Способ получения цефалоспорина или его солей

Способ получения цефалоспорина или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных цефалоспорина общей формулы 1 СН2 со или /С N-OR в виде син-изомера, R - Н или С -алкил, или их солей, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанно1 го ряда были получены новые соединения

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ к

С вЂ” А — С(0) NH — CH — СН вЂ” S СН2

1!

ВЗС вЂ” Я вЂ” СН О= С 4 С(СООТГ 1 =С СНЯВШИ, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3523100/23-04 (62) 3340952/23-04 (22) 09.12.82 (23) 24.09.81 (31) 175263/80 (32) 13,12,80 (33) JP (46) 30,11.86. Бюл. М 44 (71) Тояма Кемикал Компани, Лтд (JP) (72) Хироси Садаки, Хироказу Нарита, Хироюки Имаизуми, Есинори Кониси, где R - Н или эфирная группа; к -ИН не замещенная или замещенная Cl, ациламино-, 2-фуроиламиногруппа, фенил, 4-оксифенил, 2-фурил или 2-тиенил, замещенные в 5-м положении СООН, 2тиенил, замещенный в 5-м положении карбометокси, триазолил не замещенный или монозамещенный СН С1, $СН з карбэтокси- или ацетамидогруппой или дизамещенный СИ, карбметоксигруппой или фенилом, тетразолил, не замещенный или моноэамещенный СН, С Н, С Н, SCH, карбэтоксилом, карбэтоксиметилом, NH или ацетамидогруппа, причем указанный триазолил или тет-, разолил, присоединен к группе экэо.метилена в 3-м положении цефемного кольца через углерод-азотную связь, R — - Н или ациламиногруппа, не замещенная или замещенная, А — метилен

„SU„„1274625 A3

150 4 С 07 D 501/24, С 07 D 501/46//

А6 К 31 545

Такихиро Инаба, Тацуо Хиракава, Хидео Таки, Иавару Таи, Ясуо Ватанабе и Исаму Саикава (JP) (53) 547.789,1,07(088 ° 8) (56) Antimicrolial Agents and Chemotherapy, 1973, р. 488-497. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНА

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных цефалоспорина общей формулы 1 или С = N-ОК4 В Виде син изомера

R — Н или С вЂ” С -алкил

1 4

У или их солей, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанного ряда были получены новые соединения (1) исходя из цефалоспорина, в котором А соединен с группой К СН—

С(О)- и R5 — галоген, и соединения формулы Н N — C(S) — R при 0-100 С

2 з с последующим удалением, при необхо-, димости защищающей карбоксил группы и выделением соединений (1) в свободном виде или в виде соли. Испытания соединений (1) показыва ют, что они проявляют про тивомикробную активность в отношении различных микроорга низмов. 11 табл.

Изобретение относится к < пособу получения новых цефалоспоринсв общей формулы

1? 74625 (триметилсилил)-ацетамида. Реакцию ведут.при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего реакционную а смесь охлаждали до -40 С. Затем приготовленный раствор хлорангидрида кислоты по каплям добавляют при этой температуре к второй реакционной сме50

55 где Б, — водород или эфирообразующая группа, R — незамещенная ациламиногруппа или замещенная хлором, бензоиламиногруппа, 2-фуроиламино, фенил, 4-оксифенил, 2-фурил, замещенный в

5-м положении карбоксилом, или 2-тиенил, замещенный в 5-м положении карбоксилом или карбометокси, незамещенный триазолил или монозамещенный метилом, хлором, метилтио, карбэтокси или ацетамидо, или дизамещенный группами, выбранными из циано, карб метокси или фенила, незамещенный тетразолил или монозамещенный метилом, этилом, фенилом, метилтио„ карбэтокси, карбэтоксиметилом, амино или ацетамидо, причем укаэанный триазолил или тетразолил присоединен к группе экзометилена в 3-й позиции цефемного кольца через углерод-азотную связь, R — водород или незамещенная или

4 замешенная ацилом аминогруппа, А — метилен или группа С в

II

N -QR виде синизомера, R — водород или

С вЂ” С -алкил

1 1

1 или его солей, обладающих противомикробной активностью, Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых соединений цефалоспоринового ряда, обладающих противомикробной активностью повышенного действия.

11ример 1.

a) Раствор 0,46 г хлора в 5 мл безводного тетрахлорида углерода по каплям добавляют при -30 С к раствору 0,55 г дикетена в 10 мл безводного хлористого метилена. Полученную смесь подвергают взаимодействию при (-30) (-20) С в течение 30 мин,получая раствор хлорангидрида кислоты. Параллельно к суспензии 1,48 г 7-амино-3-(2(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-6 -цефем-4 — карбоновой кислоты в 20 мл безводного метиленхлорида при охлаждении льдом добавляют 2,12 r No-бис10

45 си. После завершения добавления температуру медленно повышают и реакцию о проводят при 0-5 С в течение 1 ч.

После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток растворяют в 30 мл этилацетата и 20 мл воды, после чего органический слой отделяют, промывают последовательно 20 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, К остатку добавляют серный эфир. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и сушат.

Получают 1,85 г (выход 89,4X) 7(4-хлор-3-оксобутирамидо)-3-(2-(5з метил-1, 2, 3, 4 — те тр аз олил) -метил) -dцефем-4-карбоновой кислоты с т.пл,98101 С (с разложением). б) В 5 мл N,N-диметилформамида растворяют 0,82 r 7-(4-хлор-3-оксобутирамидо) -З-Е2-(5-метил-1, 2, 3, 4тетразолилметил)- . — цефем-4-карбоновой кислоты, полученной на стадии (а), и О, 167 г тиомочевины, раствору дают воэможность прореагировать при комнатной температуре в течение 2 ч.

После завершения реакции реакционную смесь вливают в 5 мл воды. Бикарбонатом натрия при охлаждении льдом рН 5,0, Полученный осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой, ацетоном и серным эфиром и сушат, Получают 0,77 г (выход 88,3X) 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо"1-3 (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- d -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 203-208 С (с разложением).

При использованиивместо тиомочевины тиоформамида получают 7-(2-(тиазол-4-ил)-ацетамидо1 — 3-)2-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)- метил)- З-цефем4-карбоновую кислоту с т.пл. 140142 С (с разложением), Пример 2. Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенные в табл.1.

1274625

Пример 3. а) К раствору 1,26 г дикетена в

20 мл безводного хлористого метилена при -30 С по каплям добавляют раствор

1,92 r брома в 12 мл безводного хло- 5 ристого метилена, Реакцию проводят при (-30)-(-20) С в течение 30 мин.

Затем реакционную смесь по каплям вносят в раствор 4,62 г дифенилметилового эфира 7-амико-3-.(2-(5-метил-1, б

2,3,4-тетразолил)-метил - л -цефем-43 карбоновой кислоты и 4 г N, о-бис(триметилсилил)-ацетамида в 50 мл безводного хлороформа при -30 С или

6 более низкой температуре. После этого проводят реакцию при температуре от -30 до -20 С в течение 30 мин и затем при температуре от -10 до

0 C в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 60 мл этилацетата и 60 мл воды. Органический слой отделяют, промывают последовательно

30 мп воды и 30 мл насыщенного водно- го раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир. Полученные кристаллы отфильт- ЗО ровывают.

Получают 5,92 г (выход 94,77) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3оксобутирамидо)-3-(2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил) †метился- 6 — цефем-4- д карбоновой кислоты с т.пл.82-85 С (С разложением). б) В 30 мл N,N-диметилформамида растворяют 6,52 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксобутирамидо) — 40

3 †(2 †(5-метил-1,2,3,4-тетраэолил)— метил)-й -цефем-4-карбоновой кислоты и 1,67 r М-фенилтиомочевины, Раствор реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реак-45 ции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток промывают серным эфиром и затем смешивают с 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Насыщенным водным раствором 5р бикарбоната натрия при охлаждении льдом рН смеси доводят до 7,5> после чего органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при по в у ниженном давлении.

Получают 5,9 г дифенилметилового эфира 7-(2- (2-фениламинотиазол-4-ил)ацетамидо )-3- (2- (5-метил-1, 2, 3, 4тетразолил) — метил)- -цефем-4 — карбо3 новой кислоты в виде неочищенного твердого продукта.

Этот продукт, не очищая растворяют в 59 мл анизола. Затем в него по. каплям добавляют 59 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение

30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении ° К остатку добавляют серный эфир, после чего полученные кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат.

Получают трифторуксуснокислую соль 7- (2-(2-фениламинотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-(2 †(5-метил-1,2,3,4-тетраэолил)-метил) — и -цефем-4-карбоно3 вой кислоты с т.пл. 165-169 С (с разложением).

Пример 4. а) К суспензии 2,96 г 7-амино-3(?-(5-метил-1,2,3,4 — тетразолил)-метил)- — цефем-4 — карбоновой кислоты

3 в 15 мл. N,N-диметилформамида добавляют 1,34 г салицилового альдегида, Смесы реагирует при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом. К смеси добавляют 0,96 г триэтиламина и 2,42 r пивалоилоксиметилйодида, после чего полученная смесь реагирует в течение

20 мин, После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель иэ 150 мл воды и 150 мл этилацетата. Бикарбонатом натрия рН смеси доводят до 7,3 органический слой отделяют, промывают двумя порциями 100 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют изапропиловый спирт. Полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Получают 2,73 г (выход 53, 1Х) пивалоилоксиметилового эфира 7-(2оксибензилиденамино)-3-(2-(5-метилз

1, 2, 3, 4-тетразолил) — метил j- д -цефем4-карбоновой кислоты с т.пл. 136137 С (с разложением). б) В смеси растворителей из 50 мл

4 н. соляной кислоты и 25 мл серного эфира перемешивают при 10-15 С в течение 1 ч 5,14 г пивалоилоксиметило вого эфира 7-(2-оксибензилиденамино)—

3-(2-(5 †мет-1,2,3,4-тетразолил)—

1274 метил)- h -цефем-4-карбононой кислоты, полученной на стадии (а). Затем водный слой отделяют и промывают двумя порциями 30 мл серного эфира после чего к водному слою добавляют 100 мл серного эфира. Водным аммиаком

5 (28 вес. Х) при охлаждении льдом рн доводят до 7,0. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляют раствор 1 r сухого хлористого водорода в 20 мл серного эфира и отделяют белый порошок. Порошок отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и перекристаллизовывают из хлороформа.

Получают 3,67 г (выход 82,2X) гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1 2 3 4з, 20 тетразолил)- метил)- б -цефем-44-карбоновой кислоты с т.пл.149-151 С (с разложением). в) В 20 мл безводного метиленхлорида растворяют 1 г дикетена.

В него по каплям добавляют раствор

0,85 г хлора в 9 мл безводного четыреххлористого углерода при -30 С, Реакцию проводят при температуре от о

-30 до -20 С в течение 30 мин. Затем

30 эту реакционную смесь по каплям добавляют при -40 С к раствору 4,47 r гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)-метил )- Д -цефем-4-карбоновой кислоты, полученной на стадии (б), и 2 43 г N N-диметиланилина в

50 мл безводного хлористого метилена.

После прикапывания температуру медленно повышают, Смесь реагирует при

0-5 С в течение 1 ч, После завершеО 40 ния реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 мл этилацетата и

30 мл воды. Органический слой отделяют, последовательно промывают во45 дой и насыщенным раствором хлорида натрия в воде и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пони женном давлении, получая маслянистый продукт, Затем добавляют 15 мп N,Nдиметилформамида для растворения маслянистого продукта. К раствору добавляют 0,76 г тиомочевины. Смесь реа— гирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводили в смешанный растворитель иэ 150 мл воды

Ь и 150 мл этилацетата ° Бикарбонатом натрия рН смеси доводят до 7,0, после чего органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении вплоть до объема органического слоя 50 мл„ Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляют раствор сухого хлорида водорода s серном эфире, в результате чего получают осадок в виде белого порошка, его собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и перекристаллиэовывают из этилацетата, Получают 4,4 r (выход 75,07) гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-Е2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3-(2-(5-метил- .1,2,3-тетразолил)метил) — Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т пл.146-148 С (с разложением).

Пример 5, а) В 25 мл безводного метиленхлорида растворяют 2,2 г дикетена, К полученному раствору по каплям добавляют раствор 1,85 r хлора в 20 мл безводного тетрахлорида углерода при о

-30 С, Полученный раствор выдерживают в течение получаса при температуре от -30 С до -20 С для протекания реакции. Реакционную массу по каплям добавляют при -30 С или ниже в раствор 9,63 г дифенилметилового эфира

7-амино-3-(3-хлор-1,2,4-триазолил)метил)- -цефем-4-карбоновой кислоты и 4 r бис-(триметилсилил)-ацетамида в 100 мл безводного хлористого метилена, после чего смесь подвергают реакции при (-30) — (-20) С в течение

30 мин и затем при 0-10 С в течение

1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мп этилацетата и 80 мл воды. Органический слой отделяют, последовательно промывают 50 мл воды и 50 мл насьпценного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении.

К остатку добавляют диизопропиловый эфир, полученные кристаллы отфильтровывают.

Получают 10,7 г (выход 89,27) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-3оксобутирамидо)-3- ((З-хлор-1,2 4триазолил)-метил)-g -цефем-4-карбоно3 вой кислоты с т.пл, 73-75 С. б) В 40 мл уксусной кислоты растворяют 6 г дифенилметилового эфира

1274625

7-(4-хлор-3-оксобутирамидо)-З-t(3хлор-1,2,4-триазолил)-метил)- д -цефем-4-карбоновой кислоты. К полученному раствору по каплям добавляют

1 г нитрита натрия в 6 мл воды в те- 5 чение 1 ч при охлаждении льдом. Затем смесь реагируют при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 600 мл воды для выделения в осадок кристаллов, которые отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат, Получают 5,24 r (выход 83,3 ) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2окснимино-3-оксооутирамиио)-3-((3- 15 хлор-1, 2,4-триазолил)-метил)-д -цефем-4- карбоновой кислоты с т.пл.9395 С (с разложением) . в) В 35 мл N,N-диметилформамида растворяют 6,29 г дифенилметилового 20 эфира 7-(4-хлор-2-оксиимино-3-оксобутирамидо)-3-((З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил)- д -цефем-4-карбоновой кислоты. Охлаждают раствор льдом.

В него добавляют 1,5 r карбоната нат-25 рия и 2,1 г диметилсульфата, затем проводят реакцию при 5-10 С в течео ние 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 600 мл воды для выделения в осадок кристал- 30 лов, которые отфильтровывают и очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, проявляющий растворитель — бензол — этилацетат

9:1). 3S . Получают 2,7 г (выход 42X) дифенилметилового эфира 7- (4-хлор-2(син) метоксиимино-3-оксобутирамидо)

3- ((З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил1-й.-цефем-4- карбоновой кислоты с т.пл.40 ф

102-104 С (с разложением). г) В 48 мл N,N-диметилацетамида растворяют 6,43 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-(син)метоксиимино3-оксобутирамидо)-З-((3-хлор-1,2,4- 45 триазолил)-метилj д -цефем-4-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины. Полученный раствор подвергают реакции при комнатной температуре в течение

2 ч. После завершения реакции реак- 50 ционную смесь вводят в смешанный растворитель из 600 мл воды и 600 мл этилацетата. Карбонатом натрия рН смеси доводят до 6,7. Органический слой отделяют ° Водный слой дополни- SS тельно экстрагируют двумя порциями по 300 мл этилацетата. Органический слой объединяют, промывают двумя пор8 циями по 800 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния, госле чего растворитель отгоняют при пониженном давлении ° К остатку добавляют диэтиловый эфир. Полученные кристаллы отфильтровывают.

Получают 5,87 г (выход 887) дифенилметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо1-3-((3-хлор- 1, 2,4-триазолил)метил)-д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 155-157 С (с разложением). д) В смешанный растворитель из

35 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола растворяют 6,65 г дифенилметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо 3-((З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил1,-д3-цефем-4-карбоновой кислоты, Реакцию ведут при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляли серный эфир, после чего выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и сушат °

Получают 5, 7 1 г (выход 93, 27) трифторуксуснокислой соли 7-j2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоаце-; тамидо)-3-(3-хлор-1 2 4-триазолил)з

У Э метил- д вЂ, цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 162 С (с разложением). е) 1, Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотриазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(3-хлор-1,2,4- триазолил)-метил-д3-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействует с 1н. ,водным раствором гидроокиси натрия или насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Продукт реакции подвергают хроматографической очистке на колонке с Амберлитом ХК1-2 (элюент — вода).

Получают натриевую соль 7-(2-(2аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо )-3-((З-хлор-1,2,4триазолил)метил - d-цефем-4-.карбоо новой кислоты с т.пл. 168 С (с раз,ложением).

ИК-спектр (КВг), см (4, ), 1760,,1670; 1605.

2. В 25 мл воды суспендируют

6, 13 г трифторуксуснокислой соли 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)- 3- ((3-хлор-1 2 4э

t Э триаз олил) -метил1- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. К этой суспензии при

1274625 охлаждении льдом добавляют бикарбонат натрия, доводя значение рН суспензии до 8,0, при этом суспензия переходит в раствор. Затем подкисляют этот раствор концентрированной соляной кислотой до рН 2,5 при той же температуре, при этом выпадают кристаллы. Эти кристаллы собирают путем фильтрации, тщательно промывают водой„а затем ацетоном и высуши- 1Î вают.

Получают 4, 71 г (выход 94,5X) 7(2-(2-аминотиаэолпл-4-2-(син)меток сииминоацетамидо3-3- ((З-хлор-1,2,4триазолил)-метил)-д -цефем-4-карбоно- 5 вую кислоту с т.пл. выше 200 С.

Пример 6. а) В 50 мл безводного тетрагидроФурана растворяют 2,24 г 4-бром-3-оксо-2-метоксииминомасляной кислоты, 20

2,0 г 1-оксибензтриазола и 4,62 r дифенилметилового эфира 7-амино-3- ((33 хлор-1,2,4-триазолил)-метил)- д -цеФем-4-карбоновой кислоты. Раствор охлаждают дб 5 C. Затем добавляют 2,5г 25

N,N-дициклогексилкарбдиимида. Реакцию проводят при той же температуре в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции нерастворимое ве- ЗО щество отфильтровывают. Растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют 40 мп этилацетата. Небольшое количество нерастворимого вещества от- 3g

Фильтровывают. После чего раствор в этилацетате последовательно промывают водой водным раствором бикарбоната натрия (5 вес.Х) и водой и сушат над безводным сульфатом магния. Раство- 40 ритель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель

С-200, проявляющий растворитель— бенэол — этилацетат 9:1), 45

Получают 3,65 г (выход 54,6X) диФенилметилового эфира 7-(4-бром-2метоксиимино-3-оксобутирамидо)-3-(3э хлор-1,2,4-триазолил)-метил- g -цефем-50

4-карбоновой кислоты с т.пл. 91-94 С (с разложением).

Аналогично получают дифенилметиловый эфир 7-(4-бром-2-метоксиимино-3- оксобутирамидо)-3-12-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)-метил)- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 80-82 С (с разложением) .

10 б) Подвергая дифенилметиловый эфир

7-4-бром-2-*(син) метоксиимино-3-оксобутирамидо) -3- (2-(5- метил-1, 2,3, 4-тетразолил)-метил1-д -цефем-4-карбоновой ь кислоты реакции по прймеру 5 г д, получают следующие соединения.

Дифенилметиловый эфир 7-f2-(2-аминотиазол -4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-f2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил - д -цефем-4-карбоновой

0 кислоты с т.пл. 102-105 С (с разложением).

Трифторуксуснокислая соль 7-(2-(2аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- у -цефем-4-карбоновой

3 о кислоты с т.пл.123-125 С (с разложением). в) Подвергая трифторуксуснокислую соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син) метаксиимииаецетемица)-3-(2-(5-метил1, 2,3,4-тетразолил)-метил1- д -цефем4-карбоновой кислоты реакции по примеру 5 е (1 и 2), получают соединения, приведенные в табл.2.

Пример 7. Подвергая различные исходные соединения реакции, по примеру 5, получают соответствующие целевые соединения, приведенные в табл.3 и 4.

Пример 8. а) В 40 мл уксусной кислоты растворяют 6,25 r дифенилметилового эфира

7-(4-бром-3-оксобутирамидо)-3-(2-(5метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил1-. A-3 цефем-4-карбоновой кислоты по примеру 3 а. К этому раствору по каплям добавляют раствор 1 r нитрита натрия в 6 мл воды при охлаждении льдом в течение 1 ч. Затем смесь реагирует при комнатной температуре в течение

2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 600 мл воды для выделения кристаллов, которые собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и сушат.

Получают 5,43 r (выход 83,0X) диФенилметилового эфира 7-(4-бром-2оксиимино-3-оксобутирамидо)-3-(2-(5метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- д—

3 цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.

97-100 С. б) В 35 мл N,N-диметилацетамида растворяют 6,54 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2-оксиимино-3-оксобутирамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)-метил)-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины.

l1 127

Раствор реагирует при комнатной тем пературе в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель из 50 мл воды и 500 мл этилацетата. Карбонатом натрия рН смеси доводят до 7,0, органический слой отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют двумя порциями 200 мл этилацетата. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий растворитель: хлороформ, метанол 20:1).

Получают 3,2 г (выход 50,77) дифенилметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)оксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразо- 20 лил)-метился- g З-цефем-4-карбоновой кислоты с т,пл, 164 С (с разложением). в) В смешанном растворителе из

32 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола растворяют 6,31 r дифенилметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(син)оксииминоацетамидо j-Э(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)-Д -цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор реагирует в течение 1,5 ч 30 при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир. Полученные кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат.

Получают 5,33 г (выход 92, 1X) трифторуксуснокислой соли 7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(син)оксииминоаце- 40 тамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетраэолил)-метил)- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 175 С (с разложени-. ем).

Аналогично получают следующие сое.gi динения:

Трифторуксуснокислая соль 7- 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииииноацетамидо)-3-бенэил - -цефем3

4-карбоновой кислоты с т.пл.139 С у (с разложением) .

Трифторуксуснокислая соль 7- (2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)оксиими, ноацетамидо)-3-ацетамидометил- -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр у (KBr),.см (4 ): 1775, 1710-1620.

r) Трифторуксуснокислую соль 7(2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)око

4625 12 иминаацетамидо)-3-ацетамидометил-й цефем-4-карбоновой кислоты подвергают реакции и обрабатывают аналогично примеру 5е(1).

Получают 7-(2 †(2-аминотиазол-4ил)-2-(син)оксииминоацетамидо1-3ацетамидометил-д -цефем-4 †карбоксиз лат натрия с т.пл. выше 200 С.

Пример 9. Подвергая различ.ные исходные соединения реакции по примеру 5, получают соединения, приведенные в табл.5-8.

Пример 10. Раствор 2,5 г дигидрата мезитиленсульфокислоты в

20 мл этилацетата добавляют к раствору 5,93 г пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син) метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)-метил)- 1 -цефемз

4-карбоновой кислоты в 50 мл этилацетата, Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат.

Получают 7,39 г (выход 93,27) соли мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил) — А -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 218-220 С (с разложением) °

Пример 11. Пивалоилоксиметиловый эфир 7-амино-3-(2-(5-метил-1

2, 3, 4-тетразолил) -метил- 6 -цефем-4- карбоновой кислоты подвергают реакции и обрабатывают аналогично примерам За и 8 а б.

Получают пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)оксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3 4-тетразолил)-метил)- А—

3 цефем-4-карбоновой кислоты.

Затем это соединение обрабатывают в этилацетате раствором сухого хлористого водорода в серном эфире.

Получают гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)оксинминоацетамидо)3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 142-145 С (с разложением).

Пример 12. а) Аналогично примеру 5, получают следующие соединения:

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)этоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)-метил)- а -цефем — 4-карз

1274625

13 боновой кислоты с т ° пл, 99-102 С (с разложением) . б) Используя соединение, полученное на стадии (а), аналогично примеру 10 получают метилсульфокислую 5 соль пивалоилоксиметилового эфира 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)эток- сииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1, 2, 3,4-тетразолил)-метил)- и -цефем-4п карбоновой кислоты с т.пл. выше 190 С.

Пример 13. Аналогично примерам 1-12 получают следующие целе-" вые соединения:

7-(2-(Тиаэол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо )-3-(2-(5-метил-1, 3

2, 3, 4-тетраэолил) -метил) — А -цефем4-карбоновая кислота с т.пл. 129134 С (с разложением).

7-(2-(Тиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидоj-3-((3-хлор-1,2,4триазолил)-метил)-Ь -цефем-4-карбоновая кислота с т.пл, 130-140 С (с разложением).

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2(2-трет-амилоксикарбоксамидотиазол4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо$3-((3-хлор-1,2,4-триазолил)-метил)-д -цефем-4-карбоновой кислоты, ИКспектр (KBr), см "(4со): 1790, 1750, 1720, 1б?5. 30

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2(тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- Л -цефем-4-карбоноо вой кислоты с т. пл. 71-81 С (с разло- 3 жением), Пивалоилоксиметиловый эфир 7- (2(тиазол-4-ил) -2-(син) метоксииминоацетамидо)-3-((3-хлор-1 2 4-триазолил)- 40

1 У метил)- 4 -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 65-81 С (с разложением).

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо )-3- (2-(5-метил- 45 ъ, 1,2,3,4-тетраэолил)-метил1- -цефем4-карбоновой кислоты с т.пл. 132135 С.

7-(2-(2-хлорацетиламинотиа.зол-4. ил) -2- (син) метоксииминоацетамидо)-3- 50 ((3-хлор- 1,2,4-триазолил)-метил)- Ь—

3 цефем-4-кар боновая кислота с т. пл.

147-150 С (с разложением)

Гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира 7- (2 — (2-аминотиазол-4-ил)- 55 ацетамидо )-3-(2- (1, 2, 3, 4-тетразолил)метил)-д3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 112-115 С (с разложением). о

14

Результаты испытаний фармакологического действия соединены по формуле (1), приведены в табл.9.

Противомикробная активность.

Б соответствии со стандартным способом Японского Хемотерапевтического общества ((Ьетпо Ьегару, (1975) > 23, с. 1-2) культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне вытяжки сердца (производимом Эйкен Кагакуша) при 37 С в течение 20 ч, высевали в агар вытяжки сердца (производимом

Эйкен Кагакуши) и культивировали при

37 С в течение 20 ч. после чего рост бактерий проверяли визуально. Количество инокулированных бактерий было

10 клеток/пластина (10 клеток/мл). .ф 6

Испытуемые соединения:

A. Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метокси-. иминоацетамидо)-3- ((З-ацетамидо-1,24-триазолил)-метил)- 6 -цефем-4-кар3 боновой кислоты.

Б. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиаэол--4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(фуран-2-ил-карбоксамидо)-метил- 6 -цефем-4-карбоно3 вой кислоты

В, Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-ацетамидометил- -цефем-4-карбоновой кислоты, 3

Г, Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазо-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(4-оксибензил)-Л -цефем-4-карбоновой кислоты

3»

Д. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)окси"i иминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)-метил)-ь -цефем-4карбоновой кислоты

Е. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидоj-3-(2-(1,2,3,4тетразолил)-метил)- g -цефем-4-карбоновой кислоты

Ж. Трифторуксуснокислая соль 7(?-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(1-(1,2,3,4тетразолил)-метил)-д3-цефем-4-карбоновой кислоты

Э. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-амино-1,2, 3,4-тетразолил)-метил) — и -цефем-43 карбоновой кислоты

И, Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метг .— сн и

COORS

15 1274 сииминоацетамидо)-3-(2-(5-ацетамидо1,2,3,4-тетразолил)-метил)-р -цефемз

4-карбоновой кислоты.

К, Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(cHH)меток- 5 сииминоацетамидо)-.Э-(2-(5-метил-1, 2, 3,4-тетразолил)-метил)- ь -цефем-4-: карбоновой KHcJIoTbl

Л. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)меток-<о сииминоацетамидо)-3-(2-(5-этил-1,2,3, 4-тетразолил)-метил 1- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты

M. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)ме- 15 токсииминоацетамидоg-3-((3-хлор-i

2,3,4-триазолил)-метил)- -цефем-4з карбоновой кислоты,»

Н. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)- 20

3-(2-(5-ацетамидо-1,2,3,4-тетразолил)метил)- Q -цефем-4-карбоновой кислоты

О. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол -4-ил)-ацетамидо)3- (2-(1,2,3,4-тетраэолил)-метил)-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты.

II р и м е ч а н и е. Соединения поз наченные значком получены по примЕру

7 и др., положение связи 1,2,4-триазолил не оговаривается, поскольку 30

1,2,4-триазолил присоединен к экзометиленовой группе в 3-м положении цефемового кольца через связь углерод — азот, но не утверждается, какие из атомов азота 1,2,4-триаэолиль-35 ной группы присоединены к экзометиленовой группе в 3-м положении цефе- . мового ядра. Положение заместителя в 1,2,4-триазолильной группе определяется указанием положения заместите- ля в исходном соединении, Это справедливо и для других соединений, когда не указывается, какой из атомов азота в 1,2,4-триазоле присоединен к экзометиленовой группе в 3-м положе- 45 нии цефемового кольца, например, соединения, в которых З-метил-1,2,4триазол, З-метилтио-1,2,4-триазол, З-ацетамидо-1,2,4-триазол, 3-хлор1,2,4-триазол; З-этоксикарбонил-1, 50

2,4-триазол и др. группы присоедине- ны к экзометиленовой группе(в 3-м положении) цефемового ядра, именуются соответственно

-3- ((3-Метил-1,2,4-триазолил)-ме- 55 тил)-3- ((З-Метилтио-1,2,4-триазолил)

" «2625 16

-3- ((З-ацетамидо-1,2,4-триаэолил)метил)-3-((Э-Хлор-1,2,4-триазолил)-метил)-3-((З-Этоксикарбонил-1,2,4-триаэолил) -метил )Номенклатура 1, 2,3-триазолилзамеценных соединений та же, что и в случае 1,2,4-триазолилзамещенных соединений, Эксперимент с пероральным введением.

Каждое испытуемое соединение вводили мьппам перорально (ICR мужские особи, 4-недельные) при дозировке

2 мг на особь, и определяли выделение соединения с мочой. Результаты представлены в табл.10. После всасывания живым организмом все иопытуемые соединения легко отщепляли эфирную группу, давая соответствующие свободные карбоновые кислоты. Поэтому количественно определяли свободные карбоновые кислоты, поступающие в мочу.

Испытуемое соединение суспендиро-. вали в 0,5X CMC-растворе и затем вводили перорально.

Количественный анализ проводили методом. бумажного диска с испытуемыми микроорганизмами.

Испытание на острую токсичность.

Для определения острой токсичности двух испытуемых соединений мьппам вводили внутривенно инъекции. В качестве подопытных животных применяли мьппей вида ICR (мужские особи, возраст 4 недели).

Результаты сведены в табл.11.

Формулаизобретения

Способ получения цефалоспорина общей формулы Ь1 — А — СОНН где R — водород или зфирообразующая

1 группа, R — незамещенная ациламиногруппа, 2 или замещенная хлором, бен- . эоиламиногруппа, 2-фурокламино, фе,.ил, 4-оксифенил, 2-фурил, замещенный в 5-м положении карбоксилом, или

2-тиенил, замещенный в 5-м

74825 или его солей, отлича ющийс я тем, что соединение общей формулы

5 о $

R 5CН СO A-CONH сн,н

С0081

10 где R, R и А имеют

1 Я чения;

Rg Галоген или гают взаимодействию с

15 me@ формулы укаэанные энаего соль подверсоединением обH2N(IR3

R—

20 где R3 имеет укаэанные значения, при 0-100 С с последующим удалением в случае необходимости группы, защищающей карбоксилгруппу,и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

А—

R—

Таблица 1

Трифторуксусная кислота сн,со он

О ск я

COOH

ЯМР-спект

ИК-спектр (еВг), -1 см (с-о

Соединение

Т.пл.

1,27 (3H,t., J=7 f ö, -CH CH>); 2,84 (2Н, q, J-7 Гц, — СН СН ); 3,20 — 3,80

I сн,сн, 115 1780 (разл. ) 1б 70

1б30

2 1

S (4Н, m, С,— Н, 5,13 (1H, й, J=5 Гц, С вЂ” Н), 5,45

5 85 (ЗН, ш, С.,— Н ), 6,53 сн,— -чг. (1Нуs$% ) )7

12 положении карбоксилом или карбметоксигруппой, незамещенный триазолил или монозамещенный метилом, хлором, метилтио, карбэтокси или ацетамидо, или дизамещенный группами, выбранными из циано, карбметокси или фенила, незамещенный тетразолил или монозамещенный метилом, зтилом, фенилом, метилтиокарбэтокси, карбзтоксиметилом, амино или ацетамидо, причем указанный тетразолил или триазолил присоединен к группе экэометилена в 3-й позиции цефемного кольца через углерод-азотную связь, водород или незамещенная или замещенная ацилом аминогруппа

1 метилен или группа О в

1l

1 ниде син-изомера, водород или С вЂ” С -алкил, 1

3 (d -DMS0+D 0,,CF С00О i

6 у 9 м.д.

1274625

Продолжение табл. 11

Йд -0,,50 9 С4аЗ 044

@1Р сп кт (d -DMSO+D O «з, CF СООВ"».»

d у 9 м.д.

Соединение

К-спектр

КВг), -9. м с-о

° пл, 1775 1,30 (ЗН, t, J 7 Гц, -СН CH ) 9 2994

Ф (2Н, q, J7 Гц, -СН СН ); 3,45 (2Н, Снг.

s, C —.Н), 3,56 (2Н, в и );5,12

152

М вЂ” 1Я (разл.) 1670

1630 сн,сн, (1H, d, J-5 Гц, С - Н); 5,25 - 5,85

Б (3Hü m9 С,— Н9 . ) 6,56 (1Н, -CН2- ф

Д); 9,14 (1H, а, а-в г9, S Н

-C0NH-) .

137- 1770

140 (разл.)1740

СООСН9СН, "1, 36 (ЗН, t, J 7 Гц, -СН СН ) 3,47 (2Н, bs, С вЂ” Н); 3,70 (2Н, s, М СН ! 8

1630 (2H, q, J7 Гц, -СН СН ) 5,08, (1H d Д 5 Гц, С вЂ” Н); 5,50 — 5,80

S (ЗН, щ, С„- Н, Ь 6,48. (1Н, в, СН

: (1,36 (ЗН, t, J 7 Гц, -СН Снз) 3 50 (2Н, bs, С, — H) 3,71 (2Н, в„

N CH -); 8

4,40 (2Н, q, J 7 Гц, -СН СН ); 5,06 (1Н, d, J-5 Гц, С вЂ” Н); 5,60 — 5;85 .S (Зн, ш, С Н 3, 6,47 (1Н, s, сн,-

Н Я

NN

/ N

C00CHg g

149- 1775

154 1740 (разл.)

1670

1630

1274625

Продолжение табл, I

d dD, CCDOOD" (а -пмво+о о"», ср сооп )Э у.

МеДе

ЯИР-спект

Соединение

ИК-спектр .КВг), -I см

R ° (4, Ьв, С - Н Я СН2 ) S OS

S (1Н, d, J 5 Гц, С вЂ” Н) 5,50 - 5,80, S (Зн, m ) 655 (1Н, в, .- сн,—

N,=Ì

-N

133 1770 (раэл.) 1670

1630

), 7,40 — 8,(0 (5Н, т, ф

- S

«3,44 (2H, Ьв, C - Н) ; 3 56,(2Н, bs, N CHg-); s,08 (1Н, а, J:- 5 гц, Св H), 5,42 - 5,93 (ЗН, CHg148 1778

1710

1668

С Н) 6,57 (1Н 8 ) 8р90

N (1Н, в, g у 9,13 (1Н, а, Ю-ВГц, х Н

-C0NH-) ъ= — Я

\ц, 1780 «360 (2H, Ьв, С - H); 3,68 (2Н ° Ьв

1670

100-102 (разл.) СН2

Я

5 06 (1н, d„ J 5 гц, с — н) 5,Зов

5,85 (ЗН, ш С1 Н); 6,59

CHg.N ð N ((н,, >, 9,(з ((н, е )5), н (1H d 8 гц

1274625

Продолжение табл. 11

ИК-спектр (кВг), см

Т.пл.

Соединение

ЯИР-спект

185 (разл. ) 17?О

1630

В н

1765 2,60 (ЗН, s, -СН ); 3,55 (4Н, bs, 1665

1630

107 (разл. ) 1776 2,70 (ЗН,. s, -СН ), 3,35 (2Н, bs, 1665

1630 и сн—

С вЂ” Н) ; 3,50 (2Н, s,, )

) 5,10

2 Я

107 (рази, 1.И=Я 143

/ (разл.) нсОСи

8 =4н, 8=N зсн, NN — I =и

sc, 1770

1630

d6-D :SO CD3OD (d -DNSO+D 0"", CF COOD"d"+

6 2 Ф

M ° 4 °

2,10 (ЗН, s -СН )", 3,50 (4Н, bs, N СН вЂ”

С вЂ” Н, ),5, 10 (1Í, d, Л=5Гц, $

C - H) 5,50 — 5,85 (3Н, а

СН2-

С вЂ” Н), 6,50 (1Н, s, ); 9,05

S Н (1Н, d, J=8 Гц, — CONH-) 3,47 (2Н, bs, С вЂ” Н) ; 3,55 (2Н, s, CHg ), 5,IO (1н, d, я=5 Гн, S

С вЂ” Н); 545, (2Н, bs, . );570

СН2- (1H, d, J=5 Гц, С вЂ” Н); 6,55 (1Н, 3, Ж СН—

С,— Н, 2 );5,05(1H, d, J=5 Гц

С вЂ” Н); 5, 50 — 5,80 (ЗН, m, С вЂ” H, -т

S N

6,55 (1н, в, ),)

СН

1274625

25

Продолжение табл. 1

T.ïë.

4С

ИК-с ектр

КВт), Соединение

ЯИР-спект

R» сО

150-153 1770 (разл.) 1665

1630

119 1770 (разл.) 1660

1630

N — N

« /

)-ж 3

М=Х ,120-123 1765

ы/

,(разл.) 1730

А

СН СООСН СЦ (йе Э ЛО ° С03 00 (d DNSO+D O " CF СООТГ )6 %, ° м.д. (iH9 d9 J 5 Гц9 С - Н); 5,30 (2Н, s, 1; 5,70 (1Н, d, J=5 Гц, С -Н), 6,60 (1Н, s ) S