Способ получения цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты или ее эфиров или кислотно-аддитивных солей

Способ получения цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты или ее эфиров или кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических азабициклооктанкарбоновых кислот, в частности соединений общей формулы 1 ы

СОЮЗ СОВЕТ(НИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Ю (11) (511 4 С 07 D 451/04

OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3679915/23-04 (62) 3513217/23-04 (22) 22.12.83 (23) 03.11.82 (31) Р 3143946.2; Р 3226768.1 (32) 05.11.81; 17.07.82 (33) DE (46) 15. 12.86. Бюл. Ф 46 (71) Хехст АГ (DE), (72) Фолькер Теец, Рольф Гайгер, Хансйорг Урбах, Райнхард Беккер и Бернвард Шелькенс (DE) m-с(н) сн2

R0(o)e " с СК или сн с(-н)-сн, где R -Н, С -С -алкил, бензил, или их эфиров, йли кислотно-аддитивных солей, которые как промежуточные продукты могут быть использованы в синтезе производных цис, эндо-азабицикло-(3,3,0)-октанкарбоновых кислот, обладающих понижающим давление крови действием. Для обеспечения получения новых промежуточных продуктов, пригодных в синтезе веществ с ценными фармакологическими свойствами, разработан способ получения 1. Процесс ведут реакцией 1-пирролидиноциклопентена и метилового эфира 3(53) 547.759.5.07 (088.8) (56) Катрицкая А., Лаговская Дж. Химия гетероциклических соединений. М.:

Иностранная литература, 1963, с.155. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС, ЭНДО-2АЗАБИЦИКЛО-(3,3,0)-ОКТАН-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИРОВ, ИЛИ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенный гетероциклических азабициклооктанкарбоновых кислот, в частности соединений общей формулы 1 хлор-2-ацетиламинопропионовой кислоты или метилового эфира 2-эцетиламиноакриловой кислоты в среде диметилформамида с последующей циклизацией полученного продукта под действием сильной кислоты. Далее проводят восстановление на платиновом катализаторе в среде зтилацетата. Выделение ведут в свободном виде или в виде кислотно-адитивной:. соли. В случае, когда R-H, этерифицируют соответствующим спиртом в среде диоксана в присутствии кислого катализатора.

1 127789

И обретение относится к получению цнс, эндо-2-язабицикпо-(3,3 О)-октан3-кярбоновой кислоты общей формулы:

Н и

wo,ñ-(D

М02С

10 где 11 — водород,"

С „-С вЂ” алкил, бензил, или ее эфиров, или кислотно-яддитивных солей, являющихся промежуточными продуктами в синтезе производных цис,15 эндо-азабицикло-(3,3,0) -октянкярбоновых кислот, обладающих понижякщим давление крови действием.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов 20 способа получения новых соединений, являющихся промежуточными продуктами в синтезе веществ, обладающих ценными фармакологическими свойства25

Пример 1. 1 Метиловый эфир 2ацетиламино-3-(2-оксоциклопентил 1пропионовой кислоты.

269 r метилового эфира 3-хлор-2ацетил-амино-пропионовой кислоты и

257 г 1-пирролидино-циклопентена в

1,5 л диметилформамида выдерживают при комнатной температуре 24 ч. 3атем испаряют в вакууме, вносят остаток в небольшое количество воды, до- 35 бавлением концентрированной соляной кислоты устанавливают рН среды 2 и экстрагируют 2 раза порциями по 4 л этилацетата. При испарении органи ческой фазы остается светло-желтое 40 масло. Выход 290 r.

Данные ПМР: 2,02 (s,, ЗН); 3,74 (s., ЗН); 4,4-4,8 (ш., !Н/CD Cl )..

Рассчитано, %: С 58,1; Н 7,54;

N 6 16. 45

Найдено, %: С 58,5; Н 7,2; N 6 5.

IT. Хлорангидрид цис, эндо-2азабицикло-(3,3,0)- октан-3-карбоновой кислоты.

270 г полученного аналогично 1 ацетилямина производного в 1,5 л

3 н, соляной кислоты кипятят 45 мин при температуре кипения флегмы. Испаряют в вакууме, остаток вносят в этиляцетат, смешивают с 5 г платины на активированном угле (10% Р ) и гидрируют при давлении 5 бар. После фильтрации испаряют и остаток: крис5 2 тяллизуют из смеси хлороформ/диизопропиловь|й эфир. Т 205-209"С выпг Э ход 150 г.

lll. Хлорянгидрид бензилового эфира цис, эндо — 2- азабицикло-(3, 3,0)-октян-3-карбоновой кислоты. чО г полученной аналогично ll карбононой кислоты добавляют в охлаждяемую водой со льдом смесь, состоящую из 390 г бензилового спирта и

65 г тионилхлоридя, и выдерживают при комнатной температуре 2 ч. После испарения н вакууме кристяллируют 47 г бензолового эфира из смеси хлороформ/изопропанол. Т 174"С пл (хлорангидрид).

П р им е р 2.

1 . Трет — бутиловый эфир цис-эндоязябицик- (3, 3, О ) -октян-3-карбоноБой кислоты.

25 г хлорянгидрида азабицикло(3,3,0)-октянкярбоновой кислоты в

250 мл диоксяня вводят в реакцию с

250 мл изобутилена и 25 мл концентрированной серной кислоты. Через

14 ч при комнатной температуре добавлением едкого патра подщелачивают, смесь испаряют в вакууме, смешивают сo 100 мл воды и удаляют эфир. После испарения эфира получают 15 г бесцветного масла.

Рассчитано,%: С 68,2; Н 10,2;

6,63.

С „Н „И(7

Няидено,%: С 67,9; Н 10,1; N 6,3.

Пример 3. Цис-эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октян-3 сложного этилового эфира кярбоновой кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1 (11Т), но бензиловыи спирт заменяк>т этянолом. Выход 80%. Получаемый гидрохлорид растворяют в воде, подщелячивают насыщенным раствором

К СО и сложный эфир экстрагируют

2 метиленхлоридом. После просушивания с помощью сульфата магния отсасывают и концентрируют. Остающаяся жидкость является указанным соединением.

Т „„„„ 75 C (0,07 мм рт.ст.).

Пример 4. Цис эндо 2 азабицикло-(3,3,0) -октан — 3-карбоновой кислоты 11 r 2-яцетилямино-сложный метиповый эфир акриловой кислоты и 13 г цнклопентеноиирролидина выдерживают при температуре реакции 24 ч в 500 мл диметилформамида. Дальше процесс ведут аняпогично примеру 1(1и11).

Выход 10 г. Т „, 205-209"С.

С00СН2

СН =СН н-соснз

1277895 образовавшееся при этом соединение формулы

H Н í Н Н,.сООсн, сн,-сн н-СОсн

N =

wo,c-(Д ) WO С"

10 циклизуют с помощью сильной кислоты до соединения формулы

C0QH (— у-Х подвергают взаимодействию с метиловым эфиром 3-хлор-2-ацетил-аминопропионовой кислоты формулы соосн

С1-сн2-сн,, вн — сося или с метиловым эфиром 2-ацетил-амино-акриловой кислоты формулы

Составитель И. Бочарова

Техред И.Попович Корректор M. Щароши

Редактор К. Волощук

Заказ 6766/60

Тираж 379 Подписное

ВНИИ1Ш Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 формул а и з о б р е т е н и я

Способ получения цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-карбоновой кислоты общей формулы где 11 — водород;

С -С вЂ” алкил, бензил, или ее эфиров, или кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что

1-пирролидино-циклопентен формулы которое подвергают каталитическому гидрированню на платиновом катализаторе, и целевой продукт выделяют в свободном виде нли в виде кислотно-аддитивной соли, или в случае необходимости этерифицируют.

Приоритет по признакам:

05.11.81 при 11 в водород, третбутил или бензил;

17.07.82 при й-этил.