16 ч, имеющим средний вес 450 г, после слабой эфирной анестезии> используя в качестве антикоагунта 3,87-ный раствор цитрата 15 натрия в дистиллированной воде (1 ч, раствора цитрата натрия и 9 ч ° крови), Плазму, богатую тромбоцитами, отбирают у каждого животного посред- 20 ством центрифугирования крови при скорости вращения 1000 об/мин в течение 8 мин, После проверки спонтанной агрегации плазму, богатую тромбоцитами, которую находят пригодной 25 для опыта, объединяют в одну партию и проводят подсчет тромбоцитов, При необходимости число тромбоцитов корректируют аутологической плазмой, бедной тромбоцитами (ПБеТ), с получением партии плазмы, богатой тромбоцитами (ПБоТ), содержащей

750000 тромбоцитов/ммз.

Агрегацию тромбоцитов исследуют сиспользованием агломерата "Злви"

35 мод, 840, связанного с двухканальным самописцем "Сервогор 2$" тип

RE-573, Реагенты вводят в агрегометр в следующем порядке: 0,4 мл ПБоТ, 0,80 мл солевого физиологического

40 раствора и 0,01 мл раствора испытуемого соединения или растворителя, о

Ь

После инкубирования при 37 С в течение 5 мин к смеси добавляют агрегирующий агент (АДФ, 0,4 мкг/мп).

Протекание агрегации наблюдается в течение 10 мин после введения агрегирующего агента (скорость перемешивания ПБоТ об/мин), Все разбавления испытуемого соединения испыты50 вают на той же самой партии плазыл, богатой тромбоцитами, собранной у

5-6 морских свинок, Приведенные в таблице данные свидетельствуют о том, что антиагрегационная активность предлагаемых соединений значительно въппе активности противопоставленного соединения, Высокая антиагрегационная и дисагрегационная активность, проявляемая соединениями общей формулы (Т), предопределяет их использование для ингибирования агрегации тромбоцитов с целью уменьшения адгезионных явлений, для предотвращения образования сгустков крови, а также для растворения ранее образовавшихся сгустков, Антиагрегационная активность в отношении тромбоцитов связана также с релаксацией коронарных артерий, Так, соединения общей формулы (I) могут быть полезными, например, для предотвращения и лечения инфарктов миокарда и, в общем случае, при лечении и предотвращении тромбозов, при лечении заболеваний атеросклеротического типа, лечении артериосклероза и, в более общем случае, гиперлипидемии.

Предлагаемые соединения обладают также некоторым вазодилаторным, т,е ° понижающим давление, эффектом и могут быть полезными при лечении синдромов, вызываемых повышенным давлением.

Хотя соединения общей формулы (Т) имеют особое значение в качестве селективных антиагрегационных и/или дисагрегационных агентов и, кроме того, в качестве ваэодилаторнъ х, т.е. понижающих давление, агентов, их можно также использовать для лечения закупоривающих легочных заболеваний (например, бронхиальная астма) или можно использовать их активность в качестве противоязвенных и антисекреторных средств, они проявляют активность при бронходилаторном тесте, на находящихся в сознании или анестезированных морских свинках, предотвращая индуцируемые этанолом, стрессовым состоянием и АСА желудочные язвы, а также индуцируемые индометацином кишечные язвы, а также ингибируя выделение желудочного сока согласно способу Шея и др. (Gastroentегоlogy, 26, 906, 1954).

В тех случаях, когда предлагаемые соединения используют в качестве антиагрегационных или дисагрегационных средств, можно испольэовать различные способы введения, которые обычно применяют для этой цели: перораль ые, внутривенные, подкожные, внутриъыпечные. В экстренных случа" ях предпочтительным способом введе1272980

18 противоастматических средств предлагаемые соединения могут применяться в комбинации с другими противоастматическими средствами, в частности с симпетикомиметическими лекарСоставитель И. Федосеева

Техред П.Сердюкова Корректор М, Самборская

Редактор Н, Гунько

Заказ 6352/58 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 ния является внутривенный, причем дозы могут меняться в пределах от

0,005 до 10 мг/кг/сут для взрослого пациента. Точная доза зависит от состояния пациента, его веса, возраста и способа введения, Дозировки и способы введения предлагаемых соединений при использовании их в качестве понижающих давление и вазодилаторных средств являются примерно теми же, 10 что и в случае их использования в качестве антиагрегационных средств, При лечении таких заболеваний как закупорка легких (например, в случае бронхиальной астмы) предла" 15 гаемые соединения могут вводиться различными способами: перорально, в виде таблеток, капсул, таблеток с покрытием или в жидкой форме, в виде сиропов или капель, методом 20 ингаляции, в виде аэрозолей или растворов для распылителей, при помощи вдувания в порошкообразной форме, Дозы, имеющие величину 0,01-4 мг/г, могут вводиться 1 — 4 раза в сутки из расчета на взрослого пациента, причем точное значение дозы зависит от возраста, веса и состояния пациента, а также от способа введения. При использовании в качестве 30 ственными средствами, такими как теофилин и аминофиллин или в сочетании с кортикостероидами, При использовании в качестве противоязвенных средств и средств, препятствующих желудочной секреции, предлагаемые соединения могут вводиться, например, внутривенно вливанием или внутривенно, подкожно или внутримышечно путем инъекций; дозировка при внутривенном вливании

0,1 †.500 мкг/кг-мин, Общая суточная дозировка как в случае инъекции, так и в случае вливания составляет

0,1 — 20 мг/кг в зависимости от воэ— раста, веса и состояния пациента, а также от способа введения, При аналогичном использовании соединений можно применять также пероральный и ректальный способы введения, Токсичность предлагаемых соединений является незначительной, так что они могут быть использованы в терапевтических целях с большой степенью безопасности,