Способ получения производных 4-фенил-1,3-диоксан-цис-5- илалкеновой кислоты или их оптически активных форм,или их физиологически приемлемых солей с основаниями

Способ получения производных 4-фенил-1,3-диоксан-цис-5- илалкеновой кислоты или их оптически активных форм,или их физиологически приемлемых солей с основаниями

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных 4-фенил-1,З-диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты общей формулы I (CH2)nAYCORc где Кд - водород, -апкил, незамещенный или замещенный 1-3 атомами галогена, пентафторфенил, бензил, нафтип, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями , выбранными из группы, содержащей галоген. С,-С -алкил, коксигруппу, С,-С -алкилендиоксигруппу, трифторметил, циано-, нитро-, ок- СИ-, ,С -Cg-алкилтиоили С -Cg-алканоиламиногруппу или оксаполиметилен, содержащий от 2 до 4 атомов углерода; R, - водород, трифторметил или Ь C -Cg-алкил при условии, что когда оба R и R - алкил, общее число их атомов углерода меньше или равно 8 vj. вместе образуют полимесодержащий от 2 до 7 атомов или R и R, тилен, углерода; RJ, - оксигруппа. С,-Cg-алкоксиили С -Cg-алкансульфонамидогруппа; п - целое число, равное 1 или 2; А - этилен или винилен; Y - полиметилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода; В - бензольное кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, выбранньши из группы, содержащей галоген, С -С -алкил, С,-С,-алкоксигруппу, оксигруппу, триI Ь фторметил или нитрогруппу, или их оптически активных форм, или,. когда R - оксигруппа, их физиологически приемлемых солей с основаниями, отличающийся тем, что альдегид общей формулы II СО где Rjj, R, п и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулы III (Rd)2P-CHYCOO M где Y имеет указанное значение; Rj - фенил; М - катион щелочного металла, в среде растворителя или разбавителя , таком как ароматический растворитель , простой эфир, или в смеси см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

gAY(()Rc

"о- .

Rb (сн ),сно

Rgy

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3596399/23-04 (22) 11 .05. 83 (31) 82 13702 (32) 12.05.82 (33) GB (46) 15. 12. 86. Бюл. № 46 (71) Империал Кемикал Индастриз, ПЛС (СВ) (72) Эндрю Джордж Брюстер и Родни

Колкетт (СВ) (53) 547.841.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973, т. II, с. 262. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4"ФЕНИЛ-1,3-ДИОКСАН-ЦИС-5-ИЛАЛКЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ФОРМ, ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИEKIEMblX СОЛЕЙ С ОСНОВАНИЯМИ (57) Способ получения производных

4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты общей формулы 1 где R — водород, С, -С -алкил, незамещенный или замещенйый 1-3 атомами галбгена, пентафторфенил, бенэил, нафтил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными иэ группы, содержащей галоген, С, -С -алкил, С, -Сб -алкоксигруппу, С,-С„ -алкилендиоксигруппу, трифторметил, циано-, нитро-, окси- С -С -алкилтио- или С -С -алка1 б 6 ноиламиногруппу или оксаполиметилен, содержащий от 2 до 4 атомов углерода;

„„SU „, 277893 А 3 (51)4 С 07 D 319 06 А 61 К 31 35 к б — водород, трифторметил или

С,-Сб-алкил при условии что когда оба Ка и Rb алкил, общее число их атомов углерода меньше или равно 8 или К и Rb вместе образуют полиметилен, содержащий от 2 до 7 атомов углерода;

R — оксигруппа С -С -алкоксис 1 6 ипи С -С -алкансульфонамидогруппа; п — целое число, равное 1 или 2;

А — этилен или винилен;

Y — полиметилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода;

 — бензольное кольцо, неэамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из группы„ содержащей галоген, С„ -С -алкил, С, -С -алкоксигруппу, оксигруппу, трифторметил или нитрогруппу, или их оптически активных форм, или,. когда R — оксигруппа, их физиологически приемлемых солей с основаниями, отличающийся тем, что альдегид общей формулы II где Rä, R и и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулы III (Rg) P-CHYC00 M где Y имеет указанное значение;

Р.g — фенил;

M — катион щелочного металла, в среде растворителя или разбавителя, таком как ароматический растворитель, простой эфир, или в смеси

127 растворителей или разбавителей при температуре от -70 С до комнатной температуры и выделяют целевон продукт или соединение формулы

> где К вЂ” оксигруппа, переводят в соединение формулы 1, где

К с С„-С вЂ” алкансульфонамицо группа действием соответствующего С -С -ал! 6 кансульфонамида в присутствии дегидратирующего агента, и/или соединение формулы I, где A — винилен, переводят в соединение формулы 1, где А — этилен, гидрогенизацией в присутствии катализатора и в случае, когда необходимо получить оптически активную форму соединения формулы I„ используют оптически активное

7893

cc>eäèíeíè з или рзцемиче скую форму соединения формулы 1, гg- e R » — ок— сигруппа, подвергают взаимодействию с оптически активной формой органического основания с последующим отделением полученной диастереоизомерной смеси солей и выделениеM оптически активной формы соединения формулы 1 последующей обрабогкой ее кислотой или в случае, когда К вЂ” оксигруппа, переводят в соединение формулы 1, rpe К вЂ” С . -С вЂ” алкоксигрупна, этерификациеи соответ=твующей кислотой

9 или соединение формулы 1, где К оксигруппа, переводят в физиологически приемлемую соль действием основания.

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 4-фенил — 1,3-диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты или их оптически активных форм, или их физиологически 5 приемлемых солей с основаниями. Эти соединения обладают способностью подавлять одно или более действий тромбоксана А2 (ТХА2) и являются ценными терапевтическими средствами.

Целью изобретения является выявления в ряду 4-замешенных 1,3-диоксан-5-илалкеновых кислот нового биологически активного свойства.

В следующих примерах операции выпаривания проводят на роторном испарителе в вакууме; манипуляции проводят при комнатной температуре (18о

26 С);. в хроматографических колонках используют приблизительно 50-70 г

Si0> на 1 г образца (кизельгель 60 фирмы Мерк, арт. 7734), процесс прослеживают методом тонкослойной хроматографии на пластинах фирмы Мерк (кизельгель 60 F..254, арт. 5715), флэш-хроматографию проводят на кизельгеле фирмы Мерк (арт. 9385); спектры ЯМГ определяют обычно при частоте 90 МГц в CDC1, испол.ьзуя тетраметилсилан (ТМС) в качестве

6 внутреннего стандарта, при этом ес— ди приведено единственное значение химического сдвига для мупьтиплета (м), это соответствует центральной точке сигнала, составляющего мультиплет; все конечные продукты выделяют в виде рацематов; ге соединения формулы 1, в которых A является виниленовым радикалом, могут содержать

3-5 вес.% стереоизомерной формы Е.

II р и м е р 1. (2,Z-Диметил-4-фенил-1,3-диоксан-ци=-5-ил) †ацетальде1ид.

2,0 г добавляют в аргоне при перемешивании и охлаждении льдом к раствору илида, приготовленного из бромида (4-карбоксибутил)трифенилфосфония (11,25 г) и димсилнатрия (5,4 г) в 150 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают в течение ночи. При осторожном добавлении

200 мл воды с последующей эксòðàêöèей эфиром (3 раза по 150 мл) удаляют массу нейтрального материала; подкисляют водный сло" до рН 5-6 водной щавелевой кислотой. При последуюшей

="-кстракции эфиром, сушке сульфатом натрия и выпаривании получают неочищенный продукт в виде желтого масла.

При хроматографировании на колонке с злюированием смесью толуол:этил=..öåòàò:уксусная кислота (80:20:2 по с бъему) пол учают 5 (Z) — 7- (2, 2-пимет ип-4-фенил- 1, 3-диоксан — цис-5-ил) гептеновую кислоту в виде масла (1 8 r) которое затвердевает, давая вещество с т. пп, 76-78 С.

Спектр ЯМР, м.д.: 1,55 (6H, с ° ) 1

l, 326 (9Н, м ); 3 74, 3 (211,, м );

893 4 шивание. Раствор продувяют яргоном до обесцвечивания. Добавляют раствор

2,1 г трифенилфосфина в 40 мл дихлорметана и дают смеси нагреться до комнатной температуры. При выпаривании с последующей хроматографией на колонке при элюировании смесью хлороформ:этилацетат (19:1 по объему) получают 2,0 r (2,2-диметил-4-фенил1,3 — диоксан-цис-5 — ил)-ацетальдегида в виде белого твердого вещества, т ° пл. 67-69 С.

Спектр ЯМР, м.д.: 1,55 (6Н, с. );

203,1 (ÇH, м); 3744 (2Н, м);

52 (1Н, д, Т =2 ОГц); 7 3 (5Н, шир. с.).

Пример 2. Диазометан перегоняют в раствор 320 мг 5(Z)-7-(2,2диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил) гептеновой кислоты в 10 мл сухого эфира при охлаждении льдом до тех пор, пока смесь не приобретет устойчивое желто-зеленое окрашивание.Добавляют раствор уксусной кислоты в эфире (10 об.7), пока не прекратится шипение. Смесь концентрируют,разбавляют 20мл тетрахлорметана,обеспечивают активированным костным углем при комнатной температуреи выпаривают,получая метиловый эфир 5(Z) 7-(2,2-диметил-4-фенип-l, 3-диоксан-цис-5-ил) гептеновой кислоты в виде бесцветного масла (300 мг).

Спектр ЯИР, м.д.: 1,5 (6Н, с.);

1,4-2,4 (9Н, м.); 3 65 (ÇH, с.); 3,74,3 (2Н, м.); 5,2 (ЗН, м.); 7,3 (5Н, с.); м/е 332 (молекулярный ион).

Пример 3, Осуществляют так же как пример 1, эа исключением того, что используют бромистый (4-карбоксипентил)трифенилфосфоний вместо бромистого (4-карбоксибутирил)трифенилфосфония и получают 2,2 г 6(Z)-8(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис5-ил) октеновой кислоты в виде бесцветного масла.

Спектр ЯМР, м.д.: !,5 (6Н, с.);

1,2-3,5 (IIH, м.); 3,7-4,3 (2Н, м.);

7,3 (5H, м.); м/е 404 (И, триметилсилип) .

Пример 4. Действуют так же, как в примере 1, но исходя из (2,2диэтил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ип) ацетальдегида получают 5(Z)-7-(2,2диэтип-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ип) гептеновую кислоту в виде бесцветного масла с выходом 45Х.

Спектр ЯИР, м.д.: 0,7-1,2 (6Н,м.);

l,З-2,6 (13H, м.); 3,7-4,3 (2Н, м.);

3 1277

5,1-5,5 (ЗН, м.); 7,3 (5H, шир.с.);

9,59 (1Н, с.).

Исходный материал получают следующим образом. Раствор IO r этилового эфира 2-аллил-3-оксо-3 -фенилпропионовой кислоты в 20 мл сухого тетрагидрофурана добавляют в течение 5 мин к суспензии 2 г литийалюминийгидрида в 130 мл тетрагидрофурана в аргоне при перемешивании при 2-78 С. Сме- 1О си дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 6 ч и затем обрабатывают 25 мл этилацетата и

100 мп насыщенного водного раствора хлористого аммония. В результате !5 фильтрации, экстракции водной фазы эфиром (три раза по 150 мл), высушивания эфирного слоя сульфатом натрия и выпаривания получают 10 г светло— коричневого масла. При хроматографи- 20 ровании на колонке и элюировании смесью хлороформ: этилацетат (9: 1 по объему) получают 5,4 г 2-аллил-1-фенил-1,3-пропандиола в виде бесцветного масла. 25

Спектр ЯМР: 1,6-2,2 (ÇH, м.); 3,0 (1Н, с.); 7,3 (5H, шир.с.).

Раствор 5,4 г 2 — аллил-l-фенил-1,3пропандиола в 2,2-диметоксипропане (250 мл) обрабатывают пара-толуол- 30 сульфокислотой (25 мг) и оставляют на ночь при комнатной температуре.

При добавлении 5 капель триэтиламина с последующим выпариванием получают коричневое масло, которое после флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (30 г на 1 г образца) и элюирования смесью толуол:гексан (1:1 по объему) дает 2,1 г (4,5-цис)5-аллил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-ди- 40 оксана в виде бесцветного масла,которое затвердевает, давая вещество с т.пл. 41-43 С и спектром SIMP: 1,55 (6Н, с.); 1,2-1,6 (ЗН, м.); 3,8-4,2 (2Н, м.); 4,8-5,9 (ÇH, м.); 5,2 (IH, 45 д., - 2,7 Гц); 7,3 (5Н, шир.с.) и (4,5-транс)-5-аллил-2,2-диметил.-4-фенил-l,З-диоксан в виде бесцветного масла (I 8 r) которое затвердевает давая вещество с т.пл. 31-34 С и спектром ЯМР, м.д.: 1,4 (ÇH, с.);

1,5 (ЗН, с.); 1,3-2,2 (ÇH, м.); 3,54,0 (2Н, м.); 4,5 (1Н, д., Д = 10 Гц), 4,7-5„8 (3H, м.); 7,3 (5Н, шир.с.)..

Через раствор 2,1 г (4,5-цис)-5- 55 яллил-2,2-диметил-4-4eнил-l,З-диоксаня в 200 мл хлористого метилена при -78 С пропускявт озон, пока не образуется постоянно голубое окра5 1277

5, 1-5,5 (ÇH,м. ); 7, 3 (5H, шир. с. ); м/е 347 (И + Н) и 317 iM — этил).

Исходный материал бып получен следующим образом.

Раствор 20 г (4,5-цис)-5-аллил-2,2диметил-4-фенил-1,3-диоксана в 400 мл тетрагидрофурана обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты (2M, 10 мл) в 100 мл воды и образовавшийся раствор нагревают с обратным холодильником до кипения в течение 3 ч.

Смесь выпаривают. Полученное коричневое масло растворяют в этилацетате (200 мл). Этот раствор промывают водой (3 раза по 100 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают, получая 17 г неочищенного эритро-2-аллил-1-фенил1,3.-пропандиола в виде бесцветного масла, которое используют без дальнейшей очистки.

Раствор неочищенного эритро-2-аллил-I-фенил-1,3 — пропандиола (17 г) в 200 мл толуола, содержащий 10 r

3-пентанона и 50 мг паратолуолсульфокислоты, кипятят с обратным холодильником 4 ч, используя ловушку Дина и

Старка для удаления воды. Реакционную смесь разбавляют 100 мл толуола, промывают 2М водным раствором гидроокиси натрия (50 мл) и затем водой (100 мл), сушат сульфатом натрия и .выпаривают, получая коричневое масло, которое при хроматографировании на колонке и элюировании толуолом дает 5,8 г (4,5-цис)-5-аллил-2,2-диэтил-4-фенил-2,3-диоксана в виде бесцветного масла.

Спектр ЯИР, м.д.: 0,7-1,2 (6Н, . м); 1,4-2,6 (7Н, м) s 3,7-4,3 (2Н,<);

4,7-5,9 (ÇH, м); 5,2 (!Н, д, J

ЗГц); 7,3 (SH, м).

Через раствор 5,8 г (4,5-цис)-5аллил-2,2-диэтил-4-фенил-1,3-диоксана в 600 мл дихлорметана при -78"С пропускают озон до тех пор, пока Йе образуется постоянное голубое окрашивание раствора. Раствор продувают аргоном до обесцвечивания. Затем добавляют раствор 7,5 г трифенилфосфина в 150 мл дихлорметана и смесь пео ремешивают при -20 С в течение ночи и в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают и остаток очищают хроматографиров анием на колонке, элюируя смесью хлороформа и этилацетата (19: I по объему), получая 4,3 г (2,2-диэтил-4-фенил-l,3-диоксан-цис-5-ил)-ацетальдегида в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР, 893 6 м.д. . 0,7-1,2 (6H„M); 1,6-3 0 (7Н, м); 3,6-4,4, 5,2 i 1Н, д, .I = 2,4 Гц);

7,3 (5H, шир. с); 9,5 (IH, с).

II р и м е р, Таким же образом, как в примере 1, но исходя из (2,2диметил-4-(2-метилфенил-1,3-диоксанцис — 5-ил)ацетальдегида, получают

5(Z) — 7-2,2-диметил-4-(2-метилфенилl,3-диоксан-цис-5-ил)гептеновую кис0 лоту в виде белого твердого вещества (0,69 r) т.пл. 72-75 С. Спектр ЯМР:

1,55 (6Н, с); 2,3 (ЗН, с); 1,3-2,7 (9Н, м); 3,7-4,3,2Н, м); 5,0 — 5,6 (3H, м); 7,1-7,6 (4H, м); м/е 333

15 (молекулярный ион + Н).

Исходный материал получают в виде масла, используя методику, аналогичную описанной в примере 1. Спектр

ЯМР,м.д:1,5 (ÇH,с); 1,6 (ÇH,с); 1,820 2,9 (ÇH, м); 2,4 (ÇH, с); 3,6-4,2 (2H, м); 4,,9 (IH, д, J = 9 Гц); 7,1—

7,6 (4Н, м); 9,45 (IE, с). Исходят из этилового эфира 2-аллил-3 †(2метилфенил)-3-оксопропионовой кислоты, которую получают в виде масла.

Выделяют следу:-ощие промежуточные вещества, аналогичные веществам примера 1: а) 2-аллил-1(2-метилфенил) — 1,330 пропандиол в виде бесцветного масла.

Спектр ЯМР, м.д.: 1,6-2,6 (ÇH, м);

2,3 (ÇH, с); 3,7 (2Н; д); 4,8-6,0 (4Н, м); 7,0 — 7,7 (4Н, r;); б) (4,5-цис)-5-аллил-2,2-диметил4-(2-метилфенил) — 1,3-диоксан с элюированием смесью хлороформ:этилацетат (19:1 по объему) 200 мг (4-фенил1,3 — диоксан — цис-5-ил)ацетальдегида в виде бесцветного масла. Спектр ЯИР, 40 м.д.: 2,1-3,2 (ЗН, м); 4,1 (2Н, м);

4,9-5,4 (ЗН, м); 7,3 (5H, шир. с);

9 6 (IH, шир. с ).

Пример 6. Раствор 500 мг 3(2,2-диметил-4-фенил-l,3-диоксан-цис45 5-ил)пропиональдегида в 5 мл сухого диметилсульфоксида добавляют в атмосфере аргона при охлаждении льдом к перемешиваемому раствору илида, приготовленного из 2,4 г бромистого

50 (4-карбоксипропил)трифенилфосфония и

1,2 г дисила натрия в 20 мл сухого диметилсульфоксида. Смесь перемешивают 18 ч. Добавляют 50 мл воды и водную смесь экстрагируют эфиром (3 ра55 за по 50 мп), чтобы удалить массу нейтрального материала. Водный слои подкисляют до рН 5-6 (2М соляная кислота) и экстрагируют эфиром (4 раза по 50 мл). Объединенные экстракты

1277893 сушат сульфатом натрия и выпаривают.

Остаточное желтое масло очищают на хроматографической колонке, элюируя смесью толуол:этилацетат:уксусная кислота (80:20:2 по объему) и попу5 чают 300 мг 4 (Z) — 7- (2, 2-диметил-4фенил- l, 3-диоксан-цис — 5 — ил) гептено— вой кислоты в виде масла. Спектр ЯМР, м.д.: 1,5 (6Н, с); 1,3 — 2,6 (!Н, м);

3,7-4,3 (2Н, м); 4,9-5,4 (ЗН, м);

7,3 (5Н, шир.с.); м/е 191, 107 и 91.

Исходный материал получают следу— ющим образом.

Раствор борана добавляют к перемешиваемому охлаждаемому раствору (4,5- !5 цис)-5-аллил-2,2-диметил-4-фенил-1,3 диоксана (2,32 r) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере аргона.

Перемешивание продолжают 30 мин и смесь последовательно обрабатывают 20 водным раствором гидроокиси натрия (20 мл) и ЗОЕ-ным раствором перекиси водорода (5 мл). Еще через 30 мин добавляют 100 мл насыщенного солевого раствора и смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 70 мл). Экстракты сушат сульфатом натрия и выпаривают, получая 2,6 г 3-(2,2-диметил4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)-l-пропанола (Б) в виде бесцветного масла, 30 которое используют без дальнейшей очистки. Суспензию хлорхромата пиридиния (1,62 r) в 25 мл дихлорметана обрабатывают раствором Б (1,25 r) в

10 мл дихлорметана. Смесь перемешивают 40 мин. Затем добавляют 100 мл эфира и раствор выливают через короткую колонку, содержащую активированный силикат магния (25 г, 60-100 меш.)

Колонку тщательно элюируют эфиром и 40 элюат выпаривают. Остаточное масло очищают на хроматографической колонке, элюируют смесью хлороформ:этилацетат (9:! по объему), получая 3— (2,2-диметил-4-фенил — 1,3-диоксан-цис- 45

5-ил)-пропиональдегида в виде бесцветного масла (550 мг). Спектр ЯМР, м.д.: 1,55 (6Н, с); 1,2-2,3 (5H, м);

3,7-4,3 (2Н, м); 5,2 (IH, шир.с);

7.3 (5H,шир.с); 9,55 (1Н,с).

Пример ы 7-19. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, но исходя из соответствующего альдегида формулы II (п=l) и илида из (4-карбоксибутил)трифенилфосфонийбромида, получают соединения формулы IB (R -К -метил), представленные в табл. !.

Необходимые 1I(ходные альде гиды формулы I I (R — R !,-ìåòèë, и=1) получают с выходами 56-957 из соответствующих производных формулы IV (R а

k - метил) так же, как описано в примере 1, исходя из соответствующего этилового эфира 2-аллил-3-(замещенный фенил)-3-оксопропионовой кислоты (см. табл. 1).

Эти альдегиды имеют свойства, приведенные в табл. 2.

Выделяют промежуточные (4,5-цис)—

5-аллил-2,2 — диметил-4-фенил-1,3-диоксаны (любой изомерный (4,5-транс)—

5-аллйл — 2,2 — диметил-4-фенил-1,3-диоксан удаляют хроматографически), которые представлены в табл. 3.

Производные 5-аллил-1,3-диоксана получают циклизацией эритро-формы соответствующего 2-аллил-!†(замещенный фенил) — 1,3-пропандиола в присутствии

2,2-диметоксипропана по аналогии с методикой примера l. Необходимые эритро-диолы получают вместе с соответствующими трео — диолами в виде масел, посредством восстановления литийалюминийгидридом или литийборгидридом этилового эфира 2-аллил-3-(замещенный фенил)-3-оксопропионовой кислоты и используют их без очистки и определения показателей.

Эритро-диол может быть получен практически без примеси трео-изомера посредством двухстадийного восстановления, первоначально с использованием боргидрида цинка, затем с использованием литийалюминийгидрида. Последняя методика проиллюстрирована на примере получения эритро-2-аллил1-(2,6-дифторфенил)-1,3-пропандиола.

Добавляют раствор 1,7 r безводного хлористого цинка в 20 мл безводного эфира к перемешиваемой суспензии 1,1 r боргидрида натрия в 40 мп безводного эфира, смесь перемешивают 18 ч. Твердое вещество удаляют путем фильтрации. Затем добавляют к

Аильтрату, охлажденному до 0 С, в течение 5 мин раствор !,4 г этилового эфира 2-аллил-3-(2,6-дифторфенил)-3оксопропионовой кислоты в 10 мл безводного эфира. После этого смесь перемешивают 45 мин при 0 С. Затем добавляют 2М соляную кислоту, пока не прекратится выделение газа. Органи— ческую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом магния и выпаривают. Получают

l,3 r масла, которое очищаю методом

9 127789 флэш-хроматографии на колонке с 40 r силикагеля, используя в качестве элюента раствор этилацетата (15 об.i) в петролейном эфире (т. кип. 60-80 С) .

Получают 40 мг этилового эфира эритро-2-аллил-З-(2,6-дифторфенил)-3-оксипропионовой кислоты (А) в виде масла.

Спектр ЯМР, м.д.: 1,02 (ЗН, т);

2,58 (ЗН, м); 3,12 (1Н, м); 3.,90 (2Н, 10 к); 5 13 (3H, м); 5 83 (111, м); 6,83 (2Н, м); 7,24 (1Н, м).

2,. Раствор сложного эфира А (340 мг) в 10 мл безводного эфира добавляют в атмосфере азота в течение 15

3 мин к перемешиваемой суспензии

120 мг литийалюминийгидрида в 30 мл безводного эфира при 0 С. Смесь нагревают с обратным холодильником

30 мин и охлаждают ледяной водой. За- 20 тем добавляют 2 мл этилацетата в

10 мл безводного эфира и затем 25 мл . насыщенного раствора хлористого аммония. Полученную смесь разделяют фильтрацией. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли,cóшат сульфатом магния и выпаривают, получая эритро-2-аллил-l-(2,6-дифторфенил)-1,3-пропандиол в виде масла (252 мг). Спектр ЯМР, м.д.. 2,30 (5H, 30 м); 3,60 (2Н, д); 5,18 (ЗН, м); 5,9 (1Н, м); 6,95 (2Н, м); 7,30 (1Н, м).

Методика с литийборгидридом иллюстрируется получением 2-аллил-1— (2-этилфенил) — 1,3-пропандиола. 35

Раствор 2-аллил-3-оксопропионата (7, 3 г) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ, 40 мл) добавляют в течение

10 мин к перемешиваемой суспензии боргидрида лития (1,32 г) в 40 мл 40 сухого тетрагидрофурана при 0 С в атмосфере азота. Затем смесь перемеши— вают при комнатной температуре 18 ч, охлаждают до 0-5 C и добавляют 40 мл воды. Водную смесь подкисляют до рН 45 2 (концентрированной соляной кислотой) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 120 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, высушивают сульфатом маг- 50 ния и выпаривают. Остаточное масло (6,1 r) очищают хроматографически на

180 г силикагеля, используя смесь 3:7 (по объему) этипацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80 С), и попуча- 55 ют 2-аллил-1--(2-этилфенил)-пропанl,З"диол (содержит эритро- и треоформы приблизительно в соотношении

4:1) в виде масла (4 г), Спектр ЯМР, 1 10 м.д.: 1,19 (ЗН, м); 2,04 (5Н, м);

2,59 (2Н, м); 3,76 (2Н, м);; 5,02 (ЗН, и); 5,67 (1Н, м); 7,17 (ЗН, и); 7,47 (1Н, м).

Исходный этиловый эфир 2-аллил-3(замещенный фенил)-3-оксопропионовой кислоты формулы I (R -этил) получают в виде масла путем аллирования сосоответствующего 3-(замещенный фенил) — 3-оксопропионата с использованием общей методики Марвела и Хагера.

Примерами сложных эфиров формулы V, полученных таким образом, являются те, в которых бензольное кольцо В представляет собой 2-хлор, Ç-хлор, З-фтор, 2-метокси, 2-иэопроцил, 2трифторметил, 3-трифторметил и 4-метилфенил.. Необходимые исходные 3-оксопропионаты получают, используя одну из следующих методик.

А. Взаимодействие соответственно замещенного хлористого бензоила с трет-бутилэтиловым эфиром малоновой кислоты и этилатом магния дает соответствующий трет-бутил-этиловый эфир малоновой кислоты, 2-замещенной бензоипом, который затем подвергают гидролизу при 100 С в вакууме в присутствии пара-толуолсульфокислоты (например, те оксопропионаты, в которых бензольное кольцо В представляет собой 2-хлор, 2-метокси, 2-изогропил и

2-трифторметилфенил).

Б. Взаимодействие соответственно замещенного хлори"того бензоила с дилитиевой солью моноэтилмалоната (получен из двух молярных эквивалентов бутиллития в гексане при -700С) при — 65 С, с последующим подкислением с сопутствующим декарбоксилированием при комнатной температуре (например, те 3-оксопропионаты„ в которых бензольное кольцо В является

З-фтор, З-хлор, 3--трифторметил и 4метилфенильной группой).

Исходные 2-аллил-3-(замещенный фенил) 3 Оксопропионаты формулb; V (К этил) могут быть получены из третбутил-этилмалонового эфира. лоос : В3

1. К перемешиваемому раствору

37,6 г трет-бутил-этилового эфира мачоновой кислоты в 100 мл сухого диметилформамидз добавляют 28 г карбона! 1та калия. Спустя 1 ч добавляют 34 мл бромистого аллила. Смесь нагревают при 70 С в течение 66 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавля— ют водой (900 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по

200 мл). Экстракты . сушат сульфатом магния и выпаривают. Полученное масло очищают на колонке методом флэшхроматографии, элюируя смесью (1:15 10 по объему) этилацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80 С), и получают трет-бутил-этиловый эфир 2-аллилмалоновой кислоты в виде бесцветного масла (15,6 г), т.пл. 70-72 С/ !5

0,2 мм рт.ст. Спектр ЯМР, м.д.: 1,21 (ЗН, т); 1,42 (9Н, с); 2,66 (2Н, м);

3,28 (IН, м); 4,16 (2Н, к); 5,06 (2Н, м); 5,76 (IH, м).

2. Гидрид натрия (2,8 г, 50 вес.7 20 дисперсия в минеральном масле) добавляют в течение 15 мин к охлаждаемому льдом раствору трет-бутил-этилового эфира 2-аллилмалоновой кислоты (13,4 г) в 120 мл сухого диме- 25 тилформамида в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре 45 мин и охлаждают до 0 С. Добавляют за 2 мин 10,1 r 2-этил-бензоилхлорида, смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Диметилформамид выпаривают, остаток встряхивают со 100 мл воды и с 200 мл этилацетата. Отделяют фазу этилацетата, промывают насыщенным раствором соли, высушивают сульфатом магния и выпаривают. Полученное масло (21,8 r) очищают на колонке с 650 г силикагеля методом флэш-хроматографии, используя толуол в качестве элюента, и получают трет-бутиловый-этиловый эфир 2-аллил-2-(2-этилбензоил) малоновой кислоты (14,3 r) в виде масла.

Спектр Я1Р, м.д.: 1,25 (15H, м); 2,7 (2Н, к); 2,9 (2Н, д); 4,12 (2Н, к); 45

5,31 (2Н, м); 6,05 (IН, м); 7,35 (4Н, м).

3. Смесь 14,3 г трет-бутилового зоил) малоновой кислоты, 4 мл уксусного ангидрида и 100 мг пара-толуолсульфокислоты в 200 мл уксусной кисо лоты нагревают при 140 С в атмосфере азота 75 мин и затем выпаривают. Оссыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушат сульфатом магния и выпаривают. Полученное масло (9,3 г) 77893 7

Очищаю г Методом флэш хрома1 o I рафии и,! колонке (280 г), используя толуол н качестве элюента, и получают 7,4 г этилового эфира 2-аллил-3-(2-этилфенил)-3-оксопропионовой кислоты в виде светло-желтого масла. Спектр ЯМР, м.д.: 1,!9 (6Н, м); 2,74 (4Н, м);

4,!5 (ЗН, м); 5 05 (2Н, м); 5,79 (IH, м); 7,30 (ÇH, м); 7,61 (1Н,м).

Кроме того, аналогичные методики применяют для приготовления этилового эфира 2-аллил-З-(2,6-дифторфенил)—

3-оксопропионовой кислоты, полученно— го в виде масла — спектр ЯМР, м.д.: !,2 (ÇH, т); 2,70 (2Н, м); 4,17 (ÇH, м); 4,92 (2Н, м); 5,73 (IН, м); 6,95 (2Н, м); 7,26 (IН, м) и этилового эфира 2-аллил-3-(2-фторфенил)-3-оксопропионовой кислоты, полученного в виде масла — спектр SIMP, м.д.: 1.,23 (ЗН, т); 2,67 (2Н, м); 4,20 (ÇH, м);

5,04 (2Н, м); 5,83 (IН, м); 7,09 (2Н, м); 7,37 (IH, м); 7,73 (!Н, м).

Ниже приведены спектры ЯМР для других представителей 2-аллил-3 — оксо— пропионатов формулы V (R — этил), полученных в виде масел непосредственным натрийэтоксилатным аллированием соответствующего этилового

30 эфира (3-замещенный фенил)-3-оксопропионовой кислоты: этиловый эфир 2-аллил-3-(2-трифеторметилфенил)-3-оксопропионовой кислоты — спектр ЯМР, м.д.: 1,21 (3H, м); 2,75 (2Н, м); 4,14 (ÇH, м);

5,04 (2Н, м); 5,90 (IH, м); 7,59 (4Н, м); этиловый эфир 2-аллил-3-(2-хлорфенил)-3-оксопропионовой кислоты— д0 спектр ЯМР, м.д.: 1,20 (ЗН, м); 2,7! (2Н, м); 4,18 (ÇH, м);. 4,93 (2Н, м);

5,73 (IH, м); 7,34 (4Н, м); этиловый эфир 2-аллил-3-(2-метоксифенил)-3-оксопропионовой кислоI ты, спектр ЯМР, м.д.: 1, 17 (ÇH, м);

2,69 (2Н, м); 4,10 (6Н, м); 5,00 (2Н, и); 5 81 (1Н, м); 6 95 (2Н, м);

7,38 (1Н, м); 7,51 (IH, м). этилового эфира 2-аллил-2-(2-этилбен- Пример 20. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, получают 5(Z) 7- f(2,4,5-цис)2-метил-4-фенил-l,3-диоксан-5-ил гептеновую кислоту, выход 55 "., твердое вещество с т.пл. 31-32 С. Спектр таток встряхивают со смесью 100 мл íà- 55 ЯМР, м.д.: 1,0-2,4 (12H, м); 3,7-4,3 (2Н, м); 4,7-5,0 (2Н, м); 5,1-5,5 (2Н, м); 7,1-7,5 (5H, м). Получают исходя из ((2,4,5-цис)-2-метил-4-фенил-I,З-диоксан-5-ил1ацетальдегида

j 377893 !

13

25 и иснользуя трет-бутилат калия и тетрагидрофуран вместо димсил натрия и диметилсульфоксида, Пример 21. По той же методике получают 5(z) 7-(2,2-дипропил-4фенил-1,3-диоксан — цис-5-ил) †гептеновую кислоту, выход 60% в виде масла.

Спектр ЯМР, м.д.: 0,8-2,8 (2311, м);

3,6-4,3 (2Н, м); 5,0-5,6 (ÇH, м);

7,1-7,6 (5H, м); 9,3 (IН,,шир.с). 10

Получают исходя из (2,2-дипропил-4фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)ацетальдегида, Исходный альдегид для примера 21 получают в вице масла — спектр ЯМР, !5 м.д.: 1,45 (ÇH, д, J = 5,0 Гц); 2,13,1 (ЗН, м); 4,05 (2H, с); 4,7-5,1 (2Н, м); 7,1-7,5 (5H, м); 9,55 (IH„ с) — с выходом 89% путем окисления

2,4,5-цис-5-аллил-2-метил-4-фенил- 20

1,3-диоксана, которь>й, в свою очередь, получают в виде-масла — спектр

ЯМР, м.д. . 1,45 (ЗП, д, J = 5,0 Гц);

1,5-2,6 (ЗН, м); 3,7-4,3 (2Н, м);

4,8-5,1 (4Н, м); 5,3-5,8 (IН, м);

7,1-7,5 (5Н, м) — с выходом 79% путем циклизации эритроформы 2-аллил1-фенил-1,3-пропандиола с ацетальдегидом, применяя методики, аналогичные описанным в примере !. 30

Исходный ацетальдегид для примера 22 получают в виде масла с выходом 95% путем окисления (4,5-цис)5-аллил-2,2-дипропил-4-фенил-1,3-диоксана, применяя методику, аналогич- 35 ную описанной в примере 4. Послецний диоксан, в свою очередь, получают в виде масла. Спектр ЯМР„ м.д.:

0,7-2,7 (17H, м); 3,7-4,2 (2Н, м);

4,7-5,8 (4Н, м); 7,0-7,4 (5H, м)., 40

Выход 42%. Получают посредством взаимодействия эритро — 2-аллил-I-фенил1,3-пропандиола с З-пентаноном, применяя методику, аналогичную описанной в примере 4. 45

Пример 2? . Используя методику, аналогичную описанной в примере 4, получают 5(Z)-7-(2,2-диэтил-4(2-фторфенил) — 1,3-диоксан-цис-5-ил! гептеновую кислоту с в >ходом 54>% в 50 виде масла, исходя из (2,2-диэтил †4(2-фторфенил) — 1,3-диоксан — цис-5 †ил )ацетальдегида. Спектр ЯМР, м.д.: 0,71,2 (6Н, м); 1,3-2,6 (IÇH, м); 3,74,3 (2Н, м); 5,1-5,5 (ÇH, м); 7,1! 55 (ЗН, м); 7,52 (IН, м) . Сам ал ьдегиз получают с 64%-ным выходом в вице масла >веласа поглощения в ИК вЂ” спектре 1720 см посредством окисления (4,5-цис)-5>-аллил-?,2-диэтил- >- !2фторфенил! — 1.,3-диоксана. 11оследнее соединение дает значительные сигналы в спектре ЯМI при 7,!5 (311, M) и 7,58 (IН, м), и е> о получают с выходом

23% из эритро-2-аллил-1 †(2-фторфенил)1,3 — пропандиола, применяя методику, аналогичнук>, той, которая описана для соответствующего исходного материала в примере 4, но исходя из (4,5-цис)5-аллил-2,2-диэтил-4-(2 — фторфенил)—

1,З-диоксана.

Пример 2 !. Согласно способу, аналогичному описанному в примере l, но исходя из 2,2-бистрифторметил-4-фенил — 1,3-диоксан-цис-5-ил-ацетальдегида, получают 5(z) — 7-(2,2-бистрифторметил-4-фенил-l,З-диоксан-цис5-ил)гептеновую кислоту в виде бесцветного масла с выходом 65%.. Спектр

ЯМР, м.д.: 1,3-2,6 (9Н, м); 4,0-4,5 (2Н, м); 4,9-5,6 (ЗН, м); 7,1-7,5 (5Н, м); м/е 426 (М ). !

Исходный продукт получают следующим способом.

А. Раствор 15,8 г п-толуолсульфонилхлорида в 50 мл хлористого метилена добавляют при перемешивании в течение 2 ч к раствору 15,4 г неочищенного эритро-2-аллил-!-фенил-l,З-пропандиола в 150 мл хлористого метилена, содержащего 12,0 мл триэтиламина, температура которого поддерживается

0 около 4 С. Реакционную смесь перемешивают при 4 С еще в течение ч, затем перемешивают при комнатной температуре 64 ч, после чего разбавляют

500 мл эфира. Получаемую при этом смесь последовательно промывают водой (100 мл)., 5% (вес/объем) раствора кислого карбоната натрия (100 мл), водой (2 порции по 100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), после чего сушат над сульфатом магния и концентрируют, получа>т в результате масло, которое подвергают хроматографированию на колонке (элюент

10 об.% этилацетат/гексан), и получают 3-(эритро-2-аллил-l-фенил-1,3-пропандиол)-и-толуолсульфонат (сложный эфир) (Х) в виде бесцветного масла с выходом 69%. Спектр ЯМР, м.д.: 1,82,3 (4Н, м); 2,4 (ЗН, с); 3,7-4,2 (2Н, м); 4,/-5,0 (ЗН, м); 5,35-5,8 (IН, м); 7,2-7,4 (7Н, м); 7,75 (2H, д„ I = 8 Гц).

15 12778

Б. 3,46 г раствора сложного эфира (Х) в 10 мл сухого эфира, содержащего 5 мг безводной и-толуолсульфоновой кислоты, добавляют при перемешивании в течение 10 мин к раствору гексафторацетона, полученному из

3,0 мл сесквигидрата при -70 С. Реакционную смесь перемешивают 2,5 ч при

-70 С, после чего дают температуре подняться до комнатной и перемешива- 10 ют еще в течение 16 ч. Растворитель отгоняют и остающееся масло растворяют в 50 мл безводного эфира, после чего добавляют по частям 0,36 r гидрида натрия. Реакционную смесь пере- 15 мешивают при нагревании с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и обрабатьвают 2 мл этанола и 50 мл эфира °

Полученную смесь промьвают водой (4 порции по 15 мл), сушат над сульфа- 20 том магния и отгоняют растворитель.

После хроматографирования на колонке

Полученного при разгонке масла (элюент — 1,5 об.7 этилацетат/гексан) получают 4,5-цис-5-аллил-2,2-бис(трифторметил)-4-фенил — 1,3-диоксан (V ) в виде кристаллического твердого вещества (выход 61%), т.пл. 34-35 С.

Спектр ЯМР, м.д.: !,6-2,5 (ЭН, м);

4,1-4,5 (2Н, м); 4,8-5,7 (4Н, м); 30

7,1-7,4 (5H, м); м/е 340 (M+).

В, Озон пропускают через раствор диоксана (V ) (1,70 r) в IOO мл этилQ ацетата при -78 С до появления устойчивой голубой окраски. Затем указанный раствор продувают аргоном до исчезновения окраски. Добавляют раствор 1,97 г трифенилфосфина н 20 мл этилацетата и перемешивают при 78 С в течение 1 ч, после чего перемеши- 40 вают при 4 С в течение ночи. Полученную смесь разгоняют и остаток подвергают очистке хроматографированием на колонке, используя в качестве элюента смесь 10 об.7. этилацетат/гек- 45 сан, получая в результате 2,2-бис(трифторметил)-4-фенил-1,3-диоксанцис-5-илацетальдегид в виде кристаллического твердого вещества, имеющего т.пл. 52,5-53,5 С, с выходом 937. 50

Спектр ЯМР, м.д.: 2,15-3,1 (ЭН, м);

4,0-4,7 (2Н, м); 5,55 (IH, шир.с);

7,15-7,55 (5Н, м); 9,55 (IН, с); м/е

342 (М ) .

Пример ы 24-25. 55

Аналогично способу, описанному в примере 24, получают 5(Z)-7-(2,4,5ци с- 2-т рифт о рме т ил — 4-фенил- I, 3-д иоксан-5-ил) гептеновую кислоту (при93 16 мер 24) в виде кристаллического твердого вещества, имеющего т.пл. 87,588,5 С с выходом 767. Спектр ЯИР, м.д.: 1,2-2,7 (9Н, м); 3,8-4,3 (2Н, м); 4,95-5,6 (4Н, м); 7,1-7,4 (SH, м); 9,25 (!Н, шир.с); м/е 357 (M -Н).

Получают также 5(Z)-7-(2,4-транс4,5-цис-2-трифторметил-4-фенил-1,3диоксан-5-ил)гептеновую кислоту (пример 25) в виде кристаллического тнердого вещества, имеющего т.пл. 6264 С, с выходом 96Х. Спектр ЯМР, м.д.:

1,5-2,6 (9Н, м); 3,85-4,5 (2Н, м);

5,05-5,6 (4Н, м); 7,1-7,5 (5H, м);

9,85 (IН, шир.с); м/е 358 (М ).

При этом получают следующие промежуточные продукты:

2,4,5-цис-2-трифторметил-4-фенил1,3-диоксан-5-илацетальдегид в виде масла с выходом 967. Спектр ЯИР,м.д..

2,15-3,2 (ЭН, м); 4,0-4,2 (2Н, м);

5,0-5,2 (2Н, м); 7,15-7,5 (5H, м);

9,6 (IH, с); м/е 274 (М );

2,4-транс-4,5-цис-2-трифторметил 4-фенил-1,3-диоксан-5-алацетальдегид н виде кристаллического твердого вещества, имеющего т.пл. 62-63 С, с выходом 927. Спектр ЯИР, м.д.: 2,2-3,05 (ЭН, м); 3,8-4,65 (2Н, м); 5,1-5,55 (2Н, м); 7, 15-7,5 (5H, м); 9,6 (IН, с).

Указанные альдегиды получают в результате окисления соответствующих

5-аллил-1,3-диоксанов согласно способу, описанному в примере 24.. Указанные диоксаны получают вместе при замене гексафторацетона на трифторацетальдегид в способе (б) согласно примеру 23,с последующим хроматографическим разделением на двуокиси кремния с использованием в качестве элюента 2 об.Х смесь этилацетат/гексен. В результате описанной обработки получают после выделения 2,4,5цис-5-аллил-2-трифторметил-4-фенил1,3-диоксан с -ныходом 49Х в виде кристаллического твердого вещества, о имеющего т.пл. 60-61 С. — спектр ЯИР, м.д.: 1,6-1,95 (2Н, м); 2,1 2,6 (IH, м); 3,9-4,4 (2Н, м); 4,8-5, 15 (4Н, и); 5,3-5,8 (IН, м); 7,2-7,4 (5Н,м); м/е 272 (M ) и 2,4-транс-4,5-цис-5аллил-2-трифторметил-4-фенил-I,Э— диоксан с выходом 15Х н виде кристаллического твердого вещестна, имеющего т.пл. 78-79 С. Спектр ЯИР,м.д.:

1,65-2,45 (ЭН, м); 3,9-4,5 (2Н, м);

4,8-5,8 (5H, м); м/е 272 (М ).! 2778

17

Пример 26.

Pаствор, содержащий этилат натрия (из расчета на 0,095 г металлического натрия) в 20 мл этанола, обрабатыва— ют раствором 0,12 г 5(7.) — 7-(2,2-ди метил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил) гептановой кислоты в 20 мл этанола, после чего реакционную смесь перемешивают 2 ч. Растворитель отгов.яют, получая белый порошок, который крис- 10 таллизуют из смеси дихлорметана и гексана, получая в результате натриевую соль 5(Z) 7-(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептеновой кислоты в виде белых кристаллов, име- 15 о „ ющих т.пл. 160 — 169 С (с разложением) .

Результаты микроанализа:

Найдено, %: С 66,1; H 7,5.

СНО Na+ 1/4 Н0

Рассчйтано, %: С 66,2; Н 7,4. 20

Пример ы 27-33. Раствор, содержащий 318 мг 5(Z) 7-(2,2-диметил4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептеновой кислоты, 122 мг 4-диметиламинопиридина и 95 мг метансульфонамида в 25

20 мл сухого дихлорметана, обрабатывают раствором 206 мг дициклогексилкарбодиимида в 2 мл дихлорметана.

Полученную смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и отгоняют раст- 36 воритель из фильтрата. Остающееся при этом масло распределяют между насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл) и эфиром (50 мл), водную фазу промывают двумя дополнитель- 35 ными порциями эфира по 25 мл. Водную фазу подкисляют посредством 2М соляной кислоты и экстрагируют 3 порциями по 25 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают насыщенным 40 соленым раствором„ сушат над c:óJ-.üôàтом магния и отгоняют растворитель, получая масло, которое подвергают очистке методом хроматографирования на колонке, используя для элюирова- 45 ния смесь толуол:этилацетат .уксусная кислота (80:20:2 по объему), получая в результате N-метансульфонил-5(Z)

7-(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-. цис-5-чл)гептенамид в виде бесцвет-. 50 ного масла (IOO wr). Спектр ЯМР, м.д.: 1,2-2,5 (8Н., м); !,55 (6Н, с);

3,25 (ЗН, с), 3,7-4,3 (211, м); 5,1—

5,5 (ЗН, м); 7,1-7,4 (5H„ шир.с):, 8,4 (IН, шир. с).

Используя аналогичный способ,мож1 но получить следующие ЕЕ-алкансульфонилгептенамиды, исходя из соответст93 !8 вующих гептеновых кислот общей формулы (lб):

N-метансульфонил-5(Z) — 7-(4-фенил1,3 — диоксан-цис-5 ил)гептамид (в виде твердого вещества, имеющего т.пл. о

85-87 С), с выходом 71%. Спектр ЯМР, м д.: 1 2 2 5 (9Н., м); 3 25 (ЗН, с), 3,7-4,3 (2FI, м); 4,8-5,5 (5H, м);

7,1-7,4 (5H, шир.с); 8,4 (IH, шир.с); и/е 368 (М + Н) (пример 28);

N-метансульфонил-5-(Z)-7-(2,2-диэтил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5 — ил) гептенамид в в