Способ получения @ -лактамов (его варианты)

Способ получения @ -лактамов (его варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

I. Способ получения в лактамов общей формулы R2 R Ri--NH-C-C-R3 0 С-К-ЗОзМ М - водород или катион; где R - водород, ацил или R -NH-защищенная аминогруппа; R - водород или алкокси С,-С ; R и R - одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород, алкил С -С , циклоалкил С -С,, или один из Rj и Б водород а другой - алкен-1-ил; алкин- 1-ил или 2-фенилэтинил; отличающийся тем, что соединение общей формулы R2 .R4 RI-HN-C-C-RO I 1 где R,, R, К и К имеют указанные значения, сульфируют комплексами трехокиси се ры или хлорсульфонатом в среде орга нического растворителя при комнатной температуре, а целевой продукт при R) - Н переводят в его ацильное производное . 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве орё ганического растворителя используют СО пиридин или диметил формамид, или их смесь с галогенированным углеводородом . 3,Способ получения б лактамов общей .формулы о р Bl-lslH-C-cf-R ю ю ;о 0 С-N-SOsM где И - водород или катион; ас R, - водород, ацил или R,-NHзащищенная аминогруппа; R - водород или алкокси С -С 1 R . одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород, алкил С,-С, циксм лоалкил , или один из R, и R - водород, а другой - алкен-1-ил, ал- КИН-1-ИЛ или 2-фенилэтинил; отличающийся тем, что соединение общей формулы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU „„1272981 (50 4 C 07 D 205/08 201 02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

"Н flATEHTV

В2 ЯЦ

R1 — HN — С вЂ” С вЂ” R

О=С вЂ” NH

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3248001/23-04 (22) 06.02.81 (31) 119276 (32) 07.02.80 (33) US (46) 23.11.86. Бюл. 1<.- 43 (71) E. P. Сквибб энд Сандз, Инк (118) (72) Ричард Брук Сайнс, Вильям Лоуренс Паркер, Кристофер Майкл Симарусти, Вильям Генри Костер, Вильям Аллен Слусарчик, Алан Вильям Фриц и Дэвид Мак Флойд (US) (53) 547.318.07(088.8) (56) Journal Antibiotics V. XXIX, 1< - 9, 1979, р. 890. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -ЛАКТАМОВ (ЕГО

ВАРИАНТЫ) (57) 1. Способ получения 3< -лактамов общей формулы 2 1 — н- С вЂ” С вЂ” 3

О=С вЂ” Ы- БОзЯ где M — водород или катион;

R — водород, ацил или R -NH—

1 < защищенная аминогруппа;

R — водород или алкокси С -С

R H R — одинаковы или различны, и

3 каждый представляет собой водород, алкил С, -С циклоалкил С -С,, или один H3 R n R„ — водород а другой — алкен-1-ил; алкин- 1-ил или 2-сЪенилэтинил; отличающийся тем, что соединение общей формулы где В<, В, R u R имеют указанные з значения, сульфируют комплексами трехокиси серы или хлорсульфонатом в среде органического растворителя при комнатной температуре, а целевой продукт при

R< = Н переводят в его ацильное производное.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что в качестве органического растворителя используют пиридин или диметил формамид, или их смесь с галогенированным углеводородом.

3. Способ получения -лактамов общей формулы 2

81 NH-C C-R3 ! 1

О=С вЂ” ж — sO N

3 где M — водород или катион;

R, — водород, ацил или R,-NHзащищенная аминогруппа;

R — водород или алкокси С -С

R. H R — одинаковы или различны, и

4 каждый представляет собой водород, алкил С,-С, циклоалкил С -С, или один из R3 и  — водород, а

1 другой — алкен-1-ил, алкин-1-ил или 2-фенилэтинил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1272981 где R,,R,,Б имеют указанные значения;

V — группа, такая как метансульфонил, бензолсульфонил, толуолсульфонил, хлор, бром,иод; подвергают сульфированию комплексами трехокиси серы или хлорсульфонатом в

Изобретение относится к способам получения новых Р -лактамов общей фор- . мулы где М вЂ” водород или катион;

R — водород ацил или R -NH

Э 1 защищенная аминогруппа;

R — водород или алкокси С -С 2 1 1 У

R H R — одинаковы или различны и

1 каждый представляет собой водород, алкил С,-С циклоалкил С -С I или орНН из 1; H R водород другой — алкен-1-ил; алкин-1-ил, или 2-фенилэтинил, которые обладают биологической активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения новых антиби- 25 отиков, проявляющих высокую активность, Бета-лактамы, имеющие заме=тительсоль сульфокислоты в 1-положении бета-лактамного ядра и амино-заместитель в 3-положении бета-лактамного ядра, обладают активностью по отношению к ряду грамотрицательньк и грамтюложительных организмов. Заместитель — соль сульфокислоты — су- 35 щественно влияет на активность предлагаемых соединений. Соединения, в среде органического рас1н зрителя при комнатной температуре с последующей циклизацией основанием, таким как карбонат калия, при температуре кипения реакционной среды с последующим ацилированием полученного продукта, если R „ = Н.

4. Способ по п. 3, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве ор-ганического растворителя процесса сульфирования используют пиридин или диметилформамид, или их смесь с галогенированным углеводородом.

2 которых R и/или R — водород, алкил или, особенно, метил, наиболее эффективны.

Предлагаемые соединения могут использоваться в качестве агентов для уничтожения бактериальных инфекций (заражений мочевого тракта и респираторных инфекций) у млекопитающих, например домашних животных (собак, кошек, коров, лошадей и др.), H y moдей.

При бактериальных заражениях предлагаемые соединения назначаются млеконитающему в количестве 1,4—

350 мг/кг/день, предпочтительно 14—

100 мг/кг/день. Все используемые ранее способы введения пенициллинов и цефалоспоринов в участок заражения также пригодны и по отношению к новому семейству бета-лактамов. Это оральный, внутривенный, внутримышечный.способы введения, а также введение в виде медицинских свечей.

В предлагаемые бета-лактамы обычно вводят сульфокислотный заместитель (сульфо-группы - S0 ) к атому з азота в 1-положении бета-лактамного ядра. Эта реакция сульфирования легко осуществляется с помощью обработки бета-лактама комплексом трехокиси серы или эквивалентным сульфирующим реагентом — хлорсульфонатом.

Обычно используемые комплексы трехокиси серы представляют собой пиридин — трехокись серы; лютидин— трехокись серы; диметилформамид— трехокись серы и пиколин — трехокись

127298) серы. Не обязательно использовать предварительно полученный комплекс, так как он может быть образован на месте, например, с использованием в качестве реагентов сульфонилтриметилсилилового сложного эфира и пиридина.

Реакцию сульфирования осуществляют в присутствии органического растворителя, такого как пиридин, или в t0 смеси органических растворителей, предпочтительно в смеси полярного растворителя, такого как диметилформамид, и галоидированного углеводорода, такого как дихлорметан. 5

Продукт, первоначально образованный при реакции сульфирования, представляет собой соль сульфированного бета-лактама. Когда сулъфирующим комплексом является пиридин — трехокись

20 серы, первоначально полученным продуктом является бета-лактамсульфированная пиридиниевая соль сульфированного бета-лактама, в которой М

25 ион пиридиния.

Эти комплексы могут превращаться в другие соли сульфокислот с использованием общепринятых приемов, например, с помощью ионообменных смол, кристаллизации или экстракции ионных пар. Эти технологические приемы превращения используются и при очистке продуктов. Особенно целесообразно превращение пиридиновой соли в калиевую соль с использованием фосфата 35 калия или этилгексаноата калия; в тетрабутиламмониевую соль с использованием кислого тетрабутиламмонийсульфата; или в цвиттерион (М -водород) с использованием муравьиной кис-40 лоты.

Реакция сульфирования, с помощью которой происходит присоединение сульфогруппы к атому азота бета-лактамного ядра, может проводиться на различных стадиях синтеза, включая ее введение до образования бета-лактамного ядра, в присутствии упомянутых растворителей, обычно при комнатной температуре. Если присутству- 50 ет амино-функция, она предпочтительно проводится с ее защитой, для чего могут использоваться защитные группы, например бензилоксикарбонильная, трет-бутилоксикарбонильная, простая 55 ацильная, такая как ацетил или бензоилфенилацетил, трифенилметильная группа, Можно иметь амино-функцию в форме азидной группы. Требуемая ацильная группа (Г,) может затем фиксироваться с помощью обычной реакции ацилирования.

Когда R представляет собой алкок1 си, ацилирование наилучшим образом проводится с помощью использования хлорангидрида кислоты или бромангидрида кислоты. Реакция с карбоновой кислотой протекает наиболее легко в присутствии карбодиимида, такого как дициклогексиларбодиимид, и вещества, способного образовывать активный сложный эфир на месте, такого как

И-оксибензотриазол. В тех случаях, когда ацильная группа (R,) содержит реакционноспособную функциональность (такую как амино- или карбоксильная группы), необходимо сначала защитить эти функциональные группы, затем осуществить реакцию ацилирования и, наконец, снять защиту получаемого целевого продукта.

Если R — низший алкокси, такая низшая алкокси-группа может вводиться как после, так и до сульфирования с использованием общепринятого приема хлорирования ацилированного атома азота в 3-положении с последующей реакцией с низшим алкоголятом.

Ацильные группы в описанной реакции содержат легко удаляемые защитные группы, которые, будучи удалены после реакции, дают деацилированный продукт (-NH ).

Бета-лактамное кольцо может образовываться с помощью реакции циклизации; реакция сульфирования может проводиться перед циклизацией, а также после нее, т.е. ацильная груп па, которая функционирует в данной реакции как защитная группа, также .может быть легко удалена и дает после удаления -NH -продукт.

Пример 1. (S) — N-(2-Оксо-1-сульфо-3-азетидинил)-2-фенилацетамид, калиевая соль, Метод

А. 1- f(1R) Карбокси-2-метил(пропил)) 2-оксо-(3$)-(фенил 1ацетил(амино Д) азетидин.

Никель Ренея промывается водой при декантации в течение нескольких часов до тех пор, пока рН воды (56-кратный объем от объема никеля Ренея) не станет 7,6.

К раствору 9,0 r пенициллина G (Na ) в 500 мл воды добавляется 54 r

5 1272 (90 мл) никеля Ренея. Колба, снабженная обратным холодильником, погружается в баню при 155 С. Начавшаяся дефлегмация продолжается в течение 15 мин. Колба немедленно охлаждается на бане из смеси льда с водой, и никель Ренея удаляется с помощью фильтрования. рН доводится до 3 использованием разбавленной НС1, водный раствор концентрируется 150 мл 10 и охлаждается. При процарапывании маслянистый слой кристаллизуется.

После промывки водой и сушки в вакууме в течение 3 ч при 50 С получают

3,83 г целевого соединения. 15

В. 1-(Ацетилокси-2-метил(пропил)1-2-оксо-(3$)-(фенил-(ацетил-(амина)ц азетидин.

Азот пропускается в течение 15 мин через перемешиваемую суспензию 608 мг 20 (2 ммоль) указанного соединения в

20 мл сухого ацетонитрила„ Водяная баня при 40-45 С используется в течейие нескольких минут для растворения всей кислоты. Водяная баня уда- 25 ляется, и добавляется порошкообразный моногидрат ацетата меди(182 мг, 1 ммоль) с последующим добавлением после перемешивания в течение 1 мин

886 мг (2 ммоль) тетраацетата свинца. 30

Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Ацетонитрильный раствор декантируется с осадка, и твердые вещества промываются этилацетатом. Объединенный ацетонитрил - З5 этилацетатный раствор упаривается до остатка, который берется в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой промывается последовательно водой (3 раза), водным биокарбонатом 40 натрия (рН 7) и опять водой. Этилацетатный слой сушится над сульфатом натрия и упаривается до остатка (515 мг), который используется без дополнительной очистки в следующей 45 реакции.

С, 2-Оксо-(3S)- фенил (ацетил(амино)))азетидин.

К раствору 911 мг (2,86 ммоль) .указанного соединения в 21 мл мета- 5р иола добавляется 3 5 мл воды с последующим добавлением 383 мг (2,86 ммоль) карбоната калия. Смесь перемешивается в атмосфере азота в течение 1 мин, а затем добавляется 55

160 мг (4,30 ммоль) боргидрада натрия. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в тече981 Ь ние 20 мин. Метанол удаляется в вакууме, и остаток берется в этилацетат и небольшое количество воды.

Смесь доводится до рН 2, 5. Этилацетатный слой промывается при рН 7,0 водным бикарбонатом натрия, а затем небольшим объемом воды и, наконец, сушится над сульфатом натрия и упаривается, давая неочищенный продукт (493 мг). Добавление небольшого количества этилацетата дает 250 мг (43 -ный выход) требуемого кристаллического продукта. Дополнительные количества продукта могут быть получены с помощью кристаллизации или хроматографии.

D. (S)-N-. (оксо-1-сульфо-3-азетидинил)2«фенилацетамид, калиевая соль.

Комплекс пиридин SO (215 мг, 1,35 ммоль) добавляется к перемешиваемому раствору 251 мг (1,23 ммоль) указанного продукта в 2 мл сухого диметилформамида и 2 мл сухого метиленхлорида в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь перемешивается в течение 3 ч. Растворители удаляются в вакууме, и остаток берется в смесь метиленхлорид - вода. рН доводится до 6,5 с использованием 2 н.гидроокиси калия. Водный слой промывается метиленхлоридом (3 раза), фильтруется и упаривается до остатка. Остаток перемешивается в 20 мл метанола, и сульфат калия удаляется фильтрованием. Фильтрат упаривается до остатка, который перемешивается с 10=15 мл метанола.

Твердые вещества собирают и получают

49 мг целевого соединения примера, т.пл. 189 С (разл).

Вычислено, : С 40,99; H 3,44;

N 8,69; S 9,93, Найдено, : С 45,96; Н 3,83;

N 9,86; Б 8,99.

Соединение имеет спектральные характеристики, идентичные продукту, полученному по методу TI.

Метод ХХ.

Раствор 660 мг (S)-2-оксо-3{((фенилметокси)карбонилjаминф4-азетидинсульфокислоты, калиевой соли (см. пример 3) в 13 мл воды перемешивает= ся в атмосфере водорода-в течение

2 ч с 200 мг 103-ного палладия на древесном угле. Катализатор отфильт,ровывается и фильтрат разбавляется

7 1272 равным объемом ацетона и охлаждается на ледяной бане. На протяжении

30 мин добавляются фенилацетилхлорид (восемь 40 мкг порций) и 10Х-ный раствор бикарбоната калия (рН поддерживается между 5,2-5,8). Через 40 мин раствор концентрируется в вакууме для удаления ацетона и наносится на

200 мл HP-20-колонку. Элюирование водой, а затем смесью вода — ацетон 10 (9:1) дает.160 мг неочищенного продукта после ТСХ-проверки Rydon-положительных фракций, с последующим сливанием и упариванием. Кристаллизация иэ смеси метанол — простой эфир дает 15

101 мг целевого соединения примера, т. пл. 210 С (разл).

Вычислено, %: С 39,86; Н 3,65;

N 8,45; $ 9,68; К 11,80.

Найдено, %: С 40,01; Н 3,37;

N 8,59; $ 9,59; К 11,98.

ЯМР-спектр (О О): 3,66 (с, 3);

3,67 (дублет дублета, J = 6,4); 3,90 (т., J = J); 4,90 (дублет дублета,,Х = 6,4); 7,36 млн. долей (м. 5).

Метод III.

К раствору ($)-3-амико-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, тетрабутиламмониевой соли (121 мг, см. пример З0

6 А) в сухом метиленхлориде (3 мл) добавляется 40 мг фенилуксусной кис- лоты и 61 Mr дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивается в течение

48 ч при комнатной температуре и 35 фильтруется для удаления дициклогексилмочевины. Растворитель удаляется в вакууме, и оставшееся соединение осаждается добавлением 5 мл ацетона, насыщенного йодистым калием. Плавающий сверху слой декантируется, остаток промывается ацетоном (3 раза).

После сушки получают 48 мг продукта, имеющего спектральные характеристики, идентичные продуктам методов I u II.

Метод IV.

Раствор 2,83 г ($)-2-оксо-3- ((фенилметокси)карбонил)амико -1-азетидинсульфокислоты, пиридиновой соли (см. пример 2) в 36 мл воды перемешивается50 в атмосфере водорода с 707,5 мг 10Хного палладия на активированнм угле (175 мл водорода поглощается). Через

2 ч суспензия фильтруется, фильтрат охлаждается до 0 С и разбавляется 5

46 мл ацетона (первоначальный рН 4,25 доводится до рН 6,7 холодным 10Х-ным раствором бикарбоната калия). Раст981 8 вор 2,4 мл фенилацетилхлорида в 10 мл ацетона добавляется по каплям на протяжении 15 мин. рН поддерживается между 5,2 и 5,8 с помощью одновременного добавления холодного 107-ного раствора бикарбоната калия. Через

45 мин суспензия разбавляется 93 мл

0,5 М фосфата калия (pH 4,2) и концентрируется для удаления ацетона.

Суспензия фильтруется и промывается водой. Фильтрат и промывные воды объединяются и наносятся на 450 HP-20колонку. Элюирование 1 л 0,5М фосфата калия (рН 4,2), 1 л воды, а затем

2,5 л смеси вода — ацетон (9:1) дает

1,285 r целевого соединения примера в виде фракций 14-19 (фракции 1-15 составили 20 мл, фракции 16-21 составили 100 ). Спектральные данные идентичны данным, полученным в предыдущих методах.

Пример 2. ($) 2 Оксо 3- (фенилметокси)карбонил)амино)-1-азетидинсульфокислота, соли пиридина (1:1).

Метод I.

А. 1- ((1R)-Карбокси-2-метил(пропил) -2-оксо-(3$)-(((фенилметокси)-карбонил)амино)-азетидин.

Суспензия 6-аминопенициллановой кислоты (12,98 г, 0,06 моль) в

140 мл воды, содержащая 5,18 г бикарбоната натрия (перемешиваемая в течение приблизительно 10 мин беэ полного растворения), добавляется одной порцией к хорошо перемешиваемой механической мешалкой суспензии никеля Ренея (промытого водой до рН 8,0, 260 мл суспензии — 130 мг) в 70 С масляной бане. Через 15 мин суспензия охлаждается, фильтруется, фильтрат обрабатывается 5,18 г бикарбоната натрия и раствором 11,94 г (0,07 моль) бензилхлорформата в

12 мл ацетона. Через 30 мин раствор подкисляется до рН 2,5 и экстрагируется метиленхлоридом. Органический слой сушится, упаривается и растирается со смесью простой эфир-гексан.

Получают 6,83 г целевого соединения примера.

В. 1-((Ацетилокси)-2-метил(пропил) ) -2-оксо-(3$ ) — Я(фенилметокси)—

-карбонил 1амино1азетидин, Раствор 6,83 г (0,0213 моль) указанной кислоты в 213 мл ацетонитрила обрабатывается 1,95 г (0,0107 моль) моногидрата ацетата меди и 9,5 г

127298) 9 (0,0213 моль) тетраацетата свинца.

Суспензия погружается в 65 С масляную баню и перемешивается при барботировании через суспензию потока asoта до тех пор, пока не потребуется исходное вещество. Суспензия фильтруется, и твердые вещества промываются этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывные воды упариваются в вакууме. Остаток растворяется в

100 мп этилацетата и 100 мл воды и рН доводится до 7. Этилацетатный слой отделяется, сушится и упаривается. Получают 6,235 r целевого соединения примера. 15

С. (8)-(2-Оксо-3 -.азетидинил) карбаминовая кислота и ее винилметиловый эфир.

Раствор 3,12 r (0,0093 моль) указанного ацетата в 70 мл метанола и 20

7 мл воды охлаждают до -15 С и добавляют в него 1,33 r карбоната калия и 349 мг боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при

-15 - О С. После завершения реакции (через 2 часа) смесь нейтрализуется до рН 7 с помощью 2 í. НС1 и концен= трируется в вакууме. Концентрат доводится до рН 5,8, насьпцается солью и экстрагируется этилацетатом (3 ра- 30 за). Органический слой сушится и упаупаривается в вакууме. Остаток объединяется с веществом от аналогичного эксперимента и растирается с простым эфиром. Получают 3,30 г целево- З5 ro соединения примера.

D. Пиридиновая соль (Б)-2-оксо-3-(((фенилметокси)карбонил1амино,1-1-азетидинсульфокислоты.

Метод I. 40

Раствор 440 мг (0,002 моль) указанного азетидинона в 2 мл каждого из сухого метиленхлорида и сухого диметилформамида перемешивается в течение 2 ч в атмосфере азота с 45

350 мг (0,0022 моль) комплекса пи= ридин — трехокись серы. Масса растворителя затем удаляется в вакууме, и остаток растирается с этилацетатом, Получают 758 мг твердого вешества, которое представляет собой в основном целевое соединение примера.

ЯИР-спектр (Duo-CD>oD). 3,63 (1Н, дублет дублета, 7 = 6,4), 3,90 (1H, т,, 1 6), 4,85 (1Н, дублет 55 дублета, J 6,4), 5 10 (2Н, с.), 7,27 (5Н, s ),,8,0-9,0 млн, долей (мультиплеты 5Н).

Метод II„

Хлорсульфонилтриме тилсилиновый сложный эфир (18,87 г) добавляется О по каплям при -20 С к 7,9 r безводно. го пиридина при перемешивании в атмосфере азота. Когда добавление завершится, перемешивание продолжается

30 мин при комнатной температуре, и триметилхлорсилан затем удаляется в вакууме. Раствор 20 г указанного азетидинона (метод ., часть С) в )20 мл диметилформамида и 120 мл метиленхлорида добавляется и перемешивается при температуре окружающей среды

3,5 ч. Растворитель отгоняется в вакууме, и маслянистый остаток Кристаллизуется добавлением этилацетата.

Получают 31 г целевого соединения примера. Данные ЯМР-спектра идентичны данным продукта метода

Пример 3. Калиевая соль (S)-2-оксо-3-)((фенилметокси)карбонил) амино)-1-ацетндинсульфокислоты, Метод I.

Пиридиновая соль (S)-2-оксо-3— j((фенилметокси)карбонил)-амикоj-!—

-азетидинсульфокислоты (135 мг; см. пример 2) растворяется в 2 мл 0,5 М моноосновного фосфата калия (доведенного до рН 5,5 с помощью 2 н. гидроокиси калия) и наносится на 25 мл

HP-20AG-колонку. Колонка элюируется

100 мл буфера, 200 мл воды и 100 мл смеси 1:1 ацетон — вода. Фракции (25 мл) 14-15 являются в высокой степени Ryclon-положительными. Упаривание дает 80 мг вещества, которое представляет собой в основном целевое соединение примера. Спектральные данные идентичны данным продукта, полученного ниже.

Метод .и.

Пиридиновая соль (Б)-2-оксо-3-(((фенилмеесксн)карбанил )амина)-1-азетидинсульфокислоты (600 мг, см. пример 2) растворяется в 2 мл воды и смешивается с !4 мл моноосновного калийфосфатного буфера при рН 5,5.

Образуется твердое вещество. Суспензию охлаждают до 0 С, фильтруют, промывают холодным буфером, холодным

507.-ным этанолом, этанолом и простым эфиром. Получают 370 мг целевого соединения примера, содержащего по данным анализа избыток калиевого иона;

Раствор 280 мг соли в 10 мл воды наносится на 100 мл НР-20-колонку. КоI лонка элюируется 200 мл воды, а затем

11 1272981

12 смесью вода — ацетон (9:1). Фракции (50 мл) собираются; упаривание фракции 7 дает твердое вещество. Растирание с ацетоном, фильтрование и сушка в вакууме дают 164 мг целевого соединения примера, т.пл. 193-196 С.

Вычислено, : С 38,02; Н 3,48;

N 8,06; S 9,23; К 11,25, Найдено, б: С 38,19; Н 3,24;2

N 8,15; $ 9,12; К 11,53 °

ЯМР-спектр (D ): 3,69 (1Н, дублет дублета, J = 6,4); 3,91 (1Н, т., Х = 6); 4,76 (1Н, м.); 5,16 (2Н, s ); 7,43 млн,долей (5Н, s ) .

Метод III.

Фенилметиловый сложный эфир ($)-(2-оксо-3-азетидинил)карбаминовой кислоты (20,0 г, см. пример 2С) суспендируется в 200 мл ацетонитрила, добавляется 21,6 мл монотриметилсилилтрифторацетамида (25,3 r), и о смесь нагревается до 50 С при перемешивании в течение 1 ч, После охлаждения на ледяной бане до 0 С прикалывается 17,2 г триметилсилилхлорсульфоната, и раствор перемешивается при температуре окружающей среды в течение 6 ч. К раствору добавляется

24,2 г этилгексаноата калия в 100 мл бутанола, и перемешивание продолжается в течение дополнительного часа.

Суспензия выливается в 1 л сухого диэтилового эфира, и осадок отфильт- 35 ровывается и сушится в вакууме. Соединение растворяется в 500 мл воды, рН доводится до 5,0 с помощью карбоната калия, нерастворимое вещество отфильтровывается, и маточная жид- N кость сушится вымораживанием. Выход неочищенного соединения составляет

19,4 r. Соединение содержит небольшое количество хлористого калия, который удаляется с помощью хроматографии. 5

Спектральные данные идентичны данным продукта метода II.

Пример 4. (S)-2-Оксо-3— ((фенилметокси)карбонил)амино-1-азетидинсульфокислота, тетрабутилам-50 мониевая соль (1:1).

Метод I.

Пиридиновая соль ($)-2-оксо-3- ((фенилметокси)карбонил)амико -1-азетидинсульфокислоты (1:1) (34,3 г,55 см. пример 2) растворяется в 800 мл воды. Раствор осветляется активированным углем, добавляется 30,7 г кислого тетрабутиламмонийсульфата в

80 мл воды и рН доводится до 5,5 с помощью 2 н.гидроокиси калия. Растворитель удаляется в вакууме до тех пор, пока не будет достигнут объем около 200 мл. Выпавшая в .осадок тетрабутиламмониевая соль отфильтровывается и сушится в вакууме. Соединение может перекристаллизовываться из воды или растворяться в метиленхлориде, фильтроваться и осаждаться добавлением простого эфира. Выход 34,3 г, т. пл. 108-1!О С.

Метод II.

Калиевая соль (S) 2-оксо-3- ((фенилметокси)карбонил)амино -1-азетидинсульфокислоты (1:I) (20,2 г, см. пример 3) растворяется в 500 мл воды. фильтруется и добавляется 20,3 г тетрабутиламмониевого кислого сульфата в .100 мл воды. рН доводится до 5,5 с помощью 1 н, гидроокиси калия. Объем уменьшается в вакууме до 100 мл, и выпавшая в осадок тетрабутиламмоние-. вая соль отфильтровывается. Соединение растворяется в 30 мл метиленхлорида, фильтруется и осаждается добавлением простого эфира, давая 21 r целевого соединения примера, т. пл.

109-111 С, Пример 5. Фенилметиловый сложный эфир, калиевая соль (3$)- X—

1 ((2-оксо-1-сульфо-3-азетидинил)амино)карбонил бензолуксусной кислоты (1:1), А (S)-З-Амино-2-азетидинон.

Фенилметиловый сложный эфир ($)-(2-оксо-3-азетидинил)-карбаминовой кислоты (3 г, см. пример 2С) гидрируется в 100 мл метанола в присутствии 1 г палладиевого катализатора на активированном угле. Когда поглотится теоретическое количество водог рода, катализатор отфильтровывается, и фильтрат упаривается досуха ° При стоянии кристаллизуется 1,1 r целевого соединения примера.

В, Фенилметиловый эфир (3$)- о(j(2-оксо-3-азетидинил)амино)карбо-( нил)бензолуксусной кислоты. . Указанный азетидинон (3,0 r) растворяется в 100 мл диметилформамида. о

Раствор охлаждается до 0 С и добавляется 4,5 r N-метилморфолина с последующим добавлением по каплям 10,8 r фенилметилового эфира o(-(хлоркарбонил)бензолуксусной кислоты в 50 мл ацетонитрила при перемешивании. Смесь

12729

13 перемешивается в течение 16 ч при

5ОС. Растворитель отгоняется в вакууме, и добавляется 100 мл воды к остатку. Водная суспензия экстрагирует ся дважды 100 мл порциями метиленхлорида. Органические слои объединяются, промываются бикарбонатом натрия, 2 н. фосфорной кислотой и водой, сушатся сульфатом натрия, фильтруются и упариваются досуха. Остаток кристаллизу- 10 ется этилацетатом и петролейным эфиром, давая 8,7 r продукта, т. пл.

164-166 С.

С. Калиевая соль фенилметилового эфира (ÇS)-d,--Д (2-оксо-1-сульфо-3- 15

-азетидинил)амино)карбонил1бензолуксусной кислоты (1:1).

Укаэанное соединение(6,9 r ) суспендируется в 150 мл ацетонитрила, Добавляется монотриметилсилилтрифторацетамид (5,7 г), и раствор нагревается в течение 30 мин при 50 C перемешивании. Раствор охлаждается до

0 С, и по каплям добавляется 3,9 r триметилсилилхлорсульфоната. Когда добавление завершится, смесь нагревается до 50 С в течение 5 ч. После охлаждения до 20 С добавляется 7,6 r этилгексаноата калия в !О мл бутано- З0 ла, и перемешивание продолжается в течение 30 мин. При добавлении 300 мл простого эфира выпадает в осадок целевое соединение примера и отфильт— ровывается. Неочищенный продукт пере- 35 мешивается с 100 мл сухого ацетонитрила 30 мин и отфильтровывается, давая

4,5 г целевого соединения примера, т. пл. 118-120 С. Дальнейшая очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на HP-20 с последующей сушкой при нулевой температуре дает чистое вещество, имеющее т. пл. 188190 С.

Рассчитано, %: С 48,09; Н 4,03;

N 5,90; S 6,76.

Найдено, .: С 47,87; Н 3,68;

М 6,01; Б 6,55.

Пример 6. Калиевая соль 50 (S)-3-f((2-амино-4-тиазолил)ацетил) анино!-2-оксо-1-ааетилинсрльфокислоты.

А. Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокис- S5 лоты.

Тетрабутиламмониевая соль (Б)-2-оксо-3-j ((фенилметокси) карбонил1 ами81 14 но)-1-азетидинсульфокислоты (2 г, пример 4) растворяется в 100 мл диметилформамида и гидрируется около

30 мин 1 r палладия на активированном угле (10 ) в качестве катализатора, Катализатор отфильтровывается, а диметилформамид удаляется, оставляя целевое соединение примера в виде масла.

ЯМР-спектр (CLC1 ); 3,82 (IH, т, — 5,5); 4,05 (д, 1Н, дублет дублета J = 5,5, 2.5 цикл. /(сек l

В. Калиевая соль (S) -3 I ((2-амино-4-тиазолил ) ацетил брамино) -2-оксо-I—

-азетидинсульфокислоты.

Указанное соединение (2 г), 0,5 г аминотиазолуксусной кислоты и 0,4 г оксибензолтриазола перемешиваются о при О С в 100 мл сухого диметилформамида, при этом по каплям добавляется раствор 0,7 г дициклогексилкарбодиимида в !О мл диметилформамида.

После того, как добавление завершится, перемешивание продолжается 12 ч, о при 20 С. Нерастворимая мочевина отфильтровывается, и растворитель упаривается в вакууме. Маслянистый остаток обрабатывается раствором перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона при комнатной температуре в течение 15 мин„ После добавления 20 мл диметилового эфира целевое соединение примера осаждается, отфильтровывается, сушится и очищается с помощью хроматографии на 300 мл HP-20-колонке с использованием воды в качестве элюента. Выход 850 мл т. пл. )300 С.

Рассчитано, %: С 27,91; H 2,63;

N 16,27; Б !8,59, НИ ОБК

Найдейо, (o . С 27 р 60; Н 2 р 87

N 17,12; S 18,41.

Пример 7, Калиевая соль

ЗБ(+)1-3- !(формилокси)фенилацетил) амино!-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-aзетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мл диметилформамида и 2 мл оксипропилена охлаждаются до О С. По каплям при перемешивании добавляется,раствор хлорангидрида 0-формилминдальной кислоты в 10 мл ацетонитрила. Температура поддерживается в -течение 1 ч, и растворитель затем отгоняется в вакууме. Маслянистый остаток обрабатывается раствором 2 г перфторбутан20

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амико-2-оксо-1-аэетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6А) в

100 мл диметилформамида и 2 мл оки- 45 си пропилена охлаждаются до 0 С.

При данной температуре добавляется по каглям раствор 0,8 г хлорангидрида каприловой кислоты в 20 мл сухого ацетона, и перемешивание продолжает- 0 ся в течение 30 мин. Растворитель упаривается в вакууме, и маслянистый остаток обрабатывается 2 г перфторбутансульфоната калия в 15 мл ацетона. Ацетон отгоняется в вакууме. Ос- 55 таток растворяется в 5 мл воды и хроматографируется с использованием

300 мп HP-20-смолы и смеси вода—! 5 1272 сульфоната калил в 15 мл ацетона.

После добавления 200 мл простого эфира целевое соединение примера кристаллизуется и отфильтровывается, да° вая 1,5 г продукта. Продукт очищается с помощью НР-20-хроматографии, т.пл. 180 †!85 С с разл.

Пример 8. Калиевая соль (3$(+)) -3- 11(формилокси)фенилацетил) амико)-2-оксо-!-азетидинсульфокислоты.10

Следуя процедуре примера 7, но заменяя хлорангидрид 0-формилминдальной кислоты хлорангидридом D-О-формилминдальной кислоты, получают целевое соО единение примера, т. пл. 120-125 С, (после сушки при температуре 0 С) °

Рассчитано, 7: С 39,34; Н. 3,03;

N 7,65; К 10,67.

О $

Найдено, l: С 38,69; Н 3,00;

N 7,39; К 10,54 °

Пример 9. Калиевая соль

3$(-)) -3-1((формилокси)фенилацетил амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. 25

Выполнение процедуры примера 7, но с заменой хлорангидрида 0-формилминдальной кислоты хлорангидридом

L-О-формилминдальной кислоты дает целевое соединение, содержащее 30

1 моль воды, т. пл. 203-205 С. После тщательной сушки продукт плавится при 228-230 С.

Рассчитано, X: С 39,34; Н 3,03;

N 7,65; К 10,67.

Найдено, Х: С 39,90; Н 2,98;

N 7,54; К 10,67, Пример 10, Калиевая соль (S)-2-оксо-3-((1-оксооктил)амино)-1- 40

-азетидинсульфокислоты.

981 16 ацетон (9:1) в качестве элюента, давая 0,9 г целевого соединения, т. пл.

173-180 С после сушки замораживанием.

Рассчитано, Е: С 39,98; Н 5,80;

N 8,48; S 9,70; К 11,83.

С 11 Н %1 KNà 05 $

Найдено, i: С 39,53; Н 5,67;

N 8,38; S 9,33; К 11,84.

Пример 11. Калиевая соль (3$(:. )) -3-1((2-амино-4-тиазолил) (((окси(фенилметокси)фосфинил)метокси)амино)ацетил)амино)-2-оксо-1-азе- тидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-3-амино-2-оксо-1-аэетидинсульфокислоты (0,8 г, см. пример 6А) в 30 мл диметилформамида, 0,9 г (Z)-2-амино-д. — ((окси(фенилметокси)фосфинил)метокси)имино).-4-тиазолуксусной кислоты, 0,3 г оксибензотриазола и 0,7 дициклогексилкарбодиимида перемешиваются в течение 24 ч при комнатной температуре. Осажденная мочевина отфильтровывается и растворитель удаляется в вакууме. Оставшееся масло обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 10 мл ацетона. Целевое соединение отфильтровывается и очищается с использованием HP-20-смолы и воды в качестве элюента, давая 500 мг, т. пл. 210215 С с разл.

Рассчитано, Ж: С 31,43; Н 3,79;

N 11,46; S 10,47; P 5,07, И О КР$

11айдено, X: С 31,68; Н 3,58

N 11,48; $ 11,17;.P 5,56.

Пример !2, Калиевая соль (3$(Е))-3- ((2-амино-4-тиазолил) ;токсиимино)ацетил)амино)-2-оксо-1-аэетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мл диметилформамида, 0,6 г оксибензотриазола, 1 г дициклогексилкарбодиимида и 0,8 г (Z) 2-амино- о -(этоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты перемешиваются при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель отгоняется, и остаток растворяют в 30 мл ацетона. Мочевина отфильтровывается, а маточная жидкость обрабатывается раствором 2 r перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона. После добавления 200 мл простого эфира выпадает в осадок целевое соединение, которое отфильтровывается и сушится. Очистка

17 1272 достигается с помощью хроматографии с использованием HP-20-колонки и воды в качестве элюента, давая 1,1 г целевого соединения, т, пл. 180-185 С (разл.).

Рассчитано, : С 29,93; Н 3,01;

N 17,45; К 9,74.

Найдено, : С 29,34; Н 3,10;

N 16 87; К 8 64 ° 1О

Пример 13. Калиевая соль (ЗБ(Е)) -3- ((2-амино-4-тиазолил) (этоксиимино)ацетил)амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Выполняют процедуру примера 12, Замена (Z)-2-амино- Ы-(этоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (Е) 2-амино-ы -(этоксиимино)-4-тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение примера, т. пл. которого 160-170 С после сушки вымораживанием.

Рассчитано, .: С 29,92; Н 3,01;

N 17,49; К 9,74.

1О

Найдено, : С 29,04; Н 3,07; 25

Б 16,90; К 9,45.

Пример 14. Калиевая соль (3S(Z)) -3-11(2-амино-4-тиазолил) ((2,2,2-трифторэтокси)имино)ацетил) амино -2-оксо-1-азетидинсульфокис- Зб лоты.

Выполнение процедуры примера 12 и замена (Z)-2-амино-о -(этоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (Е)-2-ами-) но-о1- ((2,2,2-трифторэтокси)имино) -4-тиазолуксусной кислотой дает целе.— о вое соединение с т. пл, 160-170 С после сушки при температуре ниже 0 С.

Рассчитано, : С 26,37; Н 1,99;

N 15,38; F 12,51; К 5,58, 40

С Н У М-оби, Найдено, l: С 25,24; Н 2,119

N 15,02; F 11,96; К 7,68.

Пример 15. Калиевая соль 45 (S) 2"-оксо-3- H 1-оксопропил)амино)-l-азетидинсульфокислоты.

Метод I.

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокисло- 5О ты (1 5 г, см. пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамида и 4 мл окиси пропилена охлаждаются до 0 С при перемешивании. При данной температуре

0,5 r хлорангидрида пропионовой кис- 55 лоты в 10 мл ацетонитрила добавляет;ся по каплям. Смесь перемешивается. в течение 2 ч. Растворитель отгоня981 18 ется в вакууме, и маслянистый остаток обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 5 мл ацетона. При добавлении простого эфира целевого соединение кристаллизуется и отфильтровывается, давая 0,8 г продукта. Т. пл. 135— о

140 С после сушки при температуре ниже 0 С, Метод II.

Тетрабутиламмониевая соль (S)-2"-оксо-3- ((фенилметокси)карбонил)амиHoj-1-ееетиииисульфскислсты (ф г, см. пример 4) гидрируется в 100 мл диглима с использованием 1 г палладия на активированном угле. Гидрирование завершается через 2,5 ч.

Катализатор отфильтровывается и добавляется 2 мл окиси пропилена. После охлаждения до 0 С при перемешивании добавляется 0,5 г хлорангидрида пропионовой кислоты в 10 мл сухого диглима. Через 30 мин растворитель удаляется в вакууме, и маслянистый остаток обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона. После добавления простого эфира целевое соединение кристаллизуется, отфильтровывается и перекристаллизовывается из смеси вода — ацетон, давая 0,9 г продукта, т. пл. 156-160 С (разл.).

Рассчитано, : С 27,68; Н 3,49;

N 10,76; S 12,32.

СНБО

Найдено, /: С 27,24; Н 3,57;

N 10,39; Я 11,64.

Пример 16. Калиевая соль

ЗБ(+)) -3-j(оксифенилацетил)аминоj-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1,5 r, см. пример 6А) в

100 мл сухого диметилформамида перемешивается в течение примерно 16 ч с 1,5 r дициклогексилкарбодиимида, 0,5 r оксибензотриазола и 0,6 г минI дальной кислоты. Растворитель удаляется в вакууме, и остаток растворяется в 20 мл ацетона. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия. После добавления простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается, 1272

19 давая 1,4 г неочищенного продукта.

После перекристаллизации из воды продукт имеет т. пл. 138-140 С.

Рассчитано, %: С 37,07; Н 3,68; N 7,86; Б 9,00.

Найдено, .: С 37,31; Н 3,40;

N 7,90; Б 8,78, Пример 17, Калиевая соль (Б)-3-111(цианометил)тио)ацетил)ами- 10 но)-2-оксо-,l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1,5 r, сч, пример 6A) и 0,72 г ((цианометил)тио)уксусной кислоты 15 растворяются в 70 мл ацетонитрила, куда по каплям добавляется раствор

1,04 r-дициклогексилкарбодиимида.

Смесь перемешивается примерно 16 ч о пр