Способ получения производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей

Способ получения производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения производньпс фталазин-4-ил-уксусной кислоты общей формулы различные галогеновые радикалы и водород; :) R - водород или фторрадикал, Rj и R - одинаковые или различные галогеновые радикалы и R, - водород; д) R, водород , R, и R - независимо друг от друга фтор или хлоррадикал, и R хлор , бром или йодрадикал и в бензольном кольце В заместители Rg, Rg и R выбраны из радикалов; водород , галоген, С -С алкил или С, -С алкоксирадиI кал при условии, что по крайней мере один из R , О) R и R - водород и X кислород или сера, или их солей, отличающийс я тем, что сложный эфир общей формулы СН2С (I) где R,Ri в бензольном кольце А выбраны из любого из следующих сочетаний: а) R - фтор или метоксирадикап, Rj - водород, RJ - хлор, бром или йодрадикал, R водород или галогеновый радикал; fi) R , ЕЗ и Rji - водород и RJ бром или йодрадикал; R) R, - водород или фторрадикал, Rj и Rj, - одинаковые или // V НаС -осн. Hat

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К llATEHTV

I сн со р, (т) >

N !

СН

1 1

R у Х

СН2

2 (zz) Ho f.

-ОСН

Hof.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАм изОБРе Гений и ОткРытий (21) 3359216/23-04 (62) 2698853/23-04 (22) 04.12.81 (23) 20.12.78 (31) 54142/77 (32) 29.12.77 (33) GB (46) 23.11.86. Бюп. ф 43 (71) Империал Кемикал Индастриз Лимитед (СВ) (72) Дэвид Роберт Бриттэйн и Робин

Вуд (GB) (53) 547.852.7.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - M.

Химия, 1968, с. 365. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФТАПАЗИН-4-ИЛ-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ (57) 1. Способ получения производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты общей формулы

2 R х

1 й. где R -R в бензольном кольце А вы1 4 браны из любого из следующих сочетаний: а) R, — фтор или метоксирадикал, R — водород, R — хлор, бром или иодрадикал, R водород или галогеновый р.адик ал; б) R Rz u Rg — водород и бром или иодрадикал;

Ь) R — водород или фторрадикал, R и R — одинаковые или

„,80 „„1272984 A 3 (511 4 С 07 D 237 32 А б. К 31/495 ф-, ь

/ различные галогеновые радикалы и К вЂ” водород; г) R, — водород или фторрадикал, R u R — одинаковые или различные галогеновые радикалы и R„ водород; д) R — водород R u R — неза1

Э .1 висимо друг от друга фтор или хлоррадикал, и R хлор, бром или йодрадикал и в бензольном кольце В заместители К5, R u R т выбраны из радикалов: водород, галоген, С -С алкил или С -C алкоксйради1 кал при условии, что по крайней мере один из

R u R — водород и Х— кйслород или сера, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что сложный эфир общей формулы где R— С -С вЂ”,,алкоксирадикал или ра1 1 цикал общей формулы (Izz) 1272984 присутствии водной кислоты при 45— проводят в минеральной

80 С.

СН СОгИ могут не. (v) Таблица 1

Заместител на бензоль

РастВыход, Т. пл., % С

Пример воритель ном кольце

А перекрист BJIлизации где Hat — галоген, Х, а также заместители в бензольных кольцах А и В имеют ук аз анные значения, подвергают гидролнзу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что процесс

Изобретение относится к способу получения производных фталазин-4-ил—

-уксусной кислоты, которые способствуют торможению ферментативной альдозоредуктазы в живом организме, и найти применение в медициЦель изобретения — способ получе1О ния новых производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты, которые способст— вуют торможению ферментативной альдозоредуктазы в живом организме.

Пример 1. Смесь этил-1,2-ди1» гидро-1 — о кс офт алазин-4-ил-ацет ат а (11,5 г) и гидрида натрия (2,7 r, дисперсия с 50%-ным соотношением массы в нефти) в диметилформамиде (125 мл) перемешивают при 60 С в тео 20 чение.1 ч в азотной среде. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем в него добавляют бромистый 4-бром †-хлорбензил (15 0 г)

У 9 2» после чего смесь перемешивают при

60 С в течение 2 ч. После охлаждения до 25 С реакционную смесь выпивают в воду (500 мл). Полученную водную смесь экстрагируют зтнлацетатом (400 мл). Экстракты промывают водой, ЗО высушивают MgSO и выпаривают, в результате чего получают твердое вещество, которое кристаллизуют из пропан-.2-ола с получением этип-2-(3-хлор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксо- З» фталазин-4-ил-ацетата (7,3 r), т. пл.

142-145 С.

Приме ры 2 и 3. Процесс проводят аналогично примеру 1. Получают соединения, имеющие формулу

3. Способ по п. 1, о т л и ч а— ю щ и.й с я тем, что процесс прово— дят в присутствии гидроокиси или карбоната щелочного металла при 18110 С.

N (y

О СН2 в которых кольцо В является незамещенным, из этил-1,2 — дигидро-2 †оксофталазин — 4-ил-ацетата и соответству— ющего бромида, имеющего формулу (табл. 1) .

3 3,4-Ди- 40 139- j-PIOH хлор 141

4 2-Фтор- 60 114 EtOH

-4-бром

-" В качестве исходного вещества используют хлористый 3,4-дихлорбензил.

Пример 4. Раствор этил-2-, - (3-хлор-4-бромбензнл ) -1, 2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетата (7,0 г) в этаноле (70 мл), содержащий гидроокись калия (7,0 г), нагревают с об12729 ратным холодильником в течение 30 мин.

После этого раствор выливают в воду (250 мл) и водный раствор экстрагируют простым эфиром (2x150 мл). Водную фазу подкисляют до рН 2 концентриро- си,со,и (VI) ванной соляной кислотой. Твердое ве- N щество, которое осаждалось, в резуль- В(1 тате этого процесса отделяют, промывают водой, высушивают в вакууме, а затем перекристаллизовывают из смеси 10 толуола, пропан — 2-ола и петрола (6080) с соотношением объемов 6: 2: 3, в результате чего получают 2-(3-хлор-4-бромбензил ) -1, 2-ди гидро-1-ок сов фталазнн-4-ил — уксусную кислоту (3,9 r), т.пл. 186 С.

Сн, А в которых кольцо В является незамещенным. Соединения получены посредством гидролиза соответствующего

15 простого этилового эфира, имеющего формулу (I) (табл. 2).

Таблица2

Растворители для

Т. пл., С

Пример

Заместители на бензольном кольце А. Выход, 7. перекристаллизации

Толуол

Pr0H (2:1) 6 3, 4-Дихлор

175-176

60.184-185

7 2-Фтор-4-бром

Метанол

П р и м е ч а н и е: Соединение может кристаллизоваться в полиморфных формах, т.е. приобретая форму т.пл. 184-185 С (из метанола, содержаще—

ro некоторое количество воды) и форму т.пл. 180-182 С (в результате двух кристаллизаций из сухого метанола).

Пример 7. Перемешанную смесь

2-(3,4-дихлорбензил)-7-метокси-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты (1,9 г) в хлористом тиониле (1О мл), содержащую диметил- 40 формамид (0,1 мл), нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч.

После этого полученный раствор выпаривают. Остаток растворяют в сухом толуоле и раствор выпаривают. Эту процедуру выполняют три раза, позволяя получить хлорангидрид 2 †(3,4. — дихлор-бензил)-7-метокси-1,2-ди;гидро-1-оксофталазин-4-ил-карбоно вой кислоты в виде твердого вещества, имеющего удовлетворительный инфракрасный спектр.

Раствор указанного хлорангидрида в сухом тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляют к перемешанному раствору диазометана в сухом простом эфире (200 мл), охлажденном до О С

N-метил-N-нитрозотерефталатом (1О г).

84 4

Приме р и 5 и 6. Процесс проводят аналогично примеру 4. Получают соединения, имеющие формулу

После окончания добавления смесь еще раз перемешивают и оставляют для нагревания до комнатной температуры в течение 2 ч. После этого смесь разделяют посредством фильтрования. Полученный остаток промывают сухим тетрагидрофураном (20 мл), после чего соединенные вместе промывные воды и фильтрат выпаривают с образованием

2-(3,4-дихлорбензил)-4-(с -диазо)-ацетил-7-метокси-1,2-дигидро-1-оксофталазина в виде твердого вещества, которое используют без очистки или идентификации.

Раствор бензоата серебра (0,2 г) в триэтиламине (1 мл) медленно по каплям добавляют к раствору указанного производного 4-(о -диазо)-ацетила в абсолютном этаноле (50 мл) и тетрагидрофуране (30 мл), нагреваемом с обратным холодильником. (После такого добавления происходит бурное выделение газа, последующее добав127298

S ление раствора проводят TQJIbKQ после окончания этого процесса). После оконч ания доб авления ре ак ционную смесь еще раз перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего ее горячую фильтруют. Фильтрат выпаривают и полученный остаток растворяют в этилацетате (200 мл). Раствор этилацета— та промывают водой (Зх100 мл), высу- !0 шивают MgSO и выпаривают. Зтст ос4 таток очищают посредством хроматографии на силикагеле (100 г) с ис— пользованием увеличивающейся концентрации этилацетата в толуоле в качест- !5 ве элюента. В результате этого из соответствующих фракций (судя по результатам тонкослойной хроматографии)

TLC на силикагельных пластинах с использованием соотношением этилацета- 20 та и толуола 1:3 (в качестве элюента) получен этил-2-(3,4-дихлорбензил)-7-метокси — 1,2 — дигидро-1-оксо— фтапазин-4-ил-ацетат (0,9 г), т.пл.

129-130 С. 25

Исходное вещество получают следующим образом. а ) Смесь 7-метокси-1,2-дигицро-l— ,— оксофталазин — 4-ил-карбоновой кислоты (l0,0 г), бикарбоната натрия (15,0 г) 30 и иодистого метила (15,0 г) в сухом диметилформамиде (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем эту смесь выливав ют в воду (600 мл). Осажденное твердое вещество отделяют, промывают сна— чала водой, а затем холодным метано— лом, после чего оно перекристаллизовывается из метанола с образованием метил-7-метокси-1,2-дигидро-l-оксо- 40 фталазин-4 — ил — карбоксилата (8,6 r) т.пл. 222-225 С.

6) Раствор сложного метилового эфира (8,29 г), полученный по п.а в сухом диметипформамиде (200 мл) об-45 рабатывают гидридом натрия (1,75 r, дисперсия в нефти с соотношением массы, равным SOX). Зту смесь перемешивают при 60 С в течение одного часа, охлаждают до комнатной температуры, $0 после чего в нее добавляют хлористый

3,4-дихлорбензил (7,0 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего ее выливают в воду (600 мл). Обра- щ зовавшееся твердое вещество отделяют, промывают водой, высушивают в вакууме, а затем перекристаллизовыва4 Ь ют из смеси пропан — 2-ола и петрола (60-80) с соотношением объемов 3:3 с образованием метил-2-(3,4-дихлорбензил)-7-метокси-1,2-дигидро-l-оксофталазин-4-ил-карбоксилата (9,0 г), т.пл. 144-146 С.

6) Раствор сложного метилового эФир а (9, 0 г), получе нный по п. 6, в зтаноле (100 мл) и воде (100 мл), содержащий гидроокись калия (10,0 r) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученный раствор разбавляют водой (200 мл) и подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой. Осажденное в результате этого твердое вещество отделяют, промывают водой, высушивают в вакууме и перекристаллизовывают из смеси пропан-2-ола и диметилформамида с соотношением объемов 1:1 с образованием 2-(3,4-дихлорбензил)-7-метокси-1,2 — дигидро — 1-оксофталазин-4-ил-карбоновой кислоты (6,1 г), т.пл. 238—

240 С.

7 — Метокси-1,2-дигидро-l-оксофталазин-4-ил-карбоновую кислоту получают в виде твердого вещества, т.пл.

229-230 С, в соответствии с методом, разработанным Ваганом и др.

Пример 8. Процесс проводят аналогично примеру 7, но начинают с

2-(3,4-дихлорбензил)-7-хлор вЂ,2-дигидро-!-оксофталазин-4-ил-карбоновой кислоты (А). При этом получен 8Z-ный выход этил — 2-(3,4 — дихлорбензил)-7-хлор-1,2-дигидро-l †оксофталазин †4ил-ацетата в виде твердого вещества, имеющего удовлетворительный спектр ядерноrо магнитноro резонанса.

Исходное. производное карбоновой кислоты (А) получают по пп. а — 6, но выполнение процедуры начинают с

7-хлор-1,2-дигидро-l-оксофталазин-4-ил-карбоновой кислоты (В). Промежуточные вещества характеризуются следующими температурами плавления: по и. а: метил †-хлор-1,2-дигидро-l-оксофтапазин-4-ил-карбоксилат, т.пл. 255-257 С (перекристаллизовывают из смеси метанола и диметилформамида с соотношением объемов.2:1); по п.о: метил-2-(3,4-дихлорбензил)-7-хлор-1,2-дигидро-l -оксофталазин-4-ил-карбоксипат, т. пл. 78-180 С (перекристаплизовывают из смеси пропан-2-ола и петрола (60-80) с соотношением объемов 1: 3);

1272984

Таблица

Т. пл.,С

Растворитель/ и для перекристаллиэации

Пример

Заместители на бен вольном кольце

Выход, 7

140-142

i-PrOH

129-130 EtOAc

21 по п. 5 : 2-(3,4-дихлорбензил)-7— 1,2-дигидро-l-океофталазин — 4-ил-карбоновая кислота, т.пл. 260-262 С (перекристаллизовывают из смеси метанола и диметилформамида с соотношением объемов 1:1).

Карбоновую кислоту (В) получают в виде твердого вещества, т.пл . 241— о

243 С; в соответствии с методом, разраб от анным В аг аном и др., но выполнение процедуры начинают с 4 — хлор-2— метилацетофенона.

Пример ы 9 и 10. Процесс проводят аналогично примеру 4, но его начинают с соответствующего слож-!5 ного этилового эфира.

По примеру 9 получают 2-(3,4-дихлорбензил)-7-метокси-1,2-дигидро-l— — оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту, т.пл . )93-200 С (перекристаллизовы- 20 вают из пропал-2-ола), выход 507..

По примеру !О получают 2-(3,4-дихлорбензил)-7-хлор-1,2-дигидро-l-оксофтапазин-4-ил-уксусную кислоту, т.пл. 203 †2 С (перекристаллизовывают из смеси пропан-2-ола и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:1), выход 437.

Пример ы 11 и 12. Процесс проводят аналогично примеру 1. В ре- 30 зультате применения бромистого или хлористого бензила получают следующие сложные эфиры.

По примеру 11 получают этил-2-(2-фтор-4-хпорбензил)-1,2-дигидро-)-ок- > о софталазин-4-ил-ацетат, т. пл. 102 С (перекристаллизовывают из петрола (60-80), а затем из этанола), выход

457.

По примеру 2 получают этил — 2- 40 — (2-фтор — 4-иодбензил)-1, 2-дигидро-)в

-оксофталазин-4-ил-ацетат, т. пл.

113 С (перекристаллизовывают из петрола (60-80), выход 507.

Пример ы 13-15. Процесс проводят аналогично примеру 4, но его начинают с соответствующего сложного этилового эфира.

17 3,4-Дибром

18 2-Фтор-4,5-дибром

Ло примеру 13 получают 2-(2-фтор-4 — хлорбензил ) — l, 2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту, т.пл.

193-194 Ñ (перекристаллизовывают из смеси этанала и воды с соотношением объемов 3:1), выход 637.

По примеру 14 получают 2-(2-фтор-4-иодбензил)-1,2-дигидро-)-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту, т.пл.

189 С (перекристаллизовывают из смеси этанола и воды с соотношением объемов 3:1), выход 552.

По примеру 15 получают 2 †(3-хлор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-l-тиоксофталазин-4-ил-уксусную кислоту, т.пл.

197-199 С (перекристаллизовывают из пропан-2-ола), выход 257. При этом гидролиз осуществляют при помощи вод— ного раствора гидроокиси натрия в метаноле в течение 10 мин с обратным холодильником.

Пример 16. Смесь этил-2†(З-хлор-4-бромбензил)-1,2-дигидро— 1-оксофталазин-4-ил-ацетата (),8 r) и пятисернисФого фосфора (2,5 г) в ксилоле (100 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор затем охлаждают до комнатной температуры, в него добавляют этилацетат (25 мл), после чего смесь фильтруют через хроматографический силикагель (20 г), полученный фильтрат выпаривают, и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола с образованием этил-2-(3-хлор-4 †бромбензил)-1,2-дигидро-l-тиоксофталаэин-4-ил-апетата (),1 г), т.пл. 124126 С.

Пример ы 17-22. Процесс проводят аналогично примеру 1, но с применением соответствующего бромистого бензила, имеющего формулу (V). Получают соединения, имеющие формулу (ТЧ), в которых кольцо В является незамещенным (табл. 3).

1272984!

О о

Выход,

Т. пл., С

Растворитель/ и для пере—

Заместители на бензольном кольце

Пример кристаллизации

3, 5-Дихлор

19

100-101

:tOAc

146-147

3,5-Дихлор-4 †бр

19 tOH

2-Иетокси-4-хлор

l88

22.iPrOH

i-PrOH/петро (60-80) 1:3

4-Иод

22

106-107

Пример ы 23-25. Этил-4-метил-3-оксо-hIa-фталанацетат (2,29 r) нагревают и перемешивают с обратным холодильником в толуоле (200 мл) в 2О процессе добавления по каплям раствора 3,4-дихпорбензилгидразина (1,9 мл) .в толуоле (50 мл). Смесь продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и выпарива- 25 ют. Остаток из твердого вещества перекристаллизовывают из смеси изопро— панола и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:2 с образованием этил-2-(3,4-дихлорбензил)-8-метил-1,2-ди-эО гидро-1 — оксофталазин-4-ил-ацетата (пример 23) (1,4 г), т. пл. 134137аС, Анапогичным образом, но начиная с этил — 4-фтор-3 — оксофталанацетата, получают этил-2 †(3,4-дихлорбензил)—

-8-фтор — 1, 2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат (пример 24), т. пл. 177178 С (перекристаллизовывают из смеси изопропанола и петрола (60--80)

40 с соотношением объемов ): 2), выход

37Х.

Аналогичным образом, но начиная со смеси 1:1 5-метил- и 6-метил-3-оксо- Ма — фталанацетата, получают смесь

1:1 этил-6-метил- и 7-метил-2-(3,4дихлорбензил)-1,2-дигидро-l †оксофталазин-4-ил-ацетата (пример 25), т. пл.

120-122 С (перекристаллизовывают из изопропанола), выход ЗЗЕ.

Исходные вещества получают следующим образом.

Раствор 3-фторфталевого ангидрида (7,35 г) и (карбэтоксиметилен)-трифенилфосфорана (17,5 г) в сухом 1,2у диметоксиэтане (200 мл) перемешивают . и нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч.

Растворитель затем выпаривают и остаток адсорбируют на хроматографический силикагель (20 г). Этот силикагель затем добавляют в верхнюю часть колонки такого же силикагеля (300 г), после чего колонку элюируют толуолом. Элюат анализируют посредством тонкослойной хроматографии (силикагель: элюат из смеси толуола и этилацетата с соотношением объемов 9: 1), после чего первые фракции, содержа— щие видимое в ультрафиолетовом спектре вещество, соединяют и выпаривают.

Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола с образованием по примеру 24 этил-4-фтор-3-оксо- Ас,-фталанацетата (2,3 г), т.пл. 101-103 С.

Аналогичным образом в виде твердого вещества получают этил-4-метил-3-оксо в л?а-фталанацетат (пример 23), т.пл. 84-86 С, выход 56Х после перекристаллизации из изопропанола, причем выполнение процедуры начинают с 3-метилфталевого ангидРида °

Аналогичным образом получают смесь 1:1 этип-5-метил- и 6-метил-3-оксо-zIa — фталанацетат (пример 25) в виде твердого вещества, выход 407 т.пл. 84-86 С (перекристаллизовывают из изопропанола), причем выполнение процедуры начинают с 4-метилфталевого ангидрида.

Пример ы 26-28. Процесс проводят аналогично примеру 1 из соответствующего замещенного.1,2-дигидро-1.-оксофталазин-4-ил-ацетата и

2-фтор-4-бромбензилгидразина.

По примеру 26 получают этил-2-(2-фтор-4-бромбензил)-8-фтор-1,2-дигидро-1 †ок-фталазин-4-ил-ацетат, т.пл. 128-130 С (перекристаллизовывают из смеси изопропанола и петрола

II 1272 (60-80) с соотношением объемов 1:3), выход 367, По примеру 27 получают этил-2†(2-фтор-4-бромбензил)-8-метил-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат, т.пл. 120-122 С (берекристаллизовывают из смеси изопропанола и петрола (60-80) с соотношением объемов

1:3), выход 437..

По примеру 28 получают этил-2†(2-фтор-4-бромбензил)-6,7-метиленди окси-1,2 — дигидро-1-оксофталазин-4-илацетат, т.пл. 163-165 С (перекристаллизовывают из этилацетата), выход 50Х.

Исходные вещества получают следующим образом. а ) Этил-8-метил- l, 2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат (пример 27).

Раствор этил-4-метил-3-оксо- Ыа- 20

--фталанацетата (3,5 г) в этаноле

I (100 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в процессе добавления по каплям гидразингидрата (15 мл IМ раствора в этаноле). После окончания добавления смесь продолжают перемешивать и нагревать с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем оставляют остывать до комнатной температуры. Осажденное твер- ЗО дое вещество собирают и хорошо промывают петролом (60 — 80) и перекристаллизовывают из смеси изопропанола

984 и петрола (60-80) с образованием этил-8-метил-1,2-дигидро — 1-оксофталазин-4-ил-ацетата (1,0 r), т.пл.

197-199 С. о ) Этип-8-фтор-1,2-дигидро- l- оксофталазин-4-ил-ацетат (пример 26) .

Этот сложный эфир получают.в виде твердого вещества, т. пп. 207-210 С (перекристаллиз овыв ают из этилацеI0 тата), вывод 5 I l., из этил-4-фтор-3-оксо-лТо-фталанацетата и гидразингидрата с использованием процедуры, описанной в п. а (пример 27).

8) Этил-б, 7-метилендиокси- 1,2-ди- ! 5 гидро-1 — оксофталазин — 4-ил-ацетат (пример 28).

Т аблица 4

Заместители на кольце Выход, 7.

Растворители для перекристаллизации

Т. пл., С

Пример

i-Pr0H

160-162

204-205

3,4-Дихлор 26

7-Фтор

СНСЙ /Е1

ОАс (I:2) та

6,7-Дихлор

6-Хлор

6-Фтор

30

143 — 146

121-123

E t0H

31

2-Фтор-4 — 60 бром

Е ОН

g)

Диазометан получают из 8ис — (N-метил — N-нитрозо)-терефталамида при помощи метода Моора и Рида.

7-Фтор-1,2 — дигидро-1-оксофтала55 зин-5-ил-карбоновую кислоту (полученную в виде твердого вещества, т.пп. 241-243 С, выход 527, посредством процедуры разработанной Ваганом

Исходные фт алазин-4-ил-карбоновые кислоты получают следующим образом.

a) 2-(3,4-Дихлорбензил)-7-фтор— I,2-дигидро-1-оксофталазин-4-карбоновая кислота.

Этот сложный эфир получен в виде твердого вещества, т. пл. 226-228 С, выход 70K, из этил-5,6-метилендиокси-3-оксо-аЬ вЂ” фталанацетата (А) и гидразингидрата. Фталанацетат (А) получен в виде твердого вещества, т.пл. 189-191 С (перекристаллизовывают из этанола), выход 643, из 4,5-метилен-диоксифталевого ангидрида с использованием промежуточных веществ, описанных в примерах 23-25.

Пример 29-32. Процесс проводят аналогично примеру 7. Из соответствующих исходных веществ получа— ют сложные эфиры, имеющие формулу (IV) (табл. 4).

1:S !27298 и др.) превращ lKlT в ее соль натрия и подвергают взаимодействию с иодметаном по примеру 8а, с образованием соответствующего сложного метилового эфира в виде твердого вещества, т.пл.

234 †2 С (перекристаллизовывают из смеси метанола и диметилформамида с соотношением объемов 3:1), выход 68 .

Этот сложный эфир затем алкилируют хлористым 3,4-дихлорбензилом в соответствии с процедурой, описанной в примере 86 с образованием метил-2†(3,4-дихлорбензил)-7-фтор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4 — ил-карбоксилата, т.пл . 147-149 С (перекристаллизовыва- 15 ют из смеси толуола и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:1), выход

68%. Этот сложный эфир затем подвер— гают гидролизу с использованием смеси водного раствора карбоната калия и диоксана в соответствии с процедурой, описываемой в примере 36, с образованием 2-(3,4 — дихлорбензил) †7-фтор — 1,2 — дигидро-1-оксофталазин-4—

-ил-карбоновой кислоты в виде твер- 25 дого вещества, т.пл. 222-224 С (перекристаллизовывают из изопропанола), выход 87 .

Я) 2-(3,4-Дихлорбензил)-6,7-дихлор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил- щб

-карбоновая кислота.

Эту кислоту получают аналогично п.а, и соответствующие промежуточные вещества, температура плавления, растворители H BbIxog следующее:

6,7-дихлор-1,2-дигидро-1-оксофталазин — 4-карбоновая кислота: т.пл. 294296 С (перекристаллизовывают из диметилформамида), выход 42, соответствующий сложный метиловый эфир: т.пл. 4О

234-236 С (перекристаллизовывают из диметилформамида), выход 51 ; метил-2 †(3,4-дихлорбензил)-6,7-дихлор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илкарбоксилат: т. пл. 155-156 С (пере- 45 кристаллизовывают из диметилформамида), выход 85 ;

2 †(3,4-дихлорбензил)-6,7-дихлор— 1,2-дигидро-1-оксофталазин — 4-ил-карбоновая кислота: т.пл. 240-242 С (перекристаллизовывают из этвнола), выход 62 .

6) 2-(3,4-Дихлорбензил)-6-хлор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илкарбоновая кислота.

Раствор литий бутила в гексане (165 мл 1,61 раствора) медленно добавляют в перемешиваемый раствор

4 !4

2- (4-хлорфенил)-4,4-димети.I-2-оксазолина (50, 5 г); в натриевой соли высушенного эфира (600 мл) содержится при (-5) †(О) С и в атмосфере су— хого аргона. После окончания добав— ления перемешивание продолжают при этой температуре в течение 30 мин, после чего этот раствор медленно добавляют к перемешиваемому раствору сухого диэтилоксалата (326 мп) в простом эфире (500 мл), находящемуся при температуре 0 С. При переносе возденствия воздуха и воды устраняется использованием атмосферы сухого аргона. После окончания добавления реакционную смесь продолжают перемешивать и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч.

Эфирную смесь промывают затем водой (2x150 мл), высушивают NgSO и выпаривают при пониженном давлении (10мм рт.ст.), до тех пор, пока не удаляется весь избьггок диэтилоксалата.Этот остаток растворяют в диоксане (500 мл), и этот раствор добавляют к 5 н. соляной кислоте (500 мл). Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, выпаривают до половины объема, после чего остаточный раствор фильтруют. Фильтрат доводят до рН 8 в результате добавления гидразингидрата, и раствор нагревают в течение 30 мин при 90 С, а затем подкисляют до рН 4 кснцентрированной соляной кислотой. Эту смесь охлаждают и отделившееся твердое вещество собирают посредствoM фильтрации, промывают водой (2x500 мл) и высушивают в вакууме над гятиокисью фосфора с образованием 6-хлор вЂ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-карбоновой кислоты (21,0 r.).

Эту кислоту суспензируют в диме— тилформамид (250 мп) и смесь обрабатывают бихарбонатом натрия (21,0 г) и изометаном (40 мл) . Соединенную смесь перемешивают в течение ночи, а затем разбавляют водой (250 мл).Осажденное твердое вещество собирают, промывают водой (2х200 мп) и перекристаллизовывают из смеси изопропа— иола и диметилформамида с соотношением объемов 2:l, в результате чего получают метил-6-хлор вЂ,2-дигидро— 1-оксофталазин-4-ил-карбоксилат (17,0 г), т.пл. 248-250 С.

Этот сложный эфир реагирует затем с хлористым 3,4 — дихлорбензилом ана—

1272 1

Таблица5

Выход, 7а

Т.пл,, С

Пример

Растворитель

/и для перекристаллизации

178-180

i-Pr0H /петрол 60-80 (1:2)

i-Pr0H

187-189

3,4-Дибром 61

39 ло1 и -пчо гом, как описано в и. а и B.

11осле этor о |юлучают метил-2-(3,4-дихлорбензил) -6 — хлор-1, 2-дихлор— 1-ок софт апазин-4 — ил — карбоксилат, о т. пл. 168 — 170 С (перекристаллизовывают из толуола) с 457. выходом. Этот сложный эфир подвергают затем гидролизу по и ° а, с образованием 2-(3,4-дихлорбензил)-6-хлор— 1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-карбо- 10 новой кислоты, т.пл. 222-223 С (пе— рекристаллизовывают из этанола) с

607 выходом.

z) 2 †(2-Фтор — 4 — бромбензил)-6-фтор— 1,2-дигидро-1 — оксофталазин-4-ил- 15 карбоновая кислота.

Эту кислоту получают аналогично п. в, а относящиеся промежуточные вещества, температуры плавления,раст- 20 ворители и величины выхода следующее: метил-б-фтор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4 — ил — карбоксилат: т.пл.221223 С (перекристаллизовывают из смеси метанола и диметилформамида с со25 отношением объемов 2: 1), выход 15Х; метил-2-(2 — фтор-4-бромбензил) -6-фтор-1, 2 — дигидро — 1-оксофталазин-4-ил-карбоксилат: т. пл. 131 — 134 С (перекристаплизовывают из метанола), 30 выход 51Х;

2-(2-фтор — 4-бромбензил)-6-фтор— — 1, 2-ди гидро — 1 — окс офт ал азин-4 — ил — к арбоновая кислота: т. пл. 210-211 С (пе— рекристаллизовывают из изопропанола),35 выход 70Х.

Пример 33. Процесс проводят аналогично примеру 16. Получают этил—

-2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1 — тиоксофталазин-4-ил-ацетат, 40 т.пл. 97-99 С (перекристаллизовывают из этанола) с 227. выходом в результате тиатирования этил-2 †(2 — фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро — 1-оксофталазин-4-ил-ацетата. 45

Пример ы 34-37. Смесь карбо— ната калия (1,5 г), воды (16 мл), диоксана (50 мл) и этил-2-(2-фтор-4Заместитель на кольце 1

38 Никакого 4-Иод

84 16 — бромбен п1л ) -8 — фтор-1, 2-ди гидро-1-оксофталазип-4 — ил — ацетата (1,0 r ) пав гревают с обратным холодильником в течение 24 ч, а затем выпаривают.Остаток растворяют в воде (100 мл), и раствор промывают простым эфиром (2х100 мл). Водную фазу подкисляют до рН 2 в результате добавления концентрированной соляной кислоты. Образо— вавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси толуола, изопропанола и петрола (60 — 80) с соотношением объемов 7:1:5, в результате чего получают 2 †(2-фтор — 4-бромбензил) — 8-фтор-1,2-дигидро-1 †оксо- фталазин — 4-ил †уксусн кислота (пример 34) (0,5 r), т. пл . 173-175 С.

Используя аналогичную процедуру и начиная ее выполнение с соответствующих сложных этиловых эфиров, получают следующие производные уксусной кислоты:

П P и м е Р 35. 2 — (3,4 — Дихлор— бензил)-7-фтор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусная кислота, т.пл. 20) †2 С (перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:2), выход 90Х.

Пример 36. 2-(3,4 †Дихлорбензил)-6,7 — дихлор — 1,2-дигидро-1-оксофталазин — 4 — ил-уксусная кислота, т.пл. 204 †2 С (перекристаллиэовы— вают из смеси метанола и диметилформамида). Выход 76%.

Пример 37. 2-(3 4 †Дихлорбензил)-6 †хлор в,2 — дигидро-1-оксофталазин-4-ил †уксусн кислота, т.пл.

208-209 С (перекристаллизовывают из изопропанола), выход 557.

Пример ы 38-50. Процесс проводят аналогично примеру 4. Посредством гидролиза соответствующих сложных этиловых эфиров с гидроокисью калия получают следующие производные уксусной кислоты, имеющие формулу

VI (табл. 5) .

1272984

18

Продолжение табл. 5

Т.пл,, С

Заместитель на кольце Выход, X.

Растворитель

/и для перекристаллизации

Пример

В

i-PrOH

184-186

i-PrOH

3,5-Дихлор- 60

-4-бром

219-220

183-184

i-PrOH

2-Метокси- 55

-4-хлор

1.43-145 Е1ОА / толуол (1:2) 3, 4-Дихлор 68

8-Фтор

6-Метил 3,4-Дихлор 43

182-184

i-PrOH

7-Метил

195-197

8-Метил

2-Фтар-4- 37 бром

i-PrOH/петрол 60 — 80 (1: 2)

i-РгОН/петрол 60-30 (1,", 2) н

3,4-Дихлор 44

203-205

6,7-Мети-, 2-Фтор-4- 70 лендиокси бром

i— - P r0H

209-210

6-Фтор 72

8-Этокси 3,4-Дихлор 65

i-PrOH

187-188

204-206

i-РгОН Смесь 1:2 6-метил и 7-метилпроизводных.

+Ф

Экэо-таутомер, определенный посредством спектроскопии ЯМР.

40 Никакого 2-Фтор-4,5- 71 дибром

Аналогичным образом посредством гидролиза соответствующего сложного 40 эфира с водным раствором гидроскиси натрия в метаноле получают 2-(2.-с >тор-4-бромбенэил)-1,2-дигидро-! -тиоксофталазин — 4-ил-уксусная кислота (пример 50) в виде твердого вещества, 4 т.пл. 194-196 С (перекристаллизовывают из метанола) с 307 выходом.

Пример 51. Этил-2-(3,4-дихлорбензил)-8-фтор- l, 2-дигHpðî-1-оксофталазин-4-ил-ацетат (1,8 г) до- N бавляют к раствору натрия (1,5 г) в сухом этаноле (150 мл) . Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем выпаривают. К остатку добавляют воду И (100 мл), полученное твердое вещество собирают посредством фильтрования и высушивают с образованием этил-2-(3,4-дихлорбенэил)-8-этокси-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4 — ил-ацетата . (0,5 г).

Пример 52. Раствор метилата натрия (25 мл 1,0 M раствора в метаноле) добавляют к раствору 2 †(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-l-оксофталазин — 4-ил-уксусной кислоты (9,87 г) в метаноле (300 мл), после чего смесь нагревают до своей температуры кипения. Метанолу дают выкипеть до тех пор, пока объем смеси не составляет приблизительно 100 мл.

После этого к этой смеси добавляют изопропанол (150 мл), за которым следует петрол 160-80), до тех пор пока смесь не становится непрозрачной. Затем смесь оставляют остывать до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество отделяют софталазив-4-ил-ацетата (Л) (1, О г),,в метаноле (50 мл), содержащем !М раствор гидроокиси натрия (!О мл), перемешивают при комнатной темперао, туре (18-20 (;) в течение 36 ч. Этот раствор затем выливают в воду (250 мл), и полученный водный раствор экстрагируют простым эфиром (2х100 мл). Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой (до рН 2). Выделившееся твердое вещество собирают, промывают водой, высушивают в вакууме, а затем перекристаллизовывают из метанола с образованием 2 †(2,4-дихлорбензил) — 1,2— дигидро — 1-оксофталазин-4-ил †уксусной кислоты (0,8 r, 827.), т.пл. !92193 С.

Пример 55. Процесс проводят аналогично примеру 54, но исходным продуктом является раствор 0,55 r вещества А в диоксане (50 мл), содержащем 2М раствор соляной кислоты (10 мл). Реакционную смесь нагревают при 45 С в течение 36 ч, и без экстрагироиания простым эфиром получают

2-(2,4-дцхлорбензил)-1,2-дигидро !в

-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту (О, 39 r, 737), т.пл. 192-194 С (рекристаллизованную из метанола).

Исходный материал (А) получен в виде твердого вещества, т.пл. 104107 С, аналогично примеру !.

Описанная методика может быть повторена при 80 С в течение 18 ч с достижением 603-ного выхода 2-(2,4-дихлорбензил)-1,2-дигидро-!-оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты. !

Пример 56. Процедуру, описанную в примере 54, выполняют с использованием раствора бутил-2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1—

-оксофталазин — 4-ил-ацетата, полученного в виде твердого вещества, т.пл.

87-88 С, в результате применения процедуры, аналогичной процедуре, Описанной в примере 1 (1,0 г) в этаноле (50 мп), содержащем 1М раствор гидроокиси натрия (10 мл); причем течение 1 ч. При применении той же разработанной процедуры, что и в примере 54, получают 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-l-oxcc@vanas v-4-ил-уксусную кислоту (0,6 г, 69X), т.пл . 184-186 С (рекристаллизованную! 9 1272984 20 фины!и Р ltttt(.и, выл 1))ltlb

5 натрия (6 5 г), т. пл. 244 — 247 С.

Пример 53. 2-(фтор-4.-бромбензил)-2-(2-фтор — 4-бромбенэил)— — 1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат (0,9 r) растворяют в этаноле

10 (40 мл), содержащем гидроокись калия (2,0 r) после чего эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. Растворитель выпаривают и добавляют воду (100 мл) . Полу- 15 ченный светлый раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до достижения рН 2. Осадившееся твердое вещество отделяют фильтрованием, хорошо промывают водой и высушивают в вакууме с образованием 2 †(2-фтор-4-бромбензил) — 1,2-дигидро — 1-оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты (0,35 г), т.пл. 181 †1 С (после двух перекристаллизаций из метанола). 25

Исходное .вещество получают следующим образом.

1,2-Дигидро-1-оксофталазин-4 †ил-уксусную кислоту (2,0 r) добавляют к раствору карбоната калия (4,0 г) в диметилфломамиде (50 мл). К этому раствору добавляют бромистый 2-фтор—

-4-бромбензил (6,0 r), после чего эту смесь перемешивают в течение 15 ч при 60-70 С. Полученный раствор выливают в воде (400 мл). Осадившее— ся твердое вещество отделяют, хорошо промывают водой, высушивают в вакууме и растворяют в этилацетате. Полученный раствор фильтруют через ко- 4р лонку с сухим хроматографическим силикагелем (50 г), после чего собирают фракции. Через колонку пропускают дополнительное количество этилацетата, соединяют фракции, содержащие ос-45 новной неполярный компонент (определенный с помощью тонкослойной хро— матографии (SiO : толуол/EtOAc; процентное отношение объемов 3:1), и выпаривают. Полученное твердое вещество дважды перекристаллизовывают из пропан-2-ола с образованием 2 †фтор- |перемешивание производят п и li0 t пр эводят при 4оаС- в

-4-бр омбен э ил-2- (2-фт ор-4-б ромб ензил) -1, 2-дигидро-1-оксофтал азин-4-ил-ацетата (1,1 r) т.пл. 125-127 С (размягчается при 85QC).

Пример 54. Раствор этил-2— (2, 4-дихлорбен зил) -1, 2-дигидро-1-ок1272984

21

Способность ингибнрования ферментативной альдозоредуктазы может быть продемонстрирована в следующем стандартном лабораторном испытании. Так, крысам прививается диабет в результате введения стрептозотоцина., после чего им в течение пяти дней вводится испытуемое соединение. Затем животных убивают и удаляют у них хрусталики глаза и седалищные нервы.

После стандартной процедуры обработки в каждой ткани определяются оста-, точные уровни сорбита, что осуществляется посредством газожидкостной хроматографии после превращения его 15 в производное политриметилсилила.

Ингибирование альдозоредуктазн в живом организме затем оценивается посредством сравнения остаточных уровней сорбита в тканях, взятых у стра- 20 дающей диабетом группы крыс, которым вводилось испытуемое соединение, с группой страдающих диабетом крыс, которым не вводилось испытуемое соединение, и с группой здоровых крыс, которым не вводилось испытуемое соединение.

Альтернативно может использоваться модифицированное испытание, в соответствии с которым страдающим диа- 30 бетом крысам, вызванным введением стрептозотоцина, в течение двух дней ежедневно вводились дозы испытуемо— го соединения. Через 2-4 ч после введения последней дозы животных убива- З5 ли, удаляли у них седалищные нервы и определяли в них остаточные уровни сорбита в соответствии с описанным выше методом.

Активные соединения, используемые щ в любом из этих испытаний, снижают остаточные уровни сорбита до уровней, аналогичным уровням у здоровых крыс, которым не вводилось это соединение.

Однако в общем соединения, имеющие формулу (i), обеспечивают значительное ингибирование ферментативной апьдозоредуктазы при дозе, вводимой через ротовую полость, равной 100 мг/кг или меньше. Таким образом, посредством иллюстрирования было установлено, что 2-(2-фтор-4-бромбензил)— 1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусная кислота позволила получить остаточный уровень сорбита в седалищ- у ном нерве, равный примерно бОХ уровня, обнаруженного у контрольных страдающих диабетом крыс, которым не вводило