Способ получения кристаллической соли @ -6-фтор-4- уреидохроман-4-карбоновой кислоты и @ -(+)-(1-фенетил) амина или @ -(-)-эфедрина

Способ получения кристаллической соли @ -6-фтор-4- уреидохроман-4-карбоновой кислоты и @ -(+)-(1-фенетил) амина или @ -(-)-эфедрина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобрететдае касается замещенных кислородогетероциклических соединений , в частности солей S-6-фтор- -4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты и В-(+)-(1-фенетил)-амина или ()С-(-)-эфедрина, которые являются промежуточным продуктом в синтезе сорбинила - сильного ингибитора альдозредуктазы, применяемого для лечения осложнений диабетической гипергликемии. Были получены новые указанные соли реакцией рацемической RS-6-фтop-4-ypeидoxpoмaн- -4-карбоновой кислоты с эквимолярныМ количеством D-(+)-(1-фенетил)- амина или ct-(-)-эфедрина в среде инертного растворителя. Полученный целевой продукт обеспечивает получение сорбинила с выходом 97,5%. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК цр 4 С 07 D 311/68

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3754142/23-04 (62) 3659625/23-04 (22) 29.06.84 (23) 09.11.83 (31) 440641 (32) 10. 11. 82 (33) US (46) 07.01..87, .Бюл. .У 1 (71) Пфайэер Инк (US) ,(72),Беркели Венделл Кью (младший), Филип Дитрих Хаммен, Стефен Сарджент

Массетт, Бернард Милдс Мур и Роберт

Джон Сиско (US) (53) 547 ° 812.7(088.8) (56) Гауптман 3., Грефе Ю., Ремане Х. Органическая химия. — М,: Химия, 1979, с. 150. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕС КОЙ СОЛИ $-6-ФТОР-4-УРЕИДОХРОМАН-4„„80 „„1282816. А 3

-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И D-(+) — (!-ФЕНЕТИЛ)-ANHHA ИЛИ сА-(-)-ЭФЕДРИНА (57) Изобретение касается замешенных киспородогетероциклических соединений, в частности солей S-6-фтор-4-уреидохр оман-4-карбо новой кислоты и 0- (+).— (1-фенетил) -амина или aL-(-)-эфедрина, которые являются промежуточным продуктом в синтезе сорбинила — сильного ингибитора альдозредуктазы, применя.— емого для лечения осложнений диабетической гипергликемии. Были получены новые укаэанные соли, реакцией рацемической RS-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты с эквимолярным количеством D-(+)-(1-фенетил)амина или d.-(-)-эфедрина в среде инертного растворителя, Полученный целевой продукт обеспечивает получение сорбинила с выходом 97,57.

I 12

Изобретение относится к синтетической органической химии, а именно к способам получения кристаллической соли S-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты и D-(+)-(1-фенетил)-амина или L — (-)-эфедрина, которые являются промежуточным продуктом в синтезе 8-6 — фторспиро(хроман-4,4 -имидазолидин)-2 -5 -диона (сор бинила) — сильного ин гибитора альдозредуктазы, применяемого при (лечении осложнений диабетической гипер гли кемии, Пример 1. RS-4-Амино-б-фторхроман-4-карбоновая кислота, Перемешиваемую суспензию 78 г (0,33 моль) RS-6-фторспиро(хро-ман-4,4 -имидазолидин)-2,5 -диона и 208,3 г (О,бб моль) октагидрата гидрата окиси бария в 585 мл воды медленно нагревают до температуры кипения (в течение 3 ч) и кипятят с обратным холодильником в течение

l6 ч. Затем эту суспензию охлаждают до 80 С и в виде отдельных порций в течение 5 мин в нее добавляют 78 r порошкообразного карбоната аммония.

Отмечают умеренное пенообразование.

После перемешивания в течение 1,5 ч при 80 С смесь охлаждают до 60 С и профильтровывают через диатомовую землю с использованием для промывки двух порций по 100 мп горячей водй, Объединенный фильтрат и промывные жидкости подвергают упарива.нию до объема 200 мл и оставляют стоять на ночь. Затем добавляют

600 мл 2-пропанола и смесь выдерживают при 70 С для растворения выпавших в осадок твердых материалов.

Горячий раствор обрабатывают активированным углем, профильтровывают через диатомовую землю и промывают горячей смесью воды с 2-пропанолом в соотношении 1:1, Объединенные фильтрат и промывную жидкость упаривают до остаточного объема

200 мп и воду вытесняют 3 порциями по 300 мл свежего 2-пропанола, Приготовленную густую суспензию разбавляют 200 мл дополнительного 2-пропанола, охлаждают до 5 С гранулируют в течение 0,5 ч, профильтровывают и высушивают на воздухе с получением целевого продукта примера в количестве 63,6 г (выход 91,2%), т. пл, которого 252-253 С (с разл, ) .

Пример 2, RS-6-Фтор-4-уреидохроман-4-карбоновая кислота.

82816

Методика А, 21,1 r (О, 1 моль) целевого продукта предыдущего примера суспендируют в 250 мл воды. В виде отдель" ных порций в течение 2,5 мин добавляют 16,2 т (0,2 моль) КОСЯ. После почти полного растворения перемешивают н течение 22 ч при 23 С, причем в течение этого срока рН смеси увеличивается с 6,Ц до 9,1, и процесс растворения завершается, В течение ! ч добавляют 19 0 мл концентрированной соляной кислоты, поддерживая температуру раствора 25-29 С, Образовавшуюся суспензию,гранулируют в течение 1 ч при рН 3,2-3,5, фильтруют с использованием 150 мп воды для промывки, выделяя целевой продукт примера, который затем частично высушивают на воздухе, после чего в течение 18 ч при 50-55 С его сушат в вакууме с получением 20,0 г материала (79%-ный выход), Методика В, Тот же исходный имидазолин, что использован в эксперименте предыдущего примера — 47,2 г (0,2 моль), и 0,28 r (0,7 моль) таблетированного гидрата окиси натрия растворяют в

600 мл воды и выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 ч, Реакционную смесь охлаждают до 24 С и рН понижают с 11,8 до 5,0 добавлением 6 н. соляной кислоты. При рН ниже 8 отмечают выделение газа. После перемешивания суспензии в течение 20 мин при рН 5 в течение 2 мин в нее добавляют 32,5 r (0,4 моль) KOCN, смесь перемешивают 20 ч и фильтрованием с использованием 50 мл воды для промывки выделяют небольшое количество твердого материала, Величину рН объединенных фильтрата и промывной жидкости доводят с Ц,5 до 4,0 добавлением б н, соляной кислоты. Выпавший в осадок целевой продукт примера выделяют фильтрованием, промывают теплой водой и высушивают на воздухе с получением

39,7 r (78%-ный выход) вещества, т. пл. которого 198-199 С (с разл.).

По другому варианту стадию гидролиза с использованием гидрата окиси натрия осуществляют при 118 С и избыточном давлении 27 фунт/дюйм (1,9 атм) 18 ч. В результате последующей реакции с KOCN и выделения аналогично изложенному получают

3 1

38,8 целевого продукта примера (выход 76,4 ) с т. пл. 199-200 С (с разл.).

По еще одному варианту вместо гидрата окиси натрия используют

26,4 г (0,4 моль) 85 -ного гидрата окиси калия и кипячение с обратным холодильником проводят 22 ч. В р езультате реакции с KOCN и выделения аналогично изложенному получают

36,8 г (выход 72,4%) целевого продукта примера с т, пл. 198-199 С (с разл.).

Пример 3, D-(+)-(1-Фенетил)-аммоний-S-6-фтор-4-уреидохроман-4- кар б о к сил ат, 10,0 г (39,4 моль) целевого продукта предыдущего гримера суспендируют в 400 мп метанола при 45+5 С

i l ч, В течение 4 мин в образовавшую ся жидкую суспензию добавляют

4,87 г (40, 1 ммоль) 0- (+)- (1-фенетил) амина в 45 мл метанола, в результате чего получают раствор, 3атем баню удаляют, смесь медленно охлаждается до комнатной температуры, ее гранулируют 16 ч и сырой целевой продукт примера выделяют фильт,рованием,"после чего его высушивают на воздухе при 60 С с получением

6,4 г (выход 86,6X) вещества с т,пл, 206-210 С (о ) = +54,3 (с = 0,3. метанол). 6 г указанного целевого сырого продукта суспендируют в 180 мп метанола при 40-50 С 1 ч, охлаждают суспензию до комнатной температуры, гранулируют 3 ч, профильтровывают и высушивают на воздухе, в результате чего получают 4,4 г очищенного целевого продукта с т. пл. 214-216 С (d.) +69 (с = 0,3, метанол), > степень рекуперации 73,3, общий выход 63,5 .

Маточный раствор сырого целевого продукта примера выпаривают с получением смеси, содержащей прежде всего D-(+)- (1-фенетил)-аммоний-R-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоксилат совместно с целевым продуктом примера (8,3.r), т. пл. 198-200 С (с1) =

° -85,4 (с = 0,5, метанол), прием лемой для возврата в 6-фтор-4-4-хроманон, По одному варианту эту смесь распределяют между этилацетатом и водой, вначале доведя рН до 10, Этилацетатный слой отделяют, и оптически активный амин рекуперируют выпариванием. Затем величину рН водной

282816 4 фазы доводят до 1 2 добавлением соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке свежей порцией этилацетата. Органическую фазу промывают дополнительными небольшими порциями воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением смеси

R- u RS-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты.

10 Пример 4. Сорбинил. Целевой продукт предыдущего примера 4,3 г (11 ммоль) суспендируют в 30 мл ледяной уксусной кислоты при 93 С 2 ч, причем раствор образовывается по ис15 течении первых 15 мин, Далее раствор охлаждают до 60 С и упаривают до остаточного объема 10 мл. В остаток добавляют 21,5 мл воды, нагретой до

50 С,. рН образовавшейся суспензии

20 3,5 ° По истечении 5 мин рН доводят до 4,5 добавлением 4 мп 4 н, гидрата окиси натрия (при этом температура смеси 28 С и смесь 30 мин охлаждают до 20 С). В результате фильтрования

25 получают непосредственно 2 35 r (выход 90,3 ) относительно чистого сорбинила с т. пл. 233-241 С; (<с.) "

+52,7 (с = 1, метанол). Этот сорбинил очищают растворением 2,2 r

30 продукта в 27,4 мл кипящего ацетона, осветлением путем горячего фильтрования и упариванием маточного раствора до остатс чного объема 13 мл ° Образовавшийся шлам дважды медленно разбавляют 17,2 мл гексана и упаривают до остаточного объема 13 мп, В результате фильтрования и сушки на воздухе получают 1,924 г (выход 87,5 ) очи- . щенного сорбинила с т. пл. 239,540 242,5 С (о ) = +54,5 (с = 1, метанол).

56,2 г относительно чистого сорбинила с т, пп. 237-241 С (с ) — +52, 3 (с = 1, метанол), получен45 ного аналогичным путем с достижением выхода 89,8 иэ продукта предыдущего примера, растворяют в 700 мп кипящего ацетона, осветляют фильтрованием раствор и упаривают его до остаточного объема 300 мл, В этот остаток постепенно добавляют 400 мл гексана, и смесь вновь упаривают до остаточного объема 300 мп, Операции добавления гексана и последующего упаривания повторяют, в результате чего после вакуумной сушки при 40 С 18 ч получают 54,9 г (выход 97,7X) продукта с т, пл. 236-241 С (сс) =

+53,4 (с 1, метанол).

82816 6 бавляют 7,42 мп воды и 68 г -(-)° эфедрина, в результате чего лроисхо5

15

5 !г

Пример 5. с(-(-)-Эфедриновая соль S-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновая кислота.

Методика А, 35,6 r (0,14 моль) целевого соединения примера 2 суспендируют в

1,07 л ацетона, перемешивают суспензию при температуре кипения с обратным холодильником 30 мин, охлаждают ее до 54 С. В виде одной порции в нее доб авляют 24, 4 г (О, 148 моль) - (-)-эфедрина. Шлам становится более жидким и обраэовывается почти раствор. По истечении менее 2 мин выдержки при 55 С начинается быстрая кристаллизация. Затем суспензию кипятят с обратным холодильником 2 ч, охлаждают ее до 40 C и фильтрованием выделяют 26, 1 г сахароподобных кристаллов целевого сырого продукта примера с т. пл. 204 С (с разл,); (с1) = +37,0 (с 1, метанол), Из маточного раствора при комнатной температуре получают вторую порцию — 1,3 r твердого материапа с т ° пл. 180-185 С (с разл.); (,у.)

-*0 (с * 1, метанол), Э

В результате концентрирования маточного раствора получают 32,9 г пеноподобного твердого материала с т, пл, 72-90 С (с разл,); (d.) 25

= -55, 7 (с = 1, метанол), Э

Первую порцию твердого материала (25 r) вновь суспендируют в 250 мл кипящего (с обратным холодильником) ацетона и после охлаждения до 40 С получают 24 г продукта с т пл.

205 С (с разл.); (g) = +38,2 (c =

=1, метанол) . В результате выпаривания маточного раствора досуха получают !,2 r продукта с т. пл. 90-!

10 C (с разл.); (сс) = +34,4 (с =

= .1, метанол).

Однажды суспендированные 13 r твердого материала вновь суспенди руют в 260 мп кипящего с обратным холодильником ацетона, после чего суспензию охлаждают до 45 С и выделяют 11.,7 r продукта; (с) = +39,3 (с = 1, метанол). В результате выпаривания маточного раствора получают дополнительно 1,1 r твердого материала.

Методика В.

Целевой продукт примера 2 (100 r) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником (65 С) в 374 мп метанола 30 мин, после чего смесь охлаждают до 59îÑ. Затем додит бурное выпадение осадка. Суспензию кипятят с обратным холодильником (66 С) 45 мин, охлаждают до 27 С и в результате фильтрования непосредственно выделяют 70,4 r высокочистого целевого продукта примера; (К) а5» о

В

= 44,36 (с 1,04, в метаноле).

Фильтрат выпаривают с получением сырой ди астер е омер ной соли, Ф - (- ) - .

"эфедрин-R" 6-фтор-4-уреидохроман-4-кар бок сил ат а, 1 16, 3 г, Пример б.

Сор бинил, 9,6 г суспендированного целевого продукта предыдущего примера, полученного по методике А, и 68 мп ледяной уксусной кислоты выдерживают при

95 С 1 ч, выпаривают смесь в вакууме при 60 С с получением 20 г маслоподобного остатка, разбавляют последний 50 мл воды, нагретой до 60 С, а затем 50 мп воды при 10 С. рН об25 разовавшейся суспензии доводят с 3 до 4,5 добавлением в нее 4 н. гидрата окиси натрия, в результате чего получают 4,7 r сырого сорбинила с т, пл, 234-240 С; (о ) +50,.5

30 (с = 1, метанол). 4,0 r этого сырого сорбинила растворяют в 60 мл кипящего абсолютированного этанола, асветляют раствор фильтрованием, в результате чего получают 2,0 r npo35 дукта с т. пл. 240,5-243,0 С, (с()

+55,4 (cl, метанол), По той же методике высокочистый целевой продукт предыдущего примера (10 г, получен по методике В), под40 вергают конверсии в высокочастотный сорбинил (4,93 г с т.пл, 240"242 С; (а ) = 54,7 (с =1, метанол), П р и,м е .р 7. R- и RS"6-Фторспир о- (хромая-4, 4 -имидазолидин- )Ф Ф

45 -2,5 -дион.

В соответствии с процедурой примера 4 Р-(+)-1-(фенетил}-аминовую соль R- u RS-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты подвергают

50 конверсии в целевой продукт, Пример 8. Сырой 6-фтор-4-хроманон из сорбинилового этантиомера и рацемата, 100 г (0,423 ммоль) левовращаю щего (R-) и/или рецемического (RS)-6-фтор спиро- (хромая-.4 4 -имидазолит

Ф дин)-2,5 -диона суспендируют в

750 мл воды, Затем в суспензию добавляют 267,0 г (0,846 моль) октагидра

7 12828 та окиси бария и образовавшуюся жидкую суспензию подвергают кипячению с обратным холодильником в течение

48 ч, Образовавшуюся густую суспензию охлаждают до 60-65 С и добавляют в нее 100 г (0,876 моль) карбоната аммония. Затем писак перемешивают в течение 30 мин и профильтровывают при 50-55 С с использованием 300 мп теплой воды для промывки собранных неорганических солей, Объединенные фильтрат и промывную жидкость подкисляют соляной кислотой, доведя рН от

8,5 до 4,5-5,0. В подкисленный раствор отдельными порциями в течение

5 ч через 30-45-минутные интервалы добавляют 57,0 (0,427 моль) N-хлорсукцинимида. Образовавшуюся суспензию перемешивают 17 ч при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в.течение 1 ч п1)и 15 С. Образовавшийся твердый продукт выделяют фильтро.ванием, растворяют в дихлорметане, обрабатывают раствор активированным углем и дихлорметан заменяют гексаном до температуры кипения 68-69 С и конечного объема 400-500 мп, причем в процессе такого замещения происходит кристаллизация, После охлаждения и выщелачивания в течение

1 ч при 20-25 C очищенный целевой продукт примера выделяют фильтрованием,. 50,2 г, причем физические свойства продукта идентичны физи- 35 ческим свойствам известного материала.

Полученный таким путем целевой продукт, в качестве примеси содержит б-фтор-4-хлориминохроман, причем последний влияет на дальнейшее использование целевого продукта примера в процессе синтеза дополнительного сорбинила. Упомянутую примесь удаляют (после конверсии в целевой 6-фтор-2-хроманон) в соответствии с методикой, описанной в сле" дующем примере, Пример 9. Очистка сырого

6-фтор-4-хроманона гидрогениэацией, 50

Сырой б-фтор-4-хроманон, содержащий в качестве примеси 5,0 r 6-фтор-4-хлориминохромана, 0,25 г

5Х-ного палладия на угле (50X-ная влажность) и 100 мл смеси воды с этанолом в соотношении 1: 1 смешивают и смесь подвергают гидрогенизации под избыточным давлением 45 фунт/дюйм

16 8 (3,16 кг/см ) водорода (4 атм) в течение 2 ч ° .По истечении этого времени тонкослойный хроматографический анализ на силикагеле (с использованием смеси толуол:метилэтилкетон:уксусная кислота в соотношении 5:2:1 в качестве элюента) показывает отсутствие более высокоподвижного хлорамина (R — 0,8) в 6-фтор-4-хроманоне (R< — 0,7), Реакционную смесь разбавляют !00 мл метанола (что вызывает полное растворение твердого материала, кроме катализатора), катализатор удаляют вакуумным фильтр ованием на слое диатомовой земли и фильтрат выпаривают в вакууме до остаточного объема 50 мл (на водяной бане при

45 С), охлаждают до 5 С, гранулируют в течение 15 мин и профильтровывают с получением 2,65 г очищенного целевого продукта примера с т. пл. 108112 G, Данные тонкослойного анализа приведены выше, Пример 10, R- u RS-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновая кислота.

Методика А.

Рекуперированный Р-(+)-(1-фенетил)-аммоний-R-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоксилат (32,3 r) содержащий также небольшое количество соответствующей П-аммоний-S-карбоксилатной соли, совмещают с 215 мл

1 н. соляной кислоты и перемешивают при 16-23 С 21 ч, Целевой заголовке продукт примера выделяют фильтрова нием с получением 20,6 r (947-ный выход) вещества с т. пл. 195-198 С (с разл,).

Методика В.

Колонку, содержащую 50 мл ранее использованной ионнообменной смолы (Амберлит IRA 900), медленно проьывают последовательно 250 мл деминерализованной воды, 250 мп 1 н. гидрата окиси натрия, 250 мл воды, про" дутой азотом, и 250 мл металона, продутого азотом. В эту колонку далее помещают 10 г сырой энантиомерной соли в 50 мл метанола, алюируют дополнительными 100 мп метанола и элюат выпаривают в вакууме с получением 0,0199 мол выделенного эфедрина, как установлено титриметрическим испытанием с использованием

0,1 н. раствора хлористоro водорода в метаноле. Затем содержимое колонки элкируют 150 мл метанола, содержаще12828 го 4,4 r сухого хлористого водорода, и, наконец, 150 мл свежего метанола.

Последние элюеты в метаноле, содержащем хлористый водород, и просто в метаноле объединяют и выпаривают в вакууме с получением 5,86 r энантиомерной (R) и рацемической (ВЯ)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты.

Пример 11. Сырой 6-фтор- 10

-4-хроманон из R- u RS-6-фтор 4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты.

100 г целевого продукта предыдущего примера суспендируют в 475 мл воды. В суспензию добавляют 32 r 15

50Х.-ного гидрата окиси натрия, в результате чего происходит неполное растворение. Эту смесь выдерживают в течение 40 мин при температуре о кипения (100 С, с обратным холодиль- 20 ником), благодаря чему достигается полное растворение. Кипячение с об,ратным холодильником продолжают

18 ч, а затем смесь охлаждают. рН 9,6; тонкослойный хроматографи- 25 ческий анализ показывает неполноту реакции. Величину рН повышают до

12,0 добавлением 13,8 r 50%-ного раствора гидрата окиси натрия, и смесь вновь выдерживают при температуре 30

4,5 одновременным добавлением 7мл холодильником; по истечении этого времени тонкослойный хроматографический анализ на силикагеле (смесь толуола с метилэтилкетоном и уксусной кислотой в соотношении 5;2:1 в качестве элюента) показыва т нали чие только следов исходного материала R < — 0,5 при высокой концентрации промежуточного продукта, R- и 40

RS 6-фтор-4-аминохроман-4-карбоновой кислоты (R E - 0,0). Реакционную смесь охлаждают до .20 С и, поддерживая температуру на уровне ниже

30 С, величину рН доводят до 4,5 до- 45 бавлением концентрированной соляной кислоты с выделением осадка, В течение 15 мин добавляют 53 r N-хлорсукцинимида, поддерживая темпер атуру ниже 30 С и рН в интервале 4,04,5 одновременно с добавлением 7 ип

50Х-ного раствора гидрата окиси натрия, Реакционную смесь перемешивают

1 ч при 25 С, причем в течение этого времени рН 5,2 и тонкослойный хроматографический анализ (в описанной системе) показывает полную конверсию промежуточной аминокислоты в продукты. Затеи рН доводят до 9,6 добавле-, l6 10 нием приблизительно 27 мл 507.-ного раствора гидрата окиси натрия, Подщелаченную суспензию гранулируют

2 ч при 20 С и целевой продукт выделяют фильтрованием (50,0 г); его т. пл, 55-58 С (частичное расплавление) и 65-75 С (полное р асплавление, но расплав не прозрачен); тонкослойный хромато графический анализ (указанная система) показывает напиI чие целевого продукта (R — 0,7), содержащего 6-фтор-4-хлориминохроман (R — 0,8).

По другому варианту при осуществлении предлагаемого способа используют Р-(+)-(1-фенетил)-аммоний-R-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоксилат, содержащий небольшое количество соответствующего D-аммоний-S-кар,боксилата, На начальной стадии процесса соль распределяют между 507-ным раствором гидрата окиси натрия и равным объемом дихлорметана, Водную фазу промывают 2 порциями по 1/3 объема дихлорметана, Органические слои объединяют и упарнвают с получением D"(+) †(1-фенетил) амина, приемлемого для рециркуляции. Водную фазу пропускают через остальные стадии предлагаемого способа с получением целевоro продукта примера, Пример 12. 6-Фтор-4-хлор-иминохроман из R- u RS-6-фтор-4-уреидохромана, Эксперимент предыдущего примера повторяют с использованием десятой доли количеств предыдущего примера, в результате чего в растворе гидрата окиси натрия получают промежуточную R- u RS-6-фтор"4-аминохроман-4-карбоновую кислоту, В этот раствор по каплям добавляют 48 2 мп

15Х-ного по объему раствора гипохлорита натрия, температуру которого поддерживают 20-30 С.Эту смесь перемешивают 3,5 ч при 20-25 С, причем за это время тонкослойный хроматографический анализ (система аналогична описанной в предыдущем примере) показывает конверсию аминокислоты в практически чистый целевой продукт с незначительными следами 6-фтор-4-хроманона. Целевой продукт выделяют фильтрованием (3,8 г), Для указанной сис емы R - 0,8, Пример 13. 6-Фтор-4-хроман из хлоримина. 3,6 г целевого продук. та примера и 0,18 r (в пересчете на сухой вес) 57"ной платины на угле

О NH2

HN C00H

F с эквимолярным количеством D-(+)-(1-фенетил)-амина или, -(-)-эфедрина в реакционно инертном растворителе с выделением целевого продукта, Составитель Н, Нарышкова

Техред И.Попович Корректор М. Самборская

Редактор Г, Гербер

Заказ 7292/60 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, t . ужгород, ул, Проектная, 4

11 1282 при 50Х-ной влажности совмещают меж-, ду собой в 72 мп смеси метанола с водой в соотношении 9:1. рН доводят до 2,0 добавлением концентрированной соляной кислоты, и смесь подвергают гидрогенизации под избыточным давлением 40-45 фунт/дюйм 2,83, 2 кг/см (3, 7-4 атм) водорода в течение 2 ч, Катализатор выделяют фильтрованием через слой диатомо- 10 вой земли, Тонкослойный хроматографический анализ фильтрата (R - 0,7 в системе, описанной только в предыдущих примерах) показывает наличие в нем только целевого продукта примера, легко выделяемого выпариванием в вакууме. Тонкослойный хроматографический анализ показывает, что некоторое количество продуктов удерживается на фильтровальном пироге иэ 20 катализатора, причем это количество легко выделяется суспендированием каталитического фильтровального пирога в метаноле.

Таким образом, предлагаемый способ может быть использован для полу8)6 12 чения промежуточного соединения для синтеза ценного биологически активного соединения, Формула изобретения

Способ получения кристаллической соли S-6-фтор-4-уреидохроман-4"карбоновой кислоты и 0-(+)-(1-фенетил)амина или *-(-)-эфедрина, о т л ич а ю шийся тем, что осуществляют взаимодействие рацемического соединения формулы !