Способ получения производных 4-оксотиазолидин-2- илиденацетамида

Способ получения производных 4-оксотиазолидин-2- илиденацетамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных 4-оксотиазолидин-2-илиденацетамида, в частности соединений общей формулы - - I S-CRgR (RjRtPsbX-KR -CXOI-CH- C-NRt-C-0 где R, Н, СНэ, CjH,, Rj-H, СН,, R, , - одинаковые или различные заместители в бензольном кольце (Фе) и означают Н, F, С1, СН,, ОСН,, SCH,, NOi, Rfi и RT-H, , X - связь или этилиден, которые как обладающие противосудорожным действием могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологических свойств получены новые представители указанного класса. Процесс ведут реакцией Соответствующего диалкиланилида циануксусной кислоты с эфиром тиолгликолевой кислоты в присутствии основания, например KjCO,, при кипячении в среде растйорителя, например этанола. Целевые соединения - кристаллические продукты, их выход 66-85%. В сравнении с известным - фенитоином предложенные соединения проявляют лучшую активность. Токсичность LD, 1500 мг/кг живого веса. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИ4ЕСНИ Х

КСГ1УЬЛИН

OQ (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

Г10 делАм изобктений и ОтнРытий (21) 3857487/23-04, 3735694/23-04 (22) 25.02.85 (23) 07.05.84 ,(3 1) Р3317000.2 (32) 10.05.83 (33) DE (46) 23.11.86, Бюл. Р 43 (71) Гедеке АГ (йВ) (72) Герхард Затцингер, Манфред Геррманн, Эдгар Фритши, Иоганнес Гартенштейн и Герд Бартоишк (DE) (53) 547.789.3.07(088.8) (56) Выложенная заявка ФРГ Ф 2423725, кл . С 07 D 277/34,,опублик. 1975.

Патент COLA Н - 4018775, кл. 260-293.68, опублик. 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-ОКСОТИАЗОЛИДИН-2-ИЛИДЕНАЦЕТАИИДА (57) Изобретение касается производных

4-оксотиазолидин-2-илиденацетамида, в частности соединений общей формулы т. СЕБЯ„ (RgR,Rg X z-C(O)-CH-C-ХР, C- О

l (51)4 С 07 D 277/34 // A 61 К 31/425 где R< =Н, СНз, С Н, R -Н, СНэ, Кз, R R — одинаковые или различные sa4 5 местители в бензольном кольце (Фе) и означают Н, F Cl СН, ОСН., SCH

ИО, К6 и R 7-Н, СНЗ, Х вЂ” связь или этилиден, которые как обладающие противосудорожным действием могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологических свойств получены новые представители указанного класса. Процесс ведут реакцией соответствующего диалкиланилида циануксусной кислоты с эфиром тиолгликолевой кислоты в присутствии основания, например К СО, при кипячении в среде растворителя, например этанола.

Целевые соединения — кристаллические продукты, их выход 66-85Х. В сравнении с известным — фенитоином предложенные соединения проявляют лучшую активность. Токсичность 1.Р В

> 1500 мг/кг живого веса. 3 табл.

1272985

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, производных 4-оксотиазолидин-2-илнденацетамида, которые обладают противосудорожным действием и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств.

Целью изобретения является получение новых производных 4-оксотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты с новыми биологически активными свойствами в этом ряду.

Пример 1. (Z) -(4-Оксотиазолидии-2-илиден)-N-(2,б-диметилфенил)-ацетамид.

4,2 r (35 ммоль) этилового эфира тиолгликолевой кислоты смешивают с

6,6 г (35 ммоль) 2,6 — диметиланилида циануксусной кислоты и 0,13 r (1 ммоль) карбоната калия. Затем добавляют 15 мл этанола и смесь при размешивании в течение 3,5 ч нагревают до кипения. Прибавляют 15 мл этанола и охлаждают до 40 С. Выделившийся осадок отсасывают, сырой продукт перекристаллизовывают из

50Х-ной водной уксусной кислоты, промывают водой до нейтральной реакции и сушат в вакууме. Получают (Е)-(4-оксотиазолидин-2-илиден)-N,-(2,б-диметилфенил)ацетамида с т.пл.

250 С (разложение) . Выход 66Х (от теоретического).

Используемый в качестве исходного продукта 2,б-диметиланилид циануксусной кислоты получают следующим способом.

11,3 г (0,1 моль) этилового эфира циануксусной кислоты и 15,7 г (О, 13 моль) 2,6-диметиланилина смешивают и при размешивании нагревают до о

170 С. Образовавшийся этанол постоянно уднляется отгонкой. При этом тема пература повышается до 195 С. Через

6 ч реакция закончена.

Содержимое колбы после охлаждения перекристаллизовывают из 350 мл этанола. Получают 2,6-диметиланилид циануксусной кислоты s виде бесцветных а кристаллов с т.пл. 204-206 С.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: 1) (Z) -N (2-хлор-6-метилфенил)-(4-оксотиазолидин-2-илиден)ацетамид с т.пл. 192-193 С (этанол); 2) (Z)-N-(2,6-дихлорфенил)—

-(4-оксотиазолидин — 2-илиден)-ацетамид с т.пл. 191 — 192 С (этанол) .

Пример 2. К 0,020 моль полученного согласно примеру 1 (Z) (4-оксотиаэолидин-2-илиден) -N-(2, б-диметклфенил)ацетамида в 22 мл 1 N pac5 твора гидроокиси натрия при комнатной температуре каплями прибавляют

2,3 r (0,024 моль) диметилсульфата и перемешивают в течение 1 ч. Затем экстрагируют продукт метилирования дихлорметаном и после обычной переработки и кристаллизации из метанола получают (Z)-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-N-(2,6-диметилфенил) ацетамид с т.пл . 250,4 С (разложение). Выход 85Х (от теоретического).

Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:

3) (Z)-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден) -И-(2-хлорфенил)ацетамид с т .пл . 193-194 С (разложение; метанол), выход 82Х

4) (+) (Z) -(3-метил-4-оксотиаэолидин-2 — илиден) — N-(1-фенилэтил)ацетамид с т.пл. 122-125 С (пропанол-2/петролейный эфир), выход 85Х;

5) (-)-(2)-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-И-(1-фенилэтил)ацетамид с т.пл. 55-60 С (дихлорметан), выход 80X

ЗО 6) (+) †(Z)-(3-метил-4-оксотиаэолидин-2-илиден)-И†(1-фенилэтил)ацетамид с т.пл . 65-70 С (дихлорметан), выход 82X

7) (Z) -(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-И†(2-хлор-6-метилфенил) ацетамид с т.пл. 244-245 С (этанол), выход 88Х;

8) (Е) †(3 †мет-4-оксотиазолидин-2-илиден) -N †(2,б-дихлорфенил)ацет40 амид с т.пл. 224 †2 С (т6луол), выход 79Х;

9) (Z) — (3-метил-4 — оксотиаэолидин-2-илиден) -N-метил-N-(2, б-диметил45 фенил)ацетамид с т.пл. 153-154 С (диизопропиловый эфир), выход 75Х;

10) (Z) -(3-этил — 4-оксотиаэолидин-2-илиден)-N-(2,6-диметилфенил) ацетамид с т.пл. 282,3 С (разложение; пропанол-2), выход 86Х;

11) (Z) -N-(2-метокси-6-метилфенил)-(3-метил-4-оксотиаэолидин-2-илиден)ацетамид с т.пл. l58-160 С (изопропанол), выход 80Х; у 12) (Z) — И-(2-метилтио-фенил)-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден) ацетамид с т.пл. 177-178 С (толуол), выход 82Х; з 1272

13) (Z) — N- (2 — метил-6-нитр о — фе нил )—

-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден) ацетамид с т.пл. 218-219 С (толуол/ацетон), выход 84Х;

14) (Z) (3-метил-4-оксотиазолидин- 5 о

-2-илиден)ацетамид с т.пл. 212 — 215 С (этанол), выход 76Х;

15) (Z) — (3 5-диметил-4-оксотиазолидин-2-илиден) -N-(2,6-ксилил) ацетамид с т.пл. 220-222 С (эганол), вы- 10 ход 78Х;

16) (Z)-М-(2,6 — дифтор-фенил) †(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден) ацетамид с т.пл. 196-197 С (этанол), выход 85Х. 15

Фармакологические испытания .

Во всех опьггах исследуемые соединения„дают в среде 0,8Х-ной слизи в метилцеллюлозе. Продолжительность действия 30 мин (если нет других 20 указаний). Введение осуществляют внутрижелудочно дозами 20 мг/кг веса тела.

Подопытных самцов-мышей с весом тела 1.8-24 r держат в кондиционированных условиях. За 24 ч до начала опьгга (если нет других указаний) прекращают дачу корма, однако дача питьевой воды продолжается до начала опыта. Каждая доза дается 10 жи- 30 вотным, В качестве сравнительного вещества применяют известный препарат противосудорожного действия — фенитоин.

О п ы т 1. Судорога, вызываемая гидразидом изоникотиновой кислоты.

В качестве вызывающего судороги средства применяют гидразид изонико1тиновой кислоты (изониазид) в дозе 259 мг/кг подкожно. Время наблюдения 40

90 мин.

О и ы т 2. Судорога, вызываемая стрихнином.

В качестве вызывающего судороги средства применяют Strychnin nitric

cryst. в дозе 1, 1 мг/кг подкожно.

Время наблюдения 20 мин после введ.ения .

О п ы т 3. Электрический шок.

Для создания электрического шока применяют аппарат HSE (тип 207) для получения электрических импульсов.

Для передачи электрического импульса на ушах мышей зажимают электроды в виде клипсов. Продолжительность шока 0,3 с, сила тока 35 мА (саморегулирующееся напряжение). Время наблюдения 5 мин.

985 4

О и ы т 4. Вызываемая пентетразолом судорога.

В качестве вызывающего судороги средства животным подкожно вводят

140 мг/кг пентетразола. Время наблюдения 20 мин.

О п ы т 5. Вызываемая пикротоксином судорога.

Пикротоксин вводят в дозе 15 мг/кг подкожно. Время наблюдения 20 мин.

О п ы т 6. Вызываемая бикукуллином судорога.

В качестве вызывающего судороги средства применяют бикукуллин пурим в дозе 3,0 мг/кг подкожно. Время наблюдения 20 мин.

О и ы т 7. Вызываемая семикарбазидом судорога.

В качестве вызывающего судороги средства применяют гидрохлорид семикарбазида в дозе 1000 мг/кг подкожно. Время наблюдения 90 мин после введения.

В табл. 1-3 даны результаты сравнительных исследований противосудо-., рожного действия.

Данные табл. 1-3 свидетельствуюг о том, что новые соединения проявляют лучшую активность, чем известный препарат противосудорожного действия — фенитоин.

Острая токсичность (ЛД ).

Определение острой токсичности из. вестного и новых соединений осуществляют на самках-мьппах весом 18-23 г.

Все животные за 20 ч до начала опыта лишаются корма. Питьевую воду да.ют в желаемом количестве. В каждую группу входят 4 животных. Последовательность доз определяют логарифмически. Исследуемые соединения вводят внутрижелудочно в качестве суспензии в 0,88Х-ной метилцеллюлозе (20 мг/кг веса тела). Время наблюдения животных

7 дней. При этом установлено, что

ЛД о фенитоина 490 мг/кг, тогда как новые соединения имеют ЛД 1500 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных

4-оксотиазолидин-2-илиденацетамида общей формулы

2985

Таблица 1

Эд xr/к (s p enygo so, s g) tran eygaporax» s a иэониаэи дом бнкукуллином стрихнином ликроток синои ктро« lit N е раМ эолом емикар" авилом

При13,60

2 ° 68

14,06

14,88

19,85

11 ° 30

5,32

0,9

2,34

7 6,47

8 4,03

16 9»50

1,59

5,09

1,24

3,41

1»80

1»$2

5,68

5,00

0,8

5,20

»

8,45

5,67

6,85

7,38

3,2

Неактивно 38

200

12,5 (ЭД 100) (ЭД 100) (эд 90) Таблица 2

Доза, мг/кг (через рот) Исследуемое соединение

Процентная степень защиты животных от судорог, вызываемых электрошоком пентетразолом семикарбазидом

Пример 4

100

60

100

100

60

100

60

50

80

60

10

50

5 127 где К, — атом водорода, метил или этил;

R - атом водорода или метил;

R4 и R> - одинаковые или различные и означают атом водорода, фтора нли хлора, метил, метоксил, метилтио или нитрогрупна;

R6 и R - атом водорода или метил;

Х вЂ” валентный штрих или этилиден, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где R, К » К„, К, и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

$ 7

HS-C СООТГ в

Н6

10 где Кб и RT имеют укаэанные значения, R8 — низший алкил, при кипячении s среде растворителя в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта, где

R< — атом водорода, или переведением

era в целевой продукт, где Rq — метил или этил, взаимодействием с диметилсульфатом или диэтилсульфатом.

1272985

Продолжение, табл. 2

Исследуемое соединение

80

90

100

50

10

100

100

100

100

Фенитоин

f0

250

Таблица 3

Доза, мг/кг (через рот) Исследуемое соединение

Пример 1

250

200

100

100

15

200

100

250

250

250

Фенитоин

Составитель 3.Латыпова

Редактор И.Николайчук Техред И.Попович Корректор И.Муска

Заказ 6353/59 Тирах 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ушгород, ул.Проектная, 4

Доза, мг/кг (через рот) Процентная степень защиты животных от судорог, вызываемых

Ф электрошоком пентетразолом семикарбазидом

Процентная степень защиты животных от судорог, вызы.ваемых электрошоком