Способ получения производных тиено-/3,2- @ / пиридина или их солей

Способ получения производных тиено-/3,2- @ / пиридина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных тиено

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (59 4 С 07 D 495/04

gp. с -.-:-.„=

« ъ Г;:

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3618709/23-04 (22) 12.07.83 (31) 8212599 (32) 13.07.82 (33) FR (46) 23.11,86. Бюл. М - 43 (71) Санофи (FR) (72) Даниель Обер, Клод Ферран и Жан-Пьер Маффран (FR) (53) 547.859.1.07(088,8) (56) Eloy F., Deryckere J. Synthise

de tetrahydrothienopyridines Rull

Soe.Chim.Relges, 1970, v.79, р.4 15, Thebault J,J., Blatrix С.Е., Blanchard J.F,,Panak Е.А, Effects

of ticlopicline, à new platelet

asgregation inhibitor in шап, — Clinical pharmacology and Herapeutics, 1975, ч.18, 4, р.485. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИЕНО(3,2-С)ПИР1ЩИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

t (57) Изобретение касается производных тиено(3,2-с) пиридина, в частности соединений (Х) общей формулы сн с-сн — сн сн-сн — сн

II II I I I

СН-S-С-СН;СН, 7-С-О CX=CH-CH

„SU „„1272994 A 3 где Х = Н, Р, С1у СН, у

У = ОН, С вЂ” С4 алкоксил, NH, С, — С вЂ” алкиламино, пирролидинил-1, пиперидинил-i, морфолинил- 1, 4-бензилпиперазинил-1, или их солей, которые проявляют способность ингибировать агрегацию тромбоцитов и обладают противотромбоцитной активностью, что позволяет использовать их в медицине. Для выявления фармакологических свойств производных тиено(3,2-с)пиридина были получены новые вещества I. Их синтез ведут из тетрагидротиено(3,2-с)пиридина и g -хлорфенилацетата в присутствии К СО> в диметилформамиде при о

90 С с последующим выделением либо в виде эфира, либо его омыпяют до кислоты, которую при необходимости превращают в эфир или амид. Исследования веществ 1 показывают, что они оказывают лучшее воздействие на агрегацию тромбоцитов аденозиндифосфатом, чем известные, а также действуют на время кровотечения, вызывая его остановку за более короткое время, чем известные, например, тиклопедин (ТК). Противотромбоцидная активность веществ I также выше, чем у ТК. 5 табл.

1272994

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно Производных тиено (3,2-с)пиридина общей формулы

О=C — Y

I си «

Х 10 где Х вЂ” водород, фтор, хлор, метил;

7 Гидроксилю С< С4 алкоксил аминогруппа, С, — С -алкиламиногруппа, пирролидинил-1, пиперидинил-1, морфо-:5 линил-1, 4-бензилпиперазинил-1, или их солей, которые проявляют способность ингибировать агрегацию тромбоцитов и противотромбоцитную активность, 20

Цель изобретения — разработка, на основе известного метода, способа получения новых химических соединений ряда тиено(3,2-с)пиридина, обладающих ценными фармакологическими свойствами,>>

Пример 1. Хлоргидрат метилового эфира ь — (4,5,6,7-тетрагидро-5тиено(3,2-с)пиридил)-хлорфенилуксусной кислоты.

К раствору 20 r (0,144 моль), 44,5„

6,7-тетрагидротиено(3,2-с)пиридина в 200 мл диметилформамида добавляют

31,37 r (0,144 моль) 2-хлор-о-хлорфенилметилацетата и 19,82 r (0,144 моль) карбоната калия, после чего реакционную смесь нагревают при о

90 С в течение 4 ч. Затеи реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают неорганические соли и отгоняют растворитель. Остаток извлекают водой и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирные экстраты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после отгонки растворителя собирают желтое масло, которое очищают через промежуточное образование хлор45 гидрата, получая белые кристаллы, о т. пл. 130-140 С (этилацетат, изопропанол). . Получают 16 5 г, выход 457.

Найдено,%: С 53,92; Н 4,80;

N .4,11.

С i e Н ц СЩ02 НС1 (М=358 э 30)

Вычислено,%: С 53,64 Н 4,78;

N 3,91.

Пример 2. Хлоргидрат метилового эфира < -(4 5 6 7-тетрагидро-5тиено(3,2-с)пиридил1-фенилуксусной кислоты.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, в результате взаимодействия 4,5,6,7тетрагидротиено(3,2-с)пиридина с 2хпорфенилметилацетатом.

Хлоргидрат — белые кристаллы имеюо

У щие т.пл. 200 С (этанол).

Получают 13 r. выход 507..

Найдено,%: С 59,23; H 5, 59

N 4,25, С fь Нп NO S НС1 (М=323,82)

Вычислено, %: С 59, 34; Н 5, 60, N 4,32.

Пример 3. Хлоргидрат метилового эфира — (4,5 6 7-тетрагидро-5тиено(3,2-с)пиридил)-о-фторфенилук сусной кислоты, Это соединение получают согласно . методике, описанной в примере 1, в результате алкилирования 4,5,6,7тетрагидротиено(3,2-с)-пиридина 2хлор-О-фторфенилметилацетатом.

Хлоргидрат — белые кристаллы о., Ф т.пл, 100.С °

Получают 31,5 г, выход 76,57.

Найдено,X: С 56,091 Н 4,87, N 4,09.

C

Вычислено,7.: С 56,22 Н 5,01, N 4,10, Пример 4. Гемисульфат этилового эфира ь — (4.,5,6,7-тетрагидро-5тиено(3,2-с)пиридил)-о-метилфенилуксусной кислоты.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, в результате алкилирования 4,5,6,7тетрагидротиено(3,2-с)пиридина 2хлоп †-метилфенилэтилацетатом.

Гемисульфат — белые кристаллы о

Э т. пл. 188-190 С (изопропанол) .

Получают 32, 1 r, выхоп 54%.

Найдено,%: С 52,30; Н 5,74;

N 3,24.

С,8Н„NO S04 (М=413,52)

Вычислено,X С 52,58; Н 5,60;

N 3,39.

Пример 5. а -(4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-бхлорфенилуксусная кислота, гидрат.

В течение 2,5 ч нагревают при кипении с обратным холодильником смесь

157,9 г Ы вЂ” (4,5,6,7 — тетрагидро-5тиено(3,2-с)пиридил)-о- хлорфенил этилацетата и 100 мл щелочного раствора 307 едкого натра в 800 мл этанола. После отгонки этанола реакционную смесь подкисляют ледяной ук1272994 сусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель.

После перекристаллизации из воды 5 продукт выделяют в виде моногидрата, который представляет собой белые о кристаллы, имеющие т. пл. 125 С (вода), Получают 4.4 г, выход 46%., Найдено,%: С 55,23; Н 4,82;

N 4,49.

С< Н 4С1 МОг Я "НгО (М=325,83)

Вычислено, X: С 55, 29; H 4, 95;

N 4,30. 15

Пример 6. Натриевая соль Ы— (4,5,6,7-тетрагидро-5-тиенил(3,2-с) пиридил) -фенилуксусной кислоты.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 9, в 20 результате омыления К -(4,5 6,7тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)— фенилэтилацетата. Полученный продукт очищают через промежуточное получение натриевой соли. Белые кристаллы, т.пл. 210-215 С (этанол, метанол).

В течение 12 ч пропускают через раствор 10 г (0,0306 моль) оС -(4,5, 40

6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил) -o-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (см.пример 5) в

100 мл H -пропанола поток газообразного хлористого водорода, поддержи- 45 вая кипение раствора с обратньи холодильником. Затем из реакционной .. среды отгоняют растворитель, а остаток извлекают водой, подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют 50 этиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после отгонки растворителя собирают желтое масло, которое подвергают очистке через промежуточное 55 получение гемисульфата. Белые кристаллы, т.пл. 146 С (неочищенный проо дукт) .

Получают 7,4 г, выход 74Х.

Найдено,Х.: С 61,17; Н 4,62

С Н14 NO SNa (И=295,29)

Вычислено,%: С 61,01, Н 4,78;

N 4,74.

Пример 7. Гемисульфат Н -пропилового эфира о — (4,5,6,7-тетрагид- 55 ро-5-тиено(3,2-с)пиридил) -o-хлорфе.нилуксусной кислоты.

Получают 7, 1 г, выход 78Х.

Найдено, Х: С 48 30; 4 88;

N 3,15 ° в Нг C1NOг S Hг S04

Вычислено, Х: С 48,37, Н 4,13, И 3,13.

Пример 8. Гемисульфат и -бу типового эфира о (4,5,6,7 тетрагид ро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-О-хлоРФе нилуксусной кислоты.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 5, в результате этерификации — (4,5,6,7тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-охлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (полученной согласно примеру 5) с H -бутанолом. Очистка осуществляется через промежуточное йолучение гемисульфата, продукт представляет собой белые кристаллы, т.пл. 155 С °

Получают 7,5 r, выход 79,5Х.

С 19 Н С1ИО S Н БО4 (M=462,00)

Пример 9. Гемисульфат изопропилового эфира -Г4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил -О-хлорфенилуксусной кислоты.

К суспензии 1 г (0,0031 моль)

o(-(4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил) -О-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (см.пример 5) в о

20 мл пропанола, охлажденной до -10 С, добавляют по каплям 2 мл хлористого тионила, после чего реакционную смесь, нагревают в течение 6 ч при кипении с обратным холодильником. После отгонки растворителя остаток извлекают водой, подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют хлористым метнленом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. При этом собирают бесцветную смолу, которую очищают через промежуточное получение, гемисульфата. Продукт представляет собой белые кристаллы. т.пл.140150 С.,Выход 44Х (0,6 г).

Найдено,Х: С 48,17; Н 4,87

К 3,02.

С а Нго ClN0 S ° Н, БО4 (М=447,97)

Вычислено,%: С 48,26; Н 4,95; N 3,13.

II p и м е р 10. Бромгидрат эти" лового эфира Ы вЂ” (4,5,6,7-тетрагидро5-тиено(3,2-с)пиридил -о-хлорфенилуксусной кислоты.

К смеси добавляют воду, декантируют и сушат органическую фазу над сульфатом натрия, после чего отгоняют растворитель. В результате получают бесцветную смолу> которую кристаллизуют. Продукт представляет собой

3 12729

К раствору 15 r (0,046 моль) са

4, 5,6, 7-тетрагидро-5-тиено (3, 2-с) пиридил)-0-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (см.пример 5) и 7,12 мл (0,051 моль) триэтиламина в 150 14п хлороформа, охлажденному до о температуры от -5 до О С, добавляют по каплям 4,88 мл (0,051 моль) этилхлорформиата. По окончании введения раствор нагревают до комнатной темпе- 10 ратуры и перемешивают в течение получаса. Затем реакционную смесь охлажо дают до температуры около 1O С и добавляют к ней по каплям 30 мл этанола.

Реакционную смесь перемешивают при 15 комнатной температуре в течение ночи, после чего промывают водой, сушат органическую фазу над сульфатом натрия и отгоняют растворитсль, получая бесцветное масло, которое очищают через 20 промежуточное получение бромгидрата °

Продукт представляет собой белые

О кристаллы, имеющие т.пл. 180 С (с разложением).

Получают 10,1 r выход 94 . 25

Найдено, .: С 48,99; Н 4,65;

N 3,34,, С, Н С1ЯО, S HBr (М=416,77) вычислено,Х: С 48,99, Н 4,59;

К 3,36.

Пример 11. N,N-Лиметил- е —

4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2 с) пиридилЯ -Q-хлорфенилацетамид °

К раствору 30 r (0,092 моль) с4 (4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил)-о-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата и 14,24 мл (О, 102 моль) триэтиламина в 300 мл хлороформа, охлажденному до темперао туры от -5 до 0 С, добавляют по кап- 40 лям 9,72 мл (О, 102 моль) этилхлорформиата. По окончании введения раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают реакционную смесь в течение получаса. Затем реакционную 45 смесь охлаждают до температуры около

10 С и добавляют к ней по каплям

4,57 мл (О, 102 моль) диметиламина в 60 мл хлороформа, после чего перемешивают при комнатной температуре 50 в течение ночи.

94 4 белые кристаллы, т. пл. 95-100 С (изопропиловый эфир).

Получают 5 г, выход 49%.

Найдено, : С 60,90, Н 5,68;

N 8,44.

С,1 Hi9 C1N, О (М= 334,87)

Вычислено, : С 60 97; Н 5, 72;

N 8,36.

Пример 12. 1 †(2-Хлорфенил) (4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил) -ацетил)-пирролидин.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 11, в результате конденсации g -(4,5,6,7тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-— хлорфенилуксусной кислоты в форме моногидрата и пирролидина. Продукт представляет собой белые кристаллы, т.пл, 130 C (изопропиловый эфир).

Получают 1,9 г, выход 61,3 ., Найдено, : С 63,30; Н 5,86;

N 7,74 °

С 1 H z< C1Y

Вычислено,%: С 63,23; Н 5,86;

N 7,76.

Пример 13. Гемигидрат хлоргидрата !†((2-хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-ацетил) -морфоли н .

К раствору 10 г (0,031 моль)о (4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-c) пиридил) -0-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата и 13,3 г (0,064 моль) дициклогексилкарбодиимида в IOO мл 1,2-дихлорэтана добавляют

2,67 г (0,031 моль) морфолина и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют, остаток извлекают соляной кислотой (2н.) и этилоцым эфиром. После отфильтровывания образовавшейся дициклогексилмочевины фильтрат декантируют и подщелачивают водную фазу 2н. едким натром, после чего экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая желтую смолу, которую подвергают очистке через промежуточное получение гемигидрата хлоргидрата. Продукт представляет собой белые кристаллы, т.пл, 215-225 С (изопропанол).

Получают 6,2 r, выход 71%.

Найдено,7: С 54,30; Н 5,24, N 6„59.

С э Н, С1М О S ° НС1 0,5 Н О б

Вычислено,%:С 54, 03, Н 5,49, 6 63

55

7 12729

Пример 14, 1 — ((2-Хлор< енил) (4, 5, 6, 7-тетраг щро-5-тиено (3, 2-с) пиридил)-ацетил)-пиперидин, Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 13, в результате конденсации о -(4,5,6,7тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-0хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата и пиперидина. Продукт представляет собой белые кристаллы. о, т. пл, 139 С (изопропанол) .

Получают 3,5 г, выход 51,5Х.

Найдено,X С 64, 16; Н 6,32;

N 7.61. . C Hq) C1N 0S (И=374,93)

Вычислено,7.: С 64,07; Н 6,18, N 7,47.

Согласно способу, описанному в примере 11, получают следующие соединения.

Пример 15. ос -f4,5,6,7-Тетрагидро-5-тиено (3, 2-с) пиридил) -0хлорфенилацетамид. Белые кристаллы, т.пл . 126-128 С (изопропанол-изоо пропиловый эфир). Выход 46Х.

Пример 16. 4-Бензил-1- ((2хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)ацетил)пиперазин.

Оксалат, белые кристаллы, т.пл.178 С (этанол). Выход 82,5Х, 30

Пример 17. N,N-Диметил-с (4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил)-0-фторфенилацетамид, светлоо желтый порошок, т.пл. 125 С (изопропанол-изопропиловый эфир) . Вы- 35 ход 41Х.

Пример 18. N-Метил — о -(4,5,—

6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-0-хлорфенилацетамид. Белые крисп таллы, т.пл. 137 С (изопропанол) . <0

Выход 85,5Х, Пример 19, N-Бутил- ;(4,5,—

6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил

-О-хлорфенилацетамид, Белые кристаллы, т.пл. 101 С (изопропиловый эфир).45

Выход 65%.

Пример 20. N,N-Диметил-оС4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил фенилацетамид. Белые крисо таллы, т.пл. 138 С (изопропиловый эфир). Выход 39Х..

Пример 21. N,N-Диметил- Х 4, 5, 6, 7-тетрагидро-5-тиено (3, 2-с) пиридил)-0-метилфенилацетамид. Бео лые кристаллы, т.пл. 119 С (гексан) .

Выход 15Х.

Исследование токсичности.

Соединения общей формулы (1) обладают очень хорошей толерантностью и очень слабой токсичностью. Кроме того, исследования острой токсичности, хронической, субхронической и эапаздывающей токсичности по отноше.с нию к различным видам животных не дали проявления какой-либо локальной или общей реакции, расстройства или аномалии при биохимических, макроскопическнх или микроскопических опы, тах, осушествленных в процессе этих исследований.

Данные токсичности представлены в табл. 1.

Фармакологические исследования.

1. Ингибирующее воздействие íà агрегацию тромбоцитов. Данная серия экспериментов осуществлялась на крысах, которым вводили в течение 3 сут перорально испытуемые соединения в следующие моменты времени: 48 ч, 24 ч и 2 ч. (суспензия в гуммиарабике). Отбирают 4 мл крови согласно методике Рено нз яремной вены животного, находящегося под анестезией.

Эта цитратированная кровь используется при измерении степени агрегации.

А. Измерение степени агрегации тромбоцитов аденозиндифосфатом. 2 мл цитратированной крови быстро выливают в маленький химический стакан, расположенный над магнитной мешалкой и содержащий магнитный стержень. После перемешивания в течение нескольких секунд в химический стакан вводят

0,4 мл раствора, содержащего 0,66 мкг аденозиндифосфата (АДФ) на 1 мл.

После перемешивання в течение 90 с отбирают две пробы по 0,5 мл крови: первую смешивают с 0,5 мл раствора

ЭДТА-формалина, вторую — с 0,5 мл раствора, содержащего только ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту).

Смеси ЭДТА с формалином добавляют с целью стабилизировать кровь и тем самым прекратить агрегацию, тогда как ЭДТА вызывает дезагрегацию всех скоплений тромбоцитов.

После выдерживания в течение 10 мин . и центрифугирования обеих смесей при малой скорости в течение 5 мин с последующим отделением красных кровяных телец, плазму,обогащеннунГтром" боцитами отделяют в виде отстоя, разбавляют и пересчитывают тромбоциты.

1272994

Интенсивность агрегации определяется в виде отношения:

Число тромбоцитов в ЭДТА формальдегиде х 100 процент тромбоцитов

Число тромбоцитов в ЭДТА неагрегированных

Б. Измерение степени агрегации тромбоцитов с использованием коллагена.

К 1,5 мл цитратированной крови добавляют О, 10 мл раствора, содержащего 25

10 мкг коллагена на 1 мл, Смесь выдерживают при перемешивании и расчет количества тромбоцитов производят без прерывания перемешивания.

Уменьшение числа свободных тромбо-щ цитов в зависимости от времени является непрерывным процессом и дает возможность построить кривую зависимости, наклон которой дает начальную скорость агрегации. 35

Результаты, представляющие собой средние значения для каждой иэ групп по 5 крыс (сравнительной и прошедшей обработку) приведены в табл.3.

В. Измерение времени кровотечения.

Изучение ингибирующей активности в отношении агрегации тромбоцитов проводилось также при исследовании воздействия соединений на время кро15 вотечения.

Эксперименты проводились на крысах, которым вводили эа 65 ч,41 ч и 17 ч до опыта внутрикостно суспензию соединений, проходивших испьггания, в концентрации 10 мл/кг, в водном растворе гуммиарабика (5%), После анестеэирования пентабарбиталом, хвост крысы отсекали в 5 мм от основания.

Кровь тщательно собирали губкой в течение 15 с, стараясь соблюдать осторожность с тем, чтобы не затронуть рану.

Следовательно, испытуемый продукт является в тем большей степени ингибитором агрегации тромбоцитав, чем больше укаэанное отношение приближается к 100%.

Результаты, представляющие собой средний процент неагрегированных тромбоцитов для групп иэ 5 крыс (прошедших обработку и сравнительных), приведены в табл.2.

Гемостаэ считается достигнутым в случае, если удается остановить кровотечение в течение 1 мин.

Результаты, представляющие собой среднее время кровотечения в секундах, определенное для группы из 5 крыс (сравнительной и прошедшой обработку), приведены в табл.4 (аремя, превышающее 1200 с (20 мин) далее не определялось).

Противотромбоцитная активность.

Этот вид активности исследовался согласно экспериментальному методч тромбоза на шелковой нити. У крыс, анестезированных в результате внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала, обнажают левую яремную вену и правую сонную артерию.

Артерно-венозный шунт состоит из центрального и двух боковых катетеров, белая нить из натурального шелка вво-. дится в центральную часть и в течение

20 мин кровообращение восстанавливается, После остановки циркуляции крови в результате наложения зажима, нить осторожно извлекают и немедленно взвешивают. Вычитая иэ полученного веса предварительно определенный вес влажной шелковой нити, получают по разности вес тромба.

Обработка животных осуществляется за 48 ч, 24 ч и 2 ч до начала кровообращения через шунт, посредством перорального введения испытуемого соединения в виде суспенэии в 5%-ном гуммиарабике в дозе 10 мл/кг, сравнительным животным вводят только раствор 5%-ного гуммиарабика.

Полученные результаты представлены в табл.5.

Формула изобретеHия

Способ получения производных тиено (3, 2-с) пиридина общей формулы где Х вЂ” водород, фтор, хлор, метил; гидр оксил., С, — С вЂ” алкоксил, аминогруппа; С < — С4 — алкиламиногруппа, пирролидинил-1, пиперидинил-1, морфолинил "1 4-бенэилпиперазинил-1, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что 4,5,,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)пиридин формулы

1272994

12 Н

H — c008

Таблица

3Щ (внутривенно, мьппи) Пример

>1200

220

200

145

203

57

130

42

115

109

14

51

16

122

17 f 30

201

125

74

85

Таблица 2

Доза, мг/кг

Продукт

Результат

Сравнительный

16 z 4

3 х 25

3х 100

94+3

60+ 7

Тиклопидин подвергают взаимодействию с о(-хлорфенилацетатом общей формулы

Соединение.по приме1 где Х вЂ” имеет указанные зйачения;

R — низший алкил, в присутствии карбоиата калия в диметилформамиде при 90 С и выделяют цео левой продукт в виде эфира либо омыляют эфир до кислоты, которую либо выделяют в свободном виде, либо этерифицируют, либо превращают в амид.

Поведение (200 мг/кг,3 дня, орально) Снижение спонтанной активности

Хорошая переносимость

Снижение спонтанной активности

Хорошая переносимость

Мьппечная гипотемия

Хорошая переносимость

1272994

3 !

20 +

Сравнительный

Соединение по примеру 1

3x5

Ср ав нит ель ный

Соединение по примеру 1

3 х 2,5

Сравнительный

Соединение по примеру 10

Соединение по примеру 10

3 х 10

Сравнительный

Соединение по примеру 9

Зх60

Сравнительный

Соединение по примеру 4

Зх 100

Сравнительный

Соединение по примеру 4

3 х 100

Сравнительный

Соединение по примеру 2

3 х 100

Сравнительный

Соединение по примеру 12

3 х 100

Сравнительный

Соединение по примеру 17

3 х 100

2+ 0

Соединение по примеру 20

Зх 100

Сравнительный

Соединение по примеру 6

3х 100

22.й 4

П р и м е ч а н и е. Способ введения — перорапьно.

То же

Сравнительный

Зх25

3 х 12,5!

Продолжение табл. 2

82 + 11

23 + 15

56 + 17

8 + 0

66 2

49 + 11

8 +

24+ 5

11+ 0

65+ 7

13+ 3

89 +.1

3». 1

89+4

4+ 0

72 + 12

4 + 0

27+ 5

2+ 0

4+ 1

18+ 1.

1272994

Результат

Продукт

3, 12+0,47

3 к 25

3x 100

Зх5

3 х 2,5

Зх25

Зх 12,5

3 х 100

3x 100

3х60

Зх 600

Зх 100

3 х 100

Зх100

Зх100

С ра в нит ель ный

Соединение по примеру 1

Тиклопидин

Сравнительный

Соединение по примеру 1

Сравнительный

Соединение по примеру 1

Сра в нит ел ь ный

Соединение по примеру 1О

То )ке

Сравнительный

Соединение по примеpjj 1

Соединение по примеру 8

Сравнительный

Соединение по примеру 9

Сравнительный

Соединение по примеру 4

Сравнительный

Соединение по примеру 4

Сравнительный

Соединение по примеру 2

Сравнительный

Соединение по примеру 11

Сравнительный

Соединение по примеру 14

Сравнительный

Доза, мг/кг

Таблица 3

О,!4 + 0,03

0,61 + 0,22

2,17 + 0,64

0,19 и 0,04

5, О О «+ +1, 02

0,60 + 0,20

3,92 + 0,63

0,16 + 0,07

0,54 + О) 12

2,00 + 0,35

0,66 0,18

0,86 + 0,18

2,25 + 0,32

О,!1 А 0,01

3,41 + 0,55

0,12 + 0,02

4,73 + 0,55

0,30 + 0,02

5)00 «+ 1,06

0,51 g 0,18

2,25 0,32

0,83 х 0,02

2,77 + 0,32

1,89 а 0,13

3,99 «+ 0,40

1272994

Продолжение табл.3

Соединение по примеру 17 2,22 «+ 0,10

5,01 + 0,79

3 х 100

Сравнительный

Соединение по примеру 21

3,04 + 0,22

11,35 + 1,01

Зх!00

Сравнительный

Соединение по примеру 18

10,82 + 0,81

Зх100

Н р и м е ч а н и е. Способ введения — перорально, Таблица 4

Продукт

600

Сравнительный

Соединение по примеру 10

Соединение по примеру 2

Сравнительный

Соединение по примеру 1

То же

Более 1200

Более 1200

3 х 200

3 х 200

420

Более 1200

Зх 25

Зх5

1 080.

435

Сравнительный

Соединение по примеру 1 3 х 12,5

Более 1200

780

Сравнительный

Соединение по примеру 3

Сравнительный

Соединение по примеру 18

Сравнительный

Соединение по примеру 12

Сравнительный

Тиклопидин

Более 1200

3 х 200

600

Более 1200

3 х 200

600

Более 1200

3 х 200

465

3 х 200

1170

П р и м е ч а н и е. Способ введения - перорально.

Таблица 5

Продукт

Сравнительный

38,56+2,42

Соединение по примеру 8

-22

Зх200

29,99+3,05

1272994

Продолжение табл.5

Х 2

Сравнительный

42,65+3,30

Соединение по примеру 3

-94

Зх200

Сравнительный

Соединение по примеру 1

-82

Зх25

-56

Зх12, 5

Соединение по примеру 1

-32

3х5

Сравнительный

Соединение по примеру 2

8,42+3,28

Зх200

Соединение по примеру 10

-86

Зх200

Сравнительный

Соединение по примеру 11

-40

Зх200

Зх200

П р и м е .ч а н и е. Способ введения — перорально.

Составитель В. Теренин

РедактоР В. ПетРаш ТехРед И.Попович КоРРектоР С. ШекмаР

Заказ 6353/59 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

То же

Сравнительный

Сравнительный Тиклопидин

2,6010,24

36,24+2.05

6,56+0,51

15, 98+1,81

40,8612 02

27, 7+2,82

40, 68+1, 74

5,89+Os99

35, 76+1, 78

21,38+2,92

43,9т1,5

28,6 1, 7