Способ получения производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения производных тетрагидрохинолина общей формулы где R - водород, низший алкил, низшая алкокси-, гидрокси-, фенил (низший алкил)-, низшая алканоилокси-, аминогруппа , которая может быть замещена низшим алкилом или низшим алканоилом, оксогруппа или карбамоил; Z - кислород, сера или метиленовая группа; m - 1 или 2; п - I или 2 при условии, что когда , R не является 1-пиперазинилом, замещенным низшим алкилгалогенидом, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) i СО с соон (I) ОДп-А, где R - водород или низший алкил; RJ - водород или галоген; R-j - 1-пирролидинил, который может быть замещен оксиметилом, 1,2,5,6- -тетрагидро-1-пиридил, 1-пиперазинил, замещенный оксогруппой или низшим алкилгалогенидом, или группа общей формулы Н где , и п имеют указанные значения , вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (III) О RvOCHK V с-0 R6 f где RC RT каждый низший алкил или соединение общей формулы к„осн о С(COORg),, (IV)

СО1ОЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Olla CAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV (л

1 3 1

1 у„(п)

)-R, Ю Ч

° ь,)

00 О

В2

R) СООН (сну Л„

1 (III) 0

С-0 н,осн <н

С вЂ” 0 1 6 ф

М„

R ОСН С (COOR ) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3527501/23-04 (62) 3354800/23-04 (22) 27.12.82 (23) 09.11.81 (31) 158652/80; 63170/81 (32) 10.11.80; 24.04.81 . (33) JP (46) 15. 12.86. Бюл. 9 46 (71) Оцука Фармасьютикал КО, ЛТД (JP) (72) Хироси Исикава, Тезуюки Уно, Масанобу Кано и Казуюки Накагава (л ) (53) 547. 781. 785. 07 (088, 8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. II. — М,: Мир, 1973> с. 223. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ IIPHEKIEMblX СОЛЕЙ (57) 1, Способ получения производных тетрагидрохинолина общей формулы где R, - водород или низший алкил;

R — водород или гало ген;

R3 — l-пирролидинил, который может быть эамещен оксиметилом, 1,2,5,6-тетрагидро-l-пиридил, l-пиперазинил, замещенный оксогруппой или низшим алкилгалогенидом, или группа общей формулы. Я0„„1277896 АЗ 5ц 4 С 07 У 487/04 // А 61 К 31/47 где R — водород, низший алкил, низшая алкокси-, гидрокси-, фенил (низший алкил)-, низшая алканоилокси-, аминогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом или низшим алканоилом, оксогр уппа или карбамоил;

Z " кислород, сера или метиленовая группа; ш — 1 или 2; и — 1 или 2 при условии, что когда n=2 R не является

1-пиперазинилом, з амещенным низшим алкилгалогенидом, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R --R и и имеют указанные зна1 3 чения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы где R -Б — каждый низший алкил или

5 ( соединение общей формулы

1277896 Ига

rR1

CH

o O R

О О R2 15 6

R (v) Н2)11

1 В1 (л)

l си=(:(ею®, ., 2 (:ooq 3 (чт) (сн 1 <8 д де R u R к яждый ни эший алкил

9 при температуре от комнатной до 150 С н течение 0,5-6 ч, используя по меньшей мере 1 моль соединения формулъ| (III) или (IV) на 1 моль соединения формулы (II) с получением соединения общей формулы где R,, К, К

R R R и и имеют укаэанные

5 6 8 значения, которое циклизуют при 100-150 С в среде растворителя с температурой кипения 100-250 С, вводя во взаимодействие от 1 моля до избыточного количества кислотного конденсирующего агента на 1 моль соединения формул (V) или (VI) в течение 0,56 ч и в определенных случаях соединение общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых производных тетрагидрохинолина и их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве антимикробных агентов, Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1 (сравнительный), )

70, 2 r уксусного ангидрида по каплям добавили в,р аст вор 50 r 3-хлор-4фторанилина н 150 мл уксусной кислогде R -R, R и п имеют укаэанные

1 э g значения, подвергают кислс тному гидролиэу или гидролиэу н присутствии щелочного агента при температуре от комнатной до 200"С, 2. Способ по п, 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что количество кислотного конденсируюшегося агента составляет 10-20 моль на 1 моль соединения формулы (V) или (VI), 3 ° Способ по и, 1, о т л и ч а— ю шийся тем> что реакцию взаимодействия соединения формулы (ТТ?) с соединением формулы (ТЧ) проводят при 60-120 "С.

4. Способ поп, 1, о тлич а— ю шийся тем, что гидролиэ проводят при 50-150 С.

Приоритет по признакам:

10.11,80 при R, — водород или низший алкил R — галоген .R

2 9 водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа, окси группа, фенил (низший алкил)-, низший алканоилоксигруппа, аминогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом или низших апканоилом, оксогруппа, или карбамоил; n — 1 или 2; Z — кислород, сера, метиленовая группа, или соль.

24.04.81 при R — водород или низший алкил; R — водород или галоген; R — 1-пирролидинильная группа, 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридильная группа или 1-пипераэинильная группа, которая может быть замещена оксогруппой или галоидалкильной группой, или соль.

2 ты. После перемешинания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь вылили в воду, в результате чего выпал н осадок тнердый продукт, который собрали фильтрованием, Затем этэт твердый продукт промыли водой и растворили н этилацетате ° ) гилацетатнъ1й слой промыли раэбанленным ра твором карбоната

1Д капия и высушили над сульфатом магния, После удаления растворителя отгонкой получили 62 г 3-хлор-4-фторацетамида с т. пл, 116-11 7 С, 3 12

Пример 2 (сравнительный), 10 r 3-хлор-4-фторанилина и 10,2 r фталевого ангидрида растворили в

30 мл ДМФ с последующей выдержкой раствора при температуре кипения с обратным холодильником в течение

2 ч. Затем в реакционную смесь добавили воды с осаждением кристаллов, которые собрали фильтрованием. Эти кристаллы далее растворили в этилацетате, приготовленный раствор промыли водным раствором бикарбоната натрия и высушили над сульф:;том магния.

Получили 14,4 г N-(3-хлор-4-фтор-1-фенил)-фталимида с т. пл. 192193 С.

Пример 3 (сравнительный).

Раствор 6,5 г нитрата калия в 25 мл концентрированной серной кислоты при о

0 С добавили в раствор 10 r 3-хлор-4-фторацетанилида в 35 мл концентрированной серной кислоты (по каплям в течение 30 мин), После завершения операции добавления образовавшуюся смесь перемешивают при 0 С в течение

1,5 ч. Затем реакционную смесь вылили в 400 мл смеси воды со льдом с осаждением кристаллов. Осадок собрали фильтрованием, промыли водой и высушили.

Получили 12,3 2-нитро-4-фтор-5-хлорацетанилида с т. пл. 1111I2 С, Пример 4 (сравнительный).

Поддерживая температуру в интервале приблизительно 15-20 С 14 r, N-(3-хлор-4-фтор-1-фенил)-фталимида растворили в 75 мл концентрировано ной серной кислоты и при -5 С в этот раствор по каплям в течение

30 мин добавили раствор 5,6 r нитрата калия в 20 мл концентрированной серной кислоты, После перемешивания о при температуре от -5 до 0 С в течение 1 ч реакционную смесь вылили в 1,5 л смеси воды со льдом с охлаждением кристаллов, Осадок собрали фильтрованием. После промывки водой эти кристаллы растворили в дихлорметане и высушили над сульфатом магния.

После выпаривания растворителя получили !5,4 r N-(2-нитро-4-фтор-5-хлор-1-фенил)-фталимида с т, пл.

222-224 С.

Пример 5 (сравнительный).

12 r 2-нитро-4-фтор-5-хлорацетанилида с 25,8 r 4-оксипиперидина раст77896 4

55 ворили в 120 мл ДМФ и раствор перемешивали при ?О С в течение 2 ч, Излишние количества 4-оксипиперидина и ДМФ отогнали под пониженным давлением и в остаток добавили 50 мл воды с целью осаждения кристаллов, которые собрали фильтрованием и промыли водой, Перекристаллизацией из смеси метанола с водой и затем из иэопропанола получили 14,2 r 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил)-ацетанилида, Вычислено,%: С 52,52; Н 5,43;

N 14,14.

Найдено,%: С 52,40; Н 5,56;

N 14,03.

Пример 6 (сравнительный).

Раствор 10 г 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил)-ацетанилида и

9,5 r гидрата окиси калия в 3 мл воды растворили в 100 мл метанола, раствор выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения в реакционную смесь добавили"50 мл воды, в результате чего в осадок вы. пал твердый продукт. После промывки водой твердый продукт перекристаллизовывали из изопропанола, Получили 7,8 r 2-нитро-4-фтор-5- (4-окси-1-пиперидил) — анилина, Вычислено,Ж: С 51,76; Н 5,53;

N 16,46.

Найдено, : С 51,68; Н 5,64;

N 16,58.

Пример 7 (сравнительный).

В раствор 25 r 2-нитро-4-фтор-5†(4-окси-1-пиперидил)-ацетанилида в

250 мл концентрированной соляной кислоты в течение некоторого промежутка времени добавили раствор

57,2 г дигидрата хлорида олова (II) в 250 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, В процессе такого добавления температура повысилась до

40 С. После того, как смеси дали охладиться с одновременнымперемешиванием втечение 1 ч, твердый продукт, который выпал в осадок, собрали фильтрованием и растворили в небольшом количестве воды, При одновременном охлаждении льдом в раствор добавили водный раствор гидрата окиси натрия.

Затем раствор подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. После

1277896 сушки над карбона гом калия раствор выпарили и к остатку добавили н- гексан, в результате чего Образовапись кристаллы, Затем кристаллы собрали фильтрованием и высушили °

Получили 15, 6 г 2 — амико-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидиЛ) — ацет анилида.

Вычислено,7: С 58,41; Н 6,79;

N 15,72.

Найдено,7.: С 58,63; Н 6,92;

N 15,93.

Пример 8 (сравнительный}.

Водный раствор нитрата натрия, приготовленный растворением О, 7? г нитрата натрия в 5 мл, воды, добавили р аствор 3, О г 2-амино-4-фтор-5- (4-окси-l-пиперидил)-ацетанилида в

10 мл воды и 30 мл при О С, по каплям и затеи смесь перемешивали в течение 2 мин. В течение некоторого периода времени добавили 2 капли н-октанола и 0,96 г порошкообразной меди. После перемешивания в течение

30 мин реакционную смесь вылили в воду, добавили водный раствор гидрата окиси натрия и подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. Далее экстракт высушили над сульфатом магния и после отгонки растворителя остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (смесь хлороформа с метанолом в соотношении 4."1).

Получили 0,87 г 3-(4-окси-l-пиперидил)-4-фторацетакилида.

Вычислено >%: С 6 I 89 Н 6 р 79 ", N 11,11.

Найдено,%: С 61, 76; Н 6,90;

N li 00.

Пример 9 (сравнительный), При перемешивании О, 80 г 3- (4-окси— 1-пиперидил)-4-фторацетанилида добавили в раствор 0,60 г сульфата серебра в 10 ил концентрированной серной кислоты. Затем в смесь добавили

0,61 г брома с последующим перемешиванием при температуре содержимо го от 30 до 40 С в течение 1 ч,, Далее реакционную смесь вылили в воду и нерастворимые вещества удалили фильт рованием, В фильтрат добавили водный раствор гидрата окиси натрия, Пос1 ле экстр акционяой обработки дихлор-. метаном и концентрирования экстракт подвер гли очи стке пр Опу скани ем чер ез хроматографическун колонку с силикагелем (смесь х!!Ороформа с метанолом в с. (IотнО!!!е HHv . 8 ° i ), Получили 0,16 r 2-бром-4-фтор-5— {4-окси- l-пиперидил)-аце танилида.

Вычислено,7: С 47,15; Н 4,87;

N 8,46 °

Н N 0 FBr

Найдено,%: С 47,03; Н 4,94;

N 8,5?, П р и и е р 10 (сравнительный), О, 10 r 2-бром-4-фтор-5- (4-окси- l-пиперидил) -ацетан! лида добавили в

5 мл 47% бромистоводородной кислоты и смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 1 ч.

После отгонки 47%-ной бромистоводородной ки слоты в о ста ток доб авили водный раствор гидрата окиси натрия.

В осадок выпало белое твердое вещество, которое собрали фильтрованием и высушили, Получили 0„07 г 2-бром-4-фтор-(4-окси-l-пиперидил)-акилина, Вычислено,7: С 45,69; Н 4,88;

N 9,69, С,„Н„, Ы OFar

Найдено,%: С 45,55; Н 4,92;

М 9,78.

Пример 11 (сравнительный), -30 Раствор ll 5 г нитрит". калия в 30 мл концентрированной серной кислоты при температуре -5 "С по каплям добавили в раствор 21,0 г 5-бром-6-фторхинальдегида в 117 ил концечтрированной

35 серной киспоты, После перемешивания при комнаткой температуре B течение

5 ч реакционную сиесь вылили в 2 л смеси воды со льдом, в результате чего выпал в осадок твердый продукт, l0 который затеи собрали фильтрованием, Фильтрату сообщили щелочность, в результате чего Образовалось кеболь" шое количество твердого продукта, который совместно с первым твердым

45 продуктом растворили с .дихлорметане, После этого раствор высушили над сульфатом натрия и растворитель отогнали, Перекристаллиэацией Остатка иэ изопропанола получили 22,9 г 5-бром=6 фтОр""8 нитрОхинальде гида - т, пл, )35-137РС, Вычислено,%: С 42р13: Н 2,12;

N 9,83.

С 1 р Н N 2 Р В r

Найдено% Г 42р01; Н 20! ;

N 9„65.

7 12778

Пример 12 (сравнительный) °

40 г 5-бром-6-хлоркинальдегида растворили в 220 мл концентрированной серной кислоты, После охлаждения до 0 С в приготовленный раствор доба- 5. вили раствор 20,5 г нитрата калия в

60 мл концентрированной серной кисло" ты (по каплям в течение 30 мин) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч, 10

Затем реакционную смесь вылили в

1,5 л смеси воды со льдом и образовавшиеся кристаллы собрали фильтрованием, Фильтрату сообщили щелочность с получением небольшого количества твердого материала, который совместно с первым твердым материалом перекристаллизовали из изопропанола.

Получили 42,3 г 5-бром-6-хлор-8- 20

-нитрохинальдина с т. пл, 141-142 С.

Вычислено, : С 39,83; Н 2,00;

N 9,29.

C„H,0,BrCl

Найдено,X: С 39,97; Н 1,92;

N 9,14.

Пример 13 (сравнительный).

20 r 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил)-анилина добавили к 60 -ной серной кислоте, приготовленной из

40 мл концентрированной серной кислоты и 48 мл воды, после чего в смесь добавили 13,2 r натрий-m-нитробензолсульфоната, Образовавшуюся смесь растворили при нагревании до 35 о

110 С и в этот раствор в течение

10 мин добавили по каплям 6,6 r кротонового альдегида. По истечении

5 мин реакционную смесь вылили в

30 мл смеси воды со льдом, в резуль- 40 тате чего получили 5 -(4-окси-1-пиперидил)-б-фтор-8-нитрохинальдин, к которому без выделения добавили раствор 71 r дегидрата хлорида олова (II) в 140 .мл концентрированной со- ° 45 ляной кислоты и смесь перемешивали ,в течение 30 мин, После обработки активированным углем в реакционную смесь добавили водный раствор гидрата окиси натрия, в. результате чего 50 образовался осадок, который подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. После отгонки растворителя к остатку для его растворения добавили изопропанол. Затем в раствор 55 добавили концентрированную соляную кислоту для получения гидрохлоридной соли, которую тщательно промыли ацетоном и .растворили в воде, Водно96 8 му р а створу сообщили щелочи о с т ь добавлением в него водного раствора гидрата окиси натрия, вследствие чего выпал в осадок твердый продукт, который собрали фильтрованием, Получили 8, 5 г 5- (4-окси-1-липеридил)-б-фтор-б-аминохинальдина.

Вычислено,X: С 65,44; Н 6,59;

N 15,26, Найдено,7: С 65,58; Н 6,73;

N 15,12.

Пример 14 (сравнительный), К 1,5 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-Ьтор 8-аминохинальдина добавили

10 мл концентрированной соляной кислоты и 3 мл воды, после чего в смесь при -2 С по .каплям добавили

2 мл водного раствора 0,39 г нитрата натрия.. По истечении 3 мин в смесь добавили одну каплю н.-октанола (пеноподавляющего агента). Затем в смесь при -2 С по каплям добавио ли 5, 7 г гипофосфорной кислоты (50 -ный водный раствор), уже охлажденной до 0 С. После этого перемешивание продолжали в течение 7 ч при температуре приблизительно от

0 до 5 С. Эту реакционную смесь вылили в воду, подщелочили добавлением водного раствора гидрата окиси натрия и подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. Затем экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель.

Получили 0,68 r 5-(4-окси-1-пиперидил)-б-фторхинальдина, Вычислено,X: С 69,21; Н 6,58;

N 10,76.

Найдено,X: С 69, 1О; Н 6,39;

N 10,92.

Пример 15 (сравнительный).

2,0 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-8-аминохинальдина растворили в 7мл воды и при 0"С по каплям добавили

20 мл концентрированной соляной кислоты и 0,53 г нитрита натрия в 3 мл водного раствора, По истечении 5 мин в смесь добавили одну каплю н -октанола (пеноподавляющего агента), а затем в течение некоторого промежутка времени добавили 0,46 r порошкообразной меди, Непосредственно при этом наблюдалось пенообразование.

После прекращения вспенивания реакционную смесь -перемешивали в течение 3 мин при температуре прибли96 10

После сушки над сульфатом магния растворитель отогнали.

11олучили 1,30 г 5-морфолин-6-фтор-8-аминохинальдина, окиси натрия, в результате чего в осадок выпал твердый продукт, который собрали фильтрованием и растворили в смешанном растворителе (метанол с хлороформом) с удалением нерастворившихся веществ, После концентрирования остаток очистили хромато- 10 графической обработкой в колонне с силикагелем (смесь хлороформа с метанолом в соотношении 5:1), Получили 1,62 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-8-хлорхинальдина ° 15

Вычислено,7: С 61,12; Н 5,47;

N 9,50.

С Н, И,,ОС11

Найдено,7: С 61,33; Н 5,49;

N 9,,42, 20

Пример 16 (сравнительный), 9,0 г 5-бром-6-фтор-6-нитрохинальдина и 13,7 г морфолина растворили в 90 мл ДМФ и раствор перемешивали и при 70 С в течение 6,5 ч, Избыток морфолина и ДМФ отогнали при пониженном давлении. В остаток добавили н-генсан с последующим перемешиванием. Затем в раствор добавили изопропанол, в результате чего выпал в 30 осадок твердый продукт, который затем собрали фильтрованием и растворили в воде, В него добавили водный раствор гидрата окиси натрия, вслецствие чего выпал в осадок твердый продукт, который собрали фильтрованиемм.

Получили 3,3 г 5-морфолин-6-фтор-8-нитрохинальдина °

Вычислено,%: С 57,73; 11 4,84; 40

N 14,43, H„N 0 F

Наидено,7.: Г 57,62; Н 4ч,98;

N 14,29, Пример 17 (сравнительный) . 45

5,7 г дигидрата хлористого олова (II) добавили в раствор 1,8 г 5-морфолин-6-фтор-8-нитрохинальдина в

30 мл уксусной кислоты, после чего в смесь при перемешивании по каплям 50 добавили 20 мл концентрированной соляной кислоты, После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавили ее водой и подщелочили 55 добавлением в нее водного раствора гидрата окиси натрия, в результате чего образовался осадок, который затемэкстрагировали дихлорметаном„

9 f2778 зительно 0-5ОС. Далее реакционную смесь разбавили водой и подщелочили добавлением водного раствора гидрата

Вычислено,7.: С 64,35; Н 6,! 7;

N 16,08.

С14 Н(6 И„.OF

Найдено,7.: С 64,51; Н 6,03;

N 16,89.

Пример 18 (сравнительный), 3, 7 г 5- (4-окси-1-пиперидил) -6-фторхинальдина растворили в растворителе из 100 мл уксусной кис лоти и 10 мл этилацетата, затем в смесь добавили 1 г 57.-ного палладия на угле. Зту смесь поместили в стеклянный автоклав, Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при избыточном давлении газообразного водорода 5 кг/кв,ом в течение 3 ч, После удаления газообразного водорода реакционную смесь также удалили. После отделения катализатора содержимое автоклава сконцентрировали досуха, растворили в 100 мл хлороформа и нейтрализовали добавлением 50 мл 5Х-ного водного раствора гидрата окиси натрия с последующими фракционированием смеси и промывкой дважды по 100 мл воды. Хлороформовый слой высушили и сконцентрировали досух., К остатку добавили 20 мл гексана и 0,5 г активированного угля, а затем смесь подогрели для растворения, После удаления активированного угля гексановый слой охладили для осаждения кристаллов„

Получили 3,4 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-б-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинальдина, Вычислено,Е: С 66,64; Н 8,39;

N 11, 10.

0HNQF

14 Qi re

Найдено „Z: Г 66, 78; Н 8, 51;

М 11,02, Пример 19 (сравнительный), Аналогично примеру 18 получили 5-мсрфолин-6-фтор-,2,3,4-тетрагидрохинальдина из 5-морфолино-6-фтор-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинальдина, Вычислено,7: С 67,18; Н 7,65;

N 11„19.

11. ОР

Наидено,,X: С 6,32; Н 7,.78;

N 1f,27 °

Пример 20 (сравнительнии) °

Раствор 145 г 2-бг.ом-4-фтор-5-морфо11 12778 линанилина в 1 л метиленхлорида охладили до температуры не выше -50 0

° на бане из смеси сухого льда с ацетоном. При укаэанной температуре по каплям в раствор добавили 60 г тетрабутилгипохлорида, причем в воде реакционная система превратилась из гетерогенной смеси в гомогенный раствор. Далее по каплям добавили

67 г метилтио-2-пропанола и при ука- t0 занной температуре в смеси в течение

2 ч провели реакцию с последующим добавлением по каплям 80 мл триэтиламина. После завершения операции добавления температуру смеси постепен- 15 на повысили до комнатной, После достижения комнатной температуры в смесь добавили 1 л воды с целью отделения метиленхлоридного слоя, который затем высушили над сульфатом 20 натрия и сконцентрировали под по" ниженным давлением с получением

150 г 2-метил"3-метилтио-5-фтор-4"морфолино-7-броминдола.

Вычислено,X: С 46,81; Н 4,49;

N 7,80.

С Н N OSFBr

Найдено,X: С 46,97; Н 4,34;

N 7,72.

Пример 21 (сравнительный).

Раствор 800 r 2-бром-4-фтор"5-морфолиноанилина в 4 л сухого метиленхлорида охладили до -60 С и при этой .температуре в него по каплям доба- 35 вили раствор 350 r трет-бутилгитохлорида в 500 мл метиленхлорида, а затем раствор 680 г этилтио-2-пропанона в 1 л дихлорметана. После завершения добавления в смеси при указан- 40 ной температуре в течение 2 ч провели реакцию, после чего в эту реакционную смесь по каплям добавили раст- . вор 325 г триэтиламина в 1 л метиленхлорида. IIO завершении данной опера- .45 ции температуру реакционной смеси постепенно повысили до комнатной с последующим добавлением в реакционную смесь 5 л воды с целью отделения метиленхлоридного слоя, который высушили над сульфатом магния, В результате концентрирования при пониженном давлении получили 0,95 кг

2-метил-3-этилтио-4-морфолин-5-фтор- 55 — 7-бр о мин дол а, Вычислено,X С 48,26; Н 4,86;

N 7,50.

С Н 8N OSFBr

96 12

Найдено,X С 48,38; Н 4 у 75;

N 7,36.

Пример 22 (сравнительный).

В раствор 214 г 2-метил-3-метилтио-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в

3 л этанола добавили 1,5 г никеля

Ренея и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охладили и никель Ренея удалили фильтрованием, Концентрированием фильтрата полу- чили 101 г 2-метил-4-морфолин-5-фториндола.

Вы численоуХ; С 66,65; Н 6,45;

N 11,96.

Найдено,7: С 66,53; Н 6,55;

N 11,83.

Пример 23 (сравнительный).

400 г никеля Ренея добавили в раствор 58 r 2-метил-3-метилтио-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в 1 л диоксана и провели в этой смеси реакцию в течение 4 ч при комнатной температуре, После завершения реакции никель Ренея удалили фильтрованием и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении.

Перекристаллизацией остатка из водно-спиртовой смеси было получено 33 г 2-метил-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола, Вычислено,X: С 49,86; Н 4,51;

N 8,95.

С,з Н1 Я ОРВг

Найдено,X: С 49,92; Н 4,63;

N 8,82.

Пример 24 (сравнительный), В раствор 24 r 2-метил-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в 200 мл этанола добавили 1 г палладия на угле, а затем 15 мл 20Х-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Затем эту смесь подвергли каталитическому восстановлению при комнатной температуре и атмосферном давлении, Реакцию прекратили после поглощения теоретически необходимого количества водорода (приблизительно 1 7 л) и катализатор удалили фильтрованием с последующим концентрированием реакционной смеси, Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (продукт — "Вакогел .

С-200", элюент: хлороформ с н -гексаном в соотношении 5:1).

Получили 11,8 г 2-метил-4-морфо-. лин-5-фториндола.!

3 !27

Вычислено X: С 6665; Н 645;

N 11,96.

С„Н Ng OF

Найдено,X: С 66,53; Н 6,38;

N 11,78.

Пример 25 (сравнительный), 138 r 2-метил-5-фтор-4-морфолининдола растворили в 1,5 л уксусной кислоты. Затем в этот же раствор добавили 200 r металлического олова и смесь выдержали при темпер атуре кипения уксусной кислоты с обратным холодильником, В процессе кипячения с обратным холодильником в реакционную смесь по каплям в течение ч добавили 1,5 л концентрированной соляной кислоты, После завершения операции добавления в смеси при вышеуказанной температуре в течение

2 ч провели реакцию, После завершения реакции растворитель удалили отгонкой под пониженным. давлением. В этот остаток добавили 1 л воды и величину рН раствора довели до 13 добавлением 20 -ного водного раствора гидрата окиси натрия с последующим добавлением в него 1 л диэтилового эфира, После перемешивания нерастворившиеся продукты удалили фильтрованием, Эфирный слой отделили от остального фильтрата и высушили над безводным карбонатом калия, После удаления диэтилового эфира отгонкой получили 75 r 2-метил-4-морфолин-5-фториндола.

Вычислено,7: С 66,08 „ Н 7,25„

N 11,86, С Н NOF

Найдено, : С 66,13; Н 7,46;

N 11,7i.

Пример 26 (сравнительный) .

8 r безводного пиперидина добавили к 5,3 г 8-хлор-9-фтор-5-метил-2-ацетил-б,?-дигидро-!-оксо-1Н, 5Н-бензо (11)хинолизина„ Затем в эту смесь добавили 70 мл гексаметилфосфортриамида и провели реакцию в смеси при

140 С на масляной бане в течение

6 ч, После завершения реакции весь избыток растворителя и пиперазина удалили отгонкой под пониженным давлением и к остатку добавили !00 мл этилацетата, в результате чего в оса док выпали светло-желтые кристаллы.

Полученные таким образом кристаллы отделили фильтрованием и добавили к ним 300 мл воды с последующим доведением величины рН образовавшего7896 !4 ся раствора до 2 добавлением н, соляной кислоты. ".этот раствор выдержали при повышенной темпер атуре и профильтровали. фильтр ат сконцентрировали до остаточного объема 50 мл и подщелочили добавлением в него

1 -ного водного раствора гидрата окиси натрия, Получили 3,0 r 8- (1-пиперидил)-9-фтор-5-метил-2-ацетил-б, 7-ди гидро- 1-оксо- 1Н, 5Н-бензо (i j ) хинолизина, Вычислено, : С 73, 14; Н 7,67;

N 8,53 °

С еон,2ряOF

15 Найдено, : С 73,36; Н 7,76;

N 8,41, Пример 1, a) 12 r 4-l4- (2,2,2-трифторэтил)- — -пиперазинил)-5-фтор-2-метилиндо20 лина и 8 г изопропилиденилметоксиметиленмалоната смешали при комнатной температуре, а затем нагрели при о

100 С в течение 30 мин при перемешивании, причем в ходе проведения этой операции смесь затвердела.

Получили 13 г циклического изопропилидена N-(4-(4-(2,2,2 — трифторэтил)— 1-пиперазинил1-5--фтор-2-метил-!—

-индолин)-аминометиленмалоната, Вычислено,%: С 63,76; Н 6,08;

Я 10,14.

С Н2 1 -0

Найдено„%: С 6 1,83; !! 6, 17;

N 10,32.

35 б), 50 г полифосфорной кислоты, полученной из 25 г пентоксида фосфора и 25 г фосфоновой кислоты, и

13,0 г циклического изоиропилиденил-N-(4- t 4- (2, 2, 2-трифторэ тип) — 1-пипе<0 разинил)-5-фтор — 2 -метил-1-индоли,ялл !-аминозтиленмалоната, полученно го по пункту, а 1, выдержал при

100"С в течение i ч с одновременным перемешиванием, После охлаждения до 80 "С добавили 60 м.7 воды с целью растворения продукта и образовавшийся раствор нейтрализовали

20Х Hûì водным ра твором гидрата окиси натрия с последующей экстрак50 пией двумя порциями хлорофоома (no 200 мз-.), Хлораформовый слой высуши.чи над без водяым сульфатг и маг ния и сконцентрировали досуха. !( образовавшимся крлсталлам добавили

55 40 мл ЛИФ и 0,5 г активированного угля и смесь нагревали до растворения, После удаленля из chic"и активированного угля ее охладили, в Результате чего выпал.л в осадок крис19

1277896 20

-2-карбоновой кислоты, т. пл. 244247оС

Вычислено,7.: С 63,32; Н 5,87;

N 7,78.

Найдено,Х: С 63,25; Н 5,79;

N 7,90.

Согласно примерам 19-35 предлагаемые соединения получают анапогично

10 примеру 18, используя соответствуюшие исходные реагенты, Пример 19, 9-Фтор-8-(4-окси-l-пиперидил)-5-метил-б,7-дигидро-l-оксо- IН, 5-бензо(Ц )хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл, 244247 С, Вычислено,7: С,63,321 Н 5,87; N 7,78,.

C„,Z N 0+F

20 Найдено,X: С 63,28; Н 5,76;

N 7,89.

Пример 20. 9-Фтор-8-(4-метил-l-пиперидил)-5-метил-б,7-дигид- . ро-l-оксо-lН, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл. 266268 С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,Х: С 67,02; Н 6,47;

N 7,82.

CCeo»H93NРз

Найдено,X: С 66,93; Н 6,41;

N 7,91, Пример 21 ° 9-Фтор-9-(1-пиперидил ) -5- метил-б, 7-ди гидр о-1-о к со"

-IН, 5Н-бензо (11) хинолизин-2-карбоио35 вая кислота, т, пл. 258-261 С, белые ромбовидные кристаллы.

Вычислено,X: С 66,26; Н 6,15;

N 8,14.

40 Найдено,7: С 66,31; Н 6,02;

N 8,23.

Пример 22. 9-Фтор-8-(4-метокси-l-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидро-l-оксо-lН, 5Н-бензо(11)хиноли" . 45 зин-2-карбоновая кислота, т, пл.

249-251оС белые ромбовидные кристаллы.

Вычислено,Х: С 64,16; Н 6,19;

N 7,48, 50 С оН 3Я О, F

Найдейо, Х: С 64,01; Н 6, 23;

N 7;31.

I кристаллы, которые собрали фильтрованием, промыли водой и перекристал лизовали из ДМФ, Получили 440 мг 9-(4-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиперазинил -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3, 2,1-11)хинолин-5-карбоновой кислоты

„т. пл. 287-289 С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы.

Пример 18. а). 10 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор" 2-метил- l, 2, 3, 4-те тр а гидр охинальдина и 8 г изопропилиденилметоксиметиленмалоната смешали при комнатной температуре, а затем подвергли перемешиванию при 100 С в те чение 30 мин, причем в ходе проведения этой операции смесь затвердела.

Перекристаллизацией выделили

14,5 г циклического изопропилоиденил-N-Ls-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-l,2,3,4-тетрагидро-l-хинольдинил1-аминометиленмалоната, Вычислено,7: С 63, 1 5; Н 6 ° 50;

N 6,,70 °

Найдейо,X: С 63,28; Н 6,63;

N 6,57. б). 50 r полифосфорной кислоты, полученной из 25 г пентоксида фосфора и 25 г фосфорной кислоты, и

14,0 r циклического изопропилиденил-N- (5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидрохильдинил)-аминометиленмалоната, полученного согласно пункту (а), выдержали при 100 С в течение 1 ч с одновременным перемешиванием. После охлаждения до температуры 80 С в смесь о добавили 60 мп воды для растворения продукта, а образовавшийся раствор нейтрализовали добавлением 20Х-ного водного раствора гидрата окиси натрия с последующим экстрагированием двумя порциями хлороформа (по

200 мл). Хлороформовый слой высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали досуха, К кристаллам, которые при этом образовались, добавили 40 мп смеси этанол — вода и 0,5 г активированного угля и смесь нагрели для растворения. После удаления активированного угля смесь охладили для осаждения кристаллов, которые затем собрали фильтрованием.

Получили 600 мг 8-(4-окси-1-пиперидил)-9-фтор-5-окси-б,7-дигидро-I-оксо-IН, 5Н-бензо(ij )хинолизинПример 23. 9-Фтор-8-(4у -бензил-1-пиперидил) -5-метил-б, 7-дигидро- l-оксо- IH, 5Н-бензо(11) хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл.

230-232 С, белые ромбовидные кристаллы.

127 7896

21

Вычислено,X: С 71,87; Н 6,26;

N 6,45.

Найдено,X С 71,68; Н 6,45;

N 6,32.

Пример 24, 9-Фтор-8-(3-карбамоил"1-пиперидил)-5-метил-б,7рдигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо{11)хинолизин"2-карбоновая кислота, т. пл, не.ниже 300 С, белые ромбовидные !О кристаллы.

Вычислено,%: С 62,00; Н 5,73;

N 10,85. й0 й2 3 ф

Найдено,X: С 61,90; Н 5,78; !5

N 10,76.

Пример 25 ° 9-Фтор-8-(4"ацетокси- 1-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(11) хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл ..20

250-253 С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы, Вычислено,X: С 62,67; Н 5,76;

N 6,96, Найдейо,%: С 62 53; H 5,87;

N 6,87.

Пример 26, 9-Фтор-8-морфолин-5"метил-б,7-дигидро-1-оксо-1H, 5Н-бензо(1 1)хинолизин-2-карбо- 30 новая кислота, т. пл, 279-280 С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,%: С 62,42; Н 5,53;

N 8,09.

С,„Н „,3 04F 35

Найдено,7.: С 62,25; Н 5„68;

N 8,03.

Пример 27, 8-(4-Окси-1-пиперидил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(1.1)хинолизин-2-кар- 40 боновая кислота, т, пл, 238-240 С.

Вычислено,%: С 66,65; Н 6,48;

N 8,18, С з Н Х 04

Найдено рXo: С 66, 74ð ;Н 6 р 50; д5

Я 8,15.

Пример 28, 10-Хлор-8-(4-окси-1-пиперидил)-6, 7-ди гидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(11)хинолизин-2-карбоновая кислота, т, пл, 253-256 С, 50

Вычислено,%: С 59,59; Н 5,28;

N 7,72р

Наидено,%: С 59,42; Н 5,12", N 7,84.

Пример 29. 9-Хлор-8-(1-пиперидил)-5-метил-б,7-дивидро-1-окса-1Н, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, т. пл, 246-248 С.

2?

Вычислено,7: С 63,24; Н 5,87;

N 7,76.

С„н„о з"1,С1

Найдено,7.: С 63,12; Н 5,95;

N 7,78.

Пример 30. 9-Фтор-8-(4-диме тил ами но- 1- пипер идил ) -5-ме тил-б, 7-дигидро-1-оксо-! Н, 511-бензо (ij ) хинолизин-2-карбоновая кислота, т ° пл, 259-261 С, белые ромбовидные кристаллыы, Вычислено ° 7: С 65 10; Н б р 76;

N 10,85.

Найдено,%: С 64,97; Н 6,88;

N !0,72.

Пример 31, 9 — Фтор-8-(4-ацетиламино-1-пиперидил)-5-метил-6, 7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(1) ) хинолизин-2-,карбоновая кислота, т. пл. 274-277 С, белые ромбовидные кри сталлы, Вычислено,%: С 62,83; Н 6,03;

N 10,47, С <>Hg4 04NgF

Найдено,%: С 62,78; Н 6,15;

N 10,42, Пример 32, 9-Фтор-8-(4-амина-1-пиперидил}-5-метил-б,7-дигицро-1-оксо-!Н, 5Н-бензо(11)хинолизин-2-карбоновая кислота, гидрохлорид, т, пл ° не ниже 300 С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,7: С 57 65; Н 5,86;

N 10,61.

С19НР,.ОЗЯ ЪЕ НС

Найдено,%: С 57р46; Н 5р97;

N 10,52, Пример 33, 9-Фтор-8- (4-оксо- -пиперидил)-5-метил-б, 7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бенно (11) хинолизин-2-карбоновая кислота р т. пл, не ниже

300 С, белые. ромбовидные кристаллы.

Вычислено,X: С 63,68; Н 5,34;

N 7,82, Найдейо,% С 63,67 Н 5,45;

И 7,73, Пример 34, 9-Фтор-8-(3,5-диметил-1-пиперидгл)-5-метил-1-оксо- \H, 5H-бензо (Ц ) хинолизин-2-карбоновая кислота, т., пл. 214-2!6 С, белые ромбовидные кристаллы„

Вычислено, 7: С 67,72; Ч 6,„7;;

N 7,52.

С Ну5 03Ы,р Р

Найдено,X: С 67,68; Н 6,82;

N 7,48, 15 l 2778 таллы, которые затем собрали фильтрованием.

Получили 540 мг 9-1.4-(1,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил1-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3, 2,1-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты с температурой плавления приблизительно 287-289 С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы.

Предлагаемые соединения по при-, 10 мерам 2-15 получают аналогично при" меру 1, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 2, 1,9-(1-Пирролидинил)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксо-6Н-пирроло (3, 2, 1 "i j ) хинолин-5-карбоновая кислота, т. пл, не ниже 300 С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы.

Вычислено,X: С 64,55; Н 5 42; 20

N 8,86.

С17 Н17 ОЗ М F

Найдено»%: С 64,25; Н 5,57;

N 8,72.

Пример 3, 9-(1,2,5 6-Тетрагидро-1-пиридил)-8-фтор-2-метил-1,2 дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл.

243-245ОС, бледно-желтые ромбовидные кристаллы.

Вычислено»%: С 65,85; Н 5,22;

К 8,53.

С, Н„ГЯ,О,.

Найдено,X: С 65,63; Н 5,34;

N 8,41. 35

Пример 4; 9-(4-Окси-1-пиперидил)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл, 228-231 С, белые ромбовидные кристаллы. 4

Вычислено,7: С 62,42; Н 5,53;

N 8,09. с н FNО4

Найдено,X: С 62,25; Н 5,67;

Пример 5. 9-(Тиоморфолин)-Я-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-Ц )хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл. не ниже 300 С, бледно-желтые ромбовидные кристаплы, 5

С„Н СП Н О

Найдено %: С 50»57» H 4»63»

N 9,22.

Пример 10.. Гидрохлорид

9- (4- (2, 2, 2-трифторзтил) -1-пиперази . нил -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-Ц)хинолин-5-карбоновой кислоты, т. пл. не ниже

300 С, белые кристаллы, Вычислено,X: С 50,72; Н 4,45;

N 9,34.

1Я HßÎclP4 NÝ 3

0 Найдено,7: С 50, 62; Н 4, 71;

N 9,21.

Пример 11. Гидрохлорид

9-{4-трифторметил-1-пипераэиннл)-8-фтор-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2, 1-Ц )хинолин-5-карбоновой кислоты, т, пл. не ниже 300 С, белые кристал лы, Вычислено ° X i С 48,40; Н 3,80; .К996.

Вычислено, : С 58,61; Н 4 ° 92;

N 8 04.

С „, Н„, Ч., О, Б

Найдено,X: С 58,52; Н 5,11;

N 7,92.

Пример 6 ° 9-(Морфолин)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопир роло(3,2,1 ij)хинолин-5-карбоновая

96 1б кислота, т, пл. 27 7-280 С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,%: С 61,44; Н 5,16;

N 8,43.

Найдейо» : С 61,23; H 5,29;

N 8,32, Пример 7, 9-(3-Оксо-1-пнперазинил)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-,ij)хинолин-5карбоновая кислота, т, пл. не ниже

300 С, белые ромбовидные кристаллы. о

Вычислено, ; С 59,13; Н 4,67;

N 12,17.

С|7 Н РНэО

Найдено,X: С 59,01; Н 4,69;

N 12,02, Пример 8, 9-(4-Трифторметил-1-пиперазинил) -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро"б-оксипирроло(3,2,1--ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т. пл. не ниже 300 С, белые ромбовидные кри ст аллы.

Вычислено,X: С 49, 61; Н 4, 16;

N 9,65.

С„, Н „С1 „1 1зОз

Найдено,X С 49,75; Н 4,32;

N 9,42.

Пример 9, 9-(4-Трифторметил-1-пиперазинил)"8"фтор-2-зтил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, гидрохлорид, т. пл. не ниже 300 С, белые кри ст аллы.

Вычислено,X: С 50,72; Н 4,45;

N 9,34.

)277896!

C, 63 89 ° Н 6,19

Г Н 01F 1, 0

Найдено,7: С 48,27; Н 3,93;

N 9,51.

Пример 12. 8-Фтор-9- (3-окси- ïèперидил)-2-метил-1, 2-дигицро-6-ок сопирроло (3, 2, 1-i j ) хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл, 25)в

253 С, Вычислено,7: С 65,05; Н 6 ° 37;

N 8,43 °

Найдено,7: С 65,16; Н 6,50;

N 8,21, Пример 13, 9-(2-Оксиметил— 1-пирролидинил)-8-фтор-2-метил— 1,2-дигидро-б-оксо-пирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл, 235-237 С, белые ромбовидные кристаллы, перекристаллизация из

ДМФ, Вычи слено, X ° С 62, 42; Н S, 53;

N 8,09.

Н

Найдено,X С 62,27; Н >,36;

N 8,16.

Пример 14, 9 — (4-(2,2,2-Трифторэтил)-1-пиперазинил) -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-б-оксопирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, т, пл, 287-289 С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы, перекристаллизация из ДМФ,.

Вычислено,7: С 55,21; Н 4,63;

N 10,17 °

С)ч Нч Н 0з

Найдено,К С 55,18; Н 4,78;

N 10,26, )I р и м е р 15, 9-Морфолин-8-фтор-2-этил- l, 2-ди гидро-6-о с "опирроло (3, 2, 1- > ) ) хинолин — 5-карбо новая о кислота, т, пл. 275-278 С, бледножелтые ромбические кристаллы, перекристаллизация из ДМФ, Пример 16, а), Смесь 9,3 r 4-(2,2,2-трифторэтил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-метилиндолина с 9 r диэтилэтоксиме