Способ получения производных цефалоспорина или их аддитивных солей с трифторуксусной кислотой

Способ получения производных цефалоспорина или их аддитивных солей с трифторуксусной кислотой

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается антибиотиков цефалоспоринового ряда, в частности производных цефалоспорина формулы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV о

)» (21 ) 3749939/23-04 (22) 25.05.84 (31) 8308862,. (32) 27.05.83 (33) FR (46) 07.01.87. Бюл, У 1 (7!) Санофи (FR) (72) Али Сали и Доминик Олльеро (53) 547.869.1.07(088.8) N C- — -С вЂ” — — -С(О) — -ЫН вЂ” — — СН-СН-S(- О) — СН и и И 3 1

Н Б-С-S-CH N-О-(В, )С(В, )-С(О)ОН О-С вЂ” N — C(COOH)=С-Сн -Х-C(O)-(СН )„-В в виде син-изомеров, где R . и R

2 одинаковые или разные, Н или низший алкил, предпочтительно СН3, или R и В вместе с С, с которым они связаны, — циклобутил; Х вЂ” .О,или Б; п = 0 или 1; В>-группа -Е,,-NH-Hq где Z — прямой или разветвленный

С -C>-алкилен, возможно прерванный атомом S и незамещенный или замещенный ОН, СНЗЯ, ИН,, СН,С(О)NH.

ЯК СО, С Н з, НО-С Н или имидазолилом, или Z -циклопентилиден или циклогексилиден1  — Н или С1-С -алкил, или В3 -,-Алк-HN Вo

1,3- или 1,4-С Й, незамещенный или замещенный моногалогеном, моно- или ди-СН О- или моно-, ди- или три-СН или Š— 1,4-циклогексилен; Алк прямой нли разветвленный С -С -алки1 3 лен; или R — группа, Z -N(R )-С(О)-Y NH-Вб где Zç !,3- или 1,4-С Н» незамещенный или замещенный моногалогеном, или моно- или ди-Сн .; В и R — одинаковые или разные — Н или

СН Y — С -C>-алкилен или Y — NH-Rа> f

4-пиперидил; или R - группа Zq-NH

„80„„1282817 А 3

GD 4 С 07 D 501/34, 501/36 //А 61 К 31/545 (56) Патент США У 4237128, кл. 424-246, опублик. 1980.

- (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ (57) Изобретение касается антибйотиков цефалоспоринового ряда, в частности производных цефалоспорина формулы где Z — 1,3- или 1,4-циклогексилен, / 1 или R3 - группа — С вЂ” СК=Щ

7 где К вЂ” -t, NH — C(O)j — Алк — NH .

Р т р = 0 или 1; Алк указан выше; или R — 2-, 3-или 4-пиперидил,незамещенный нли замещенный по атому Н пиперицил-4-СО или НН -Алк-СО, или их аддитивных солей с CF COOH которые могут быть использованы в медицине.

Для выявления активности с повышенной антимикробной эффективностью против отдельных штаммов микроорганизмов были получены новые производные

I, Синтез ведут заменой брома в 3бромметилцефалоспорине на соответствующий заместитель, причем в исход-/.- ных продуктах все NH — и СООН-группы

1 защищены. Затем защитные группы удаляют и выделяют I в свободном виде или в виде аддитивных солей с

CF СООН. Соединения I обладают низко1 токсичностью и более сильным антимикробным действием, чем известные цефалоспорины. 5 табл.

12828) 7

Кроме того, в каждом случае осуществлен элементный микроанализ, который соответствует указанным формулам.

5 ИК-спектры сняты в интервале 4000600 см с использованием таблеток из

KBr, содержащих продукт в концентрации около 27, если спектр снимают в

1%-ном растворе в хлорированном растf0 ворителе, то природа последнего указывается. Отмечают смещение частоты колебаний карбонильных групп молекулы

О„1.

Пример 1. Трифторацетат

Я-1 В -оксид(син-изомер)-7- j2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(2-карбокси-2-пропилоксиимино)-ацетамидо1-4-пиперидил20 к ар б онил-3-ок симе тил-3-цефем-4-к ар-боновой кислоты, SP 41 862.

А (4-трет-бутил-1 f-$-оксид) -7-(2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-проЬилоксиимино)-ацетамидо) -(l-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил)-карбонил-3-оксиметил-3-цефем-карбоксилат(син-изомер) NH-Tl 0

О

3-с-с-ын .Ц N " СК -О- Вос

И

0-c — cootBU, COOH O с 3 СНь где t-Bu u Tr имеют указанные значения, 40

Вос — трет-бутоксикарбонильная группа.

К раствору 1,38 r син-изомера (4-трет-бутил-S-1 -оксид1 -7-(2-(2-трифенилметил-4-тиаэолил)-2-(2-трет- 45

-бутоксикарбонил-2-пропилоксиимино)-ацетамидо1-3-бромметил-3-цефемкарбоксилата в 20 мл безводного диметилформамида добавляют I r 1-трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидил-карбоновой кислоты и 1,5 r бикарбоната калия.

Спустя 17 ч перемешивания при комнатной температуре (20-25 C) реакционную смесь выливают в 200 мл ледяной воды. После интенсивного перемешивания кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Затем обрабатывают

70 мл дихлорметана. Органическую фазу после этого промывают насыщенным

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина или их аддитивных солей с трифторуксусной кислотой, которые являются антибиотиками и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых антибиотиков, проявляющих повышенную активность против отдельных штаммов микроорганизмов.

Так как в основном продукты согласно предлагаемому способу не имеют точки плавления, а имеют только точки разложения, не позволяющие их характеризовать, они охарактеризованы спектрами ЯМР, снятыми при 60 или

250 мГц с использованием в качестве

l внутреннего стандарта гексаметилсилоксана. Спектры регистрируют в дейтерированном диметилсульфоксиде, кро ме исключений, указанных в описании спектра: 50 мг продукта в 0,5 мл растворителя при 60 мГц и 10 мг в

0,5 мл при 250 мГц. Химсдвиги изме- . ряют с точностью +0,01 м.д., константы связывания — с точностью +0 5 Гц.

1 раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный продукт хроматографируют на колонке с 50 г двуокиси кремния.

Элюируют смесь дихлорметана с этилацетатом 90:10 (по объему). После выпаривания фракций, содержащих соединение, и порошкования в гексане, получают 1,3 г ожидаемого соединения.

ИК-спектр см 1 1805 (С = О в 8 -лактама); 1735 (С = О сложных трет-бутиловых эфиров и сложного эфира в положении 3); 1695 (С=О амида в положении 7 и С=О трет-бутокси-. карбонильной защитной группы пиперидина).

ЯМР-спектр при 250 мГц, м.д..

1Н при 8 75 (С, NH, Tr); 1H при 8 10 (D, Т = 9 Гц, CONG); 15H при 7,25 (М, Н ароматический); !Н при 6,73

1282817 (С, H триазола); IН при 5,8 (М, Н );

IН при 5,25 (Л, t=t 5 Гц, СН ОСО);

IН при 4 94 (g, J=4 Гц, Н ); IH npH

4,55 (Д, Л=13 Гц, СН ОСО); IН при

5,90 (Д, 1=17 Гц, С11 ЛО); 2Н при

3, 79 (Д, J=12 Гц, 11С11 Вос экваториальный); 1Н при 3,53 (Д, I=I 7 Гц, СН2БО); 2Н при 2,75 (М, НСЬ Вос аксиальный); 1Н при 2,50 (М, Н ССО );

2Н при 1, 75 (Д, J=12 Гц, НСНСО экваториальные); 9Н при 1,46 (С, СО трет-бутил), 2Н при 1,40 (М, НССНСО аксиальные); 6Н при 1,39 (С, (СН ) С);

9Н пРи 1,36 (С, СО трет-бутил); 9Н при 1,29 (С, Вос, N).

Б. SR 41 862.

0,8 r полученного соединения растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты, После 45-минутного выдерживания при 23 С кислоту выпаривают под вакуумом без нагревания и маслянистый остаток кристаллизуют добавлением 50 мл диизопропилового эфира. Кристаллы отфильтровывают и промывают 25 диизопропиловым Эфиром, и затем гексаном. После этого их высушивают под вакуумом над фосфорным ангидридом.

Получают 0,66 r целевого продукта.

ИК-спектр сс см 1: 1795 (С=О в :6 положении 8 Р -лактама); 1735 (С=О сложного эфира в положении 3); 1680 (широкая полоса: С=О кислот молекулы амида в положении 7, ионов СОСО ).

ЯМР-спектр при 250 мГц, м,д.: 2Н при 8,60 (СУ, NH+); !Н при 8,50 (Дэ

J=9 Гц, CONH) ЗЙ при 8,40 (СУ,AH+);

1Н при 6,68 (С, Н тиазола); IН при

6,0 (Д-Д, 1=9 Гц,,Х=4 Гц, Н ); IН при 5,16 (Д, J=13 Гц, СН ОСО); IH 4p при 4,97 (Д, Т=4 Гц, Н ); IН при

4,60 (Д, J=13 Гц, СН ОСО); IH npu

3,90 (Д, 1=17 Гц, СН БО); IН при

3,55 (Д, J=17 Гц, CI1qSO); 2Н при

3,23 (М, СЦГ1Н); 2Н при 2,90 (М, СНаМН) IН при 2 66 (М СН СОг )

2Н при 1,90 (M, CH CH); 2Н при

1,70 (M, СН СН);6Н при 1,44 (2С, (cHз)2 c)

Пример 2. Син-изомер - SO

-оксид-трифторацетата-7-j2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(2-карбокси-2-пропилоксиимино)-ацетамидо) -(3-амино-про- с пионил)-3-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. SR 41 884, 55

А. 3-трет-Бутоксикарбониламинотиопропионовая кислота.

1,8 г 3-трет-бутоксикарбониламино-пропионовой кислоты растворяют. в

50 мл безводного дихлорметана, Трехгорлую колбу снабжают трубкой с хлористым кальцием и охлаждают на бане с водой и льдом, В колбу добавляют последовательно 1,4 мл триэтиламина и 1,3 мл изобутилхлорформиата. После перемешивания в течение 20 мин на холоду добавляют 1,5 мл триэтиламина и пропускают ток сероводорода в течение 15 мин. Затем смесь перемешивают на холоду в течение 45 мин до ее выпаривания досуха. Добавляют 150 мл сульфатного буфера (рН 2) и тиоксилоту экстрагируют дважды по 70 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и выпаривают. Получают маслянистый продукт.

Б. (4-трет-Бутил- ф-S-оксиц)-7-(2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропилоксиимино)-ацетамидо) -(3-трет-бутоксикарбоксиламинопропионил)-3-тиометил-3-цефем-1-карбоксилат, син-изомер.

К раствору 0,46 г син-изомера (4-трет-бутил-S-1 -оксид)-7-(2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил-оксиимино)-ацетамидо)-3-бромметил-3-цефемкарбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 0,4 г описанной тиокислоты так же, как 0,6 г бикарбоната калия.

После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре растворитель выпаривают и остаток обрабатывают 100 мл воды и 50 мл дихлорметана. После декантации водную фазу экстрагируют 50 мл дихлорметана.

Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают.

Таким образом, полученный 11лак" хроматографируют на колонке с двуокисью кремния (40 г), элюируют смесью дихлорметана с этилацетатом 90:

:10 (по объему).

ИК-спектр, со см . 1805 (С=О в положении 8! -лактама); 1720 (C=O сложных трет-бутиловых эфиров); 1690 (C=O амида в положении 7, сложного тиоэфира в положении 3 и трет-бутоксикарбонильной защитной группы амина).

ЯМР-спектр при 250 мГц (CnCZз), м.д.: IН прн 7,75 (Д, 3=9 Гц, CONH); 15H при 7,27 (М, Н ароматический трифенилметила); 1Н при 6,95 (СУ, NH трифенилметила); IÍ при 6,63 (С, Ц тиазола); IН при 6,21 (Д-Д, 1 28281

»=9 Гц, 3=4 Гц, Н ); 1Н при 4,85 (СУ, Nli-Вос); 1Н при 4,50 (Д, J=

=4 Гц, Н6); 1Н при 4,29 (Д, » =

=13 Гц, СН БСО); 1Н при 3,75 (Д, T=l3 Гц, СН БСО); 1Н при 3,58 (A 5 из АВ, =17 Гц, СН БО); 2Н при

3,36 (M, СН 1»Н Вос); 1Н при 3,22 (В из АВ, J = 17 Гц, СН БО); 2Н при

2,75 (T, J = 6 Гц, CHz-СОБ); 15Н при 1,52 (С, Вос NH и (СН ) С); 18Н при 1,39 (2С, Со -трет-бутил).

В. SP 41 884.

Все количество полученного соединения растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты. После 45-минутного выдерживания при 23 С кислоту выпаривают под вакуумом без нагрева и маслянистый остаток кристаллизуют добавлением 50 мл диизопропилового эфира. Кристаллы отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром, затем гексаном. После этого их сушат под вакуумом над фосфорным ангидридом. Получают 0,37 r целевого продукта.

ИК-спектр, 1 „ см . 1785 (С=О в положении 8Р -лактама); 1680 (широкая полоса: С=О кислот молекулы, амида в положении 7, сложного тиоэфира, ионов CF СО ).

ЯМР-спектр при 250 мГц, м.д.:

1Н при 8,40 (Д, J=9 Гц, СОИН);ЗН при 7,80 (СУ, NN ); ЗН при 7,30 (СУ, 1»Н ); 1Н при 6,78 (С, Н тиазола); 1Н при 5,95 (Д-Д, Х=9 Гц, 7=4 Гц, 35

Н ); 1Н при 4,92 (Д, Ю = 4. Гцф Н6)1

1Й при 4,18 (Д, 7 = 13 Гц, CHzSC0); при 3,79 Д, J = 13 Гц, СН БСО); 2Н при 3,66 (С, СН БО); 2Н прй 3,0 (М, CHzNHz); 2Н при 2,92 (М, CHzCOS); 6Н при 1,44 (С, (СН ) С) .

Пример 3., S 1 -Оксид-трифтор аце т ат (син-из омер ) -7- (2- (2- амино7 6

-4-тиазолил)-2-(2-карбокси-2-пропилоксиимино)-ацетамидо) -(3-аминопропионил)-3-тиометил-3-цефем-карбоновой кислоты, SR 41 884, А. (4-трет-Бутил-Б-1 -оксид)-7-(2-(2-трифенилметил-амино-4-тиазолил)-2-(2-трет-бутоксикарбонил-2--пропилоксиимино)-ацетамидо) -(3-трет-бутоксикарбониламинопропионил)-3-тиометил-З-цефем-карбоксилат, син-изомер.

К 0,46 г 4-трет-бутил-S-1 -оксид-7-(2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-2-(2-трет-бутоксикарбоксиламино-2-пропилоксимино)-ацетамидо) -3-бромметил-3-цефем-карбоксилата, син-изомер, в 10 мл безводного ацетона добавляют 0,4 r 3-трет-бутоксикарбониламинотиопропионовой кислоты, 0,6 r бикарбоната натрия и 0,25 r иодида натрия.

После перемешивания в течение

2 ч при комнатной температуре растворитель выпаривают досуха. Остаток обрабатывают 100 мл воды и экстрагируют 50 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяют и снова водную фазу экстрагируют 50 мл дихлорметана.

Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха.

Полученный продукт хроматографируют на колонке с двуокисью кремния, элюируя смесью дихлорметан — этилацетат 90:10 (по объему). Получают продукт (ИК-спектр и ЯМР-спектр), идентичный продукту примера 2Б, Б. SR 41884.

Осуществляют удаление защитных групп, как указано в примере 2В.

Работая как в примере 1, получают соединения согласно предлагаемому способу в форме трифторацетата, описанные в табл. 1. .ЯН2 О

gag 0 — — -с-с-нн

Ну 0 > СН О С (CHg)nRg

О- С-COSH СООН О TI A

И2

1 28281 7 Таблица 1 /

R2 Номер

ЯМР1 спектНомер

HR ра соединения (rV) СН2 С12 85

AcOEt 15

1690

СН Cl 92 5 1805

AcOEt 7,5 1720

4173 I

41732 0

СНгс1г 90

AcOEt 10

1805

I725

1805

СНгс1г 90

АсОЕС 10

41733 - 0

1725

1805

СНас1г 95

Ac0Et 5

41806 0

1730

41807 0 Сн ЯЯ2 (Q 00 01 50

СН CH

СН СН2 С0 NH2 AcOEt.

1680

-сн — жн, g

СКЛОН

СН,С1г 80

AcOEt 20

1805

4) 810

1725

1805 (СНг) 11Н2

41854 0

1725

1690

2) РЪ

41855 0

41730 0 СК СН . (СНг )г 1Нг

Элюент для хроматограф промежуточн

ro соединени (TV) об./об

СнгС1г 90

AcOEt 10

СНгс1г 90

AcOEt 10 ик см-, промежуточного

У

)О

12828 I 7

Продолжение табл. !

5 ) 6 j 7

1 2

41856 0 (СН 2 ) 7))Н2

-СН-МНг © cl 00

СНф -СНгХНСОСН . МеОН

41857 0

СНг С1г 90

4) 85 8

1805

AcOEt I0

172.5

41859

AcOEt 7,5 1725

41860

СН2С1г 92,5 1805

AcOEt 7,5 172$.14

41885 1805.15

1720

CH Clг 100. 1805

1720

МеОН ),5 1680

41886

)б

1805

41887

1725

1805

41888

1720

СН> !

-С-NH: г сн, СН нг ©

СНг-СН-Снз

1 сн, -СН-NHq ©

Сн-СНгСН сн, -CH — éH 01. . I сн, снъ сн

-Сн-Янг ©

СНг-сО-ЖНг

-сн-ян, ©

СНг-Снг S CH

-сН-ыкг © ! (CHg)q-ИНг гС1г 90

AcOEt 10

СН2С1г 85

AcOEt 15

СН Cl 95

AcOEt 5

СНгС1г 100

МеОН 1

172$ 10

1695

)725 11

1680

12

Йродолжение табл. 1

128281 7

) г) ) 3 4! 805

1720

41889

1805

41891

1725 (CH ) NH>

90 1805

1725 21

10 1690

СН?С12

АсОЕ

41967!

4 1 975

СН С12 92,5 1805 н,н

7,5 1725

AcOEt

СН С12 92,5 1805

41976

7,5 1730

AcOEt

1805

41977

СН,С1, Ac0Et

1720

1805

СН2С12 85

AcOEt 15

СН2С12 90

41987

1720

1805

42022

1690

1805

СН2C12 90

42023

° 1720

42024

42025

1805

42026

1725

-сн-w> ®

I сн>

CH CHxCH2NН2

l н2 © — СН вЂ” (СН 713 Н

1 ън 9

-сн -сн-мн, 2 сн, ® — Сн-СНИКНИ

I сн ®

СН С1 80

AcOEt 20

CH 2С12 90

AcOEt 10

AcOEt l0

AcOEt 10

СН2С12 95

AcOEt 15

СН2С12 90

AcOEt 10

СН2С12 90 ,АсОЕ !О

1730 26

1730 28

1690

1725 29

1690

128281 7

5 ) 6

1 2 — СНг-СН2-СН МН CH С1

® АсОЕС 8

42027

180,5

1690

2 3 3!

1690

42028 зг

-(сн, )„янсн

42029

1690 зз

1675 о

42031

СН С1 90

Аоод 1О

1730 35

1690 CCI

42042

СН.,С1, 9Î

АсОЕС 10

1690

42073

СН,С1, 100

1725 37

СС1„

1805

42117

МеОН

СН С1р 90

42120

10

1725

AcOEt

СН С1 90

AcOEt 10

1690

42121

39 — СН- Н2 сн — сн

1 сн, СН,С1 95

1690

42139

AcOEt

1690

-СН СНЯНН СН3

42140

-(CH )3 NH CH CH

1730 42

1685 сн,cf

42181

-СН2-СН2- СН-АНСИ СН 2C12 90

СН ® АсOEt I О

1685

42182

-сн-мн, сН- ÎÍ

С 3

-©-снун, СНЗ !

-с-снун, с 4 о

"""СН ЪН2 г — CH-СН СН2 Н2 и

CH> ®

Продолжение табл. I сн с1, 9g

AcOEt 10

СН2С1г 9о

AcOEt 10

СН,С12 85

AcOEt 15

СН С12 90

AcOEt 10

СН С1 100

МеОН I

16

12828! 7 г 1 з(4 1

5 сн, сн, 42183

-СН, Щ

42 191

1690

42192

1805

42193

1720

1805

48

42194

1725

1730 49

1690

-СН2 — (СН2) 3 1 !НА

42195

1695.0

42196

1725 51

1690 сн (СН2)1NH2

42197

1805 !

725 52

1695

СН2С12 90

42!98

АсОЕ1

90 1805

1725

42200

1725 54

1690

42201 сн, 1

- — CHg4Hg сн, СН2С1р 92,5 1805

42208.

AcOEt 7,5 1725

1725 56

1690 90

42209

-(СН )» NH СН СН2С12 100

МеОН 1

СН2С12 85

AcOEt 15

AcOEt 10

-СН, 0 СНУН, AcOEt . 10

СНЬС12 90

-QÎOD-снун7

AcOEt 10

СН2С12

AcOEt 15

СН2С1 90

AcOEt 10

СН2С1Р 85

AcOEt . 15

СН-. щ »р сн2с12

O г. О CHg . AcOEt

-СН-СК Мн СН2С12

2 2

CHg ® Ас ОЕ

СН СЯгСН )Ян сн2,с12

СН Оя АсОЕ

Продолжение табл. I

1 6 7

1735 44

СС1

1730 45

1690

17 I 282817!

4 ) 5 ) 6 ) 7

1 на С

СНгс1г 92,5 1805

42210

7,5 1725

АсОЕС

4ие д щ СН г С12 85 1805 б . 2 2

AcOEt 1690

42211

-СН ..

СН гс1г 90

AcOEt 10

СНгС1g 85

AcOEt 15

СНгс1г 85

1725 59

1690

42212

-(сн ) ин сн, 1805

1730 60

1690

42213

1730 6l

1690

-(Сн ) НН

42214

AcOEt

1735 621690

СНгС1г 90

42215

AcOEt

1810

63

42216

1725

СН,С1, снун, AcOEt

1725 64

1690

42217

10

1805

65

42320

1725

100

1730 бб

1690

СН,С1,. г

42321 сс с

СН2ЖН7.

МеОН

СН С1 1ОО

42371

0,7

МеОН

СН гс1г 100

42372

0,7

МеОН

11

О 100

11

ЪНС CH2ЯН2 МеОН 1

1725 69

1690

42374 ". О

СН3

AcOEt

СН,С1, СН СН СН2% 2 АсОЕ1

Продолжение табл.

20! 28282 7

2 3

)805

СН2С12 90

42379

1725

AcOEt

42380

1725

Ac0Et

1725 72

1685

СН,С12 90

42395

AcOEt

СН С1 )OO

1685

Зс 3

42396

0,6

Ме0Н

Сн 2С12 90

42397

10

AcOEt.СН 2С12 95

42456

Ас0Е1

1805

СН2С12 )00

42457

1725

МеОН

1805

СН2С12 95

42458

СН3

Н2ИН2

AcOEt

1725

78

42459

Ас0ЕС

СН2С12 100

1805

42460

1720

МеОН

1802

СН,СQ 100

42461

1720

МеОН

1805

СН С12 100

8 1

42462

1805!

100

МеОН

СН С1, 1 1720

42463

МеОН

СН,С1 !ОО

)805

1720 83

1690

42464

МеОН сн о,СН, СН,, снун, сн

-(0)-снуя сн, -©.Сн,фнсн,сн, O снущ.-сн сн СН

СН3 СНУИ, СН3

ОСНз СНУ@ г сн

Щ С 3

О оси, сан, -(OO-осн, СН ЯН

О 4 4

ОСН

О сван, 0 сн2ЫН, сн

-QOo-снунсн, ПРодолжение табл. 1

5 ) 6 ) 7

СНгс12 95 1805

21! 282817

11родолжеиие табл.) 1 2 3 4 5 6 о

СН СН щ С(СН у Н МеОН

Ф я о и -Ы г. !!

5НС CHZ_#_H2 МеОН

1,5

СН2С1

1690

42463

Сн 2C 12

100

1805

42466

1,5

1720

1805

42467

1720

1720 87

1675 СС1<

42471

МеОН

0,$

18.05

1725 88

1675 СС2

42472

1685 СС1,!

Смн

42473

0,5

МеОН

СН2С12 95

1805 СС7

1725 .1 90

1685

NH AcOEt 5

О СН2С1 100

СН2 Н СН MåOH 1

42474 сн, сн, 1805

1690

9l .

42537

0. СН 2С12 100 щ сн снун-сн;сн„„н

0 СН3 сну нсн СН МеоН

1690

42538

1635

42539

0,8

СИЗ СнфН2

100

1805

СН,С1, 94

42540

0,7

1720

МеОН

100

1805

СН,С1, 95

42541!

720

О,?

МеОН

1805

100

СН 2С12

42542

1720

0,5

МеОН

1802

100

СН,С1, 97

42544

1720

МеОН (1 1 1

СНЗ СНфН2 сн

II

0 СН3

СН СН2ЗН2 ,0 O о1

СНЪ С% NHCOCH2МН;

СН2С12 100

МеОН 2

СН 2С12 100

СН С1г

AcOEt 5 !

24

23! 282817

ЙРоЛолжение табл . !

) г з

Q С1 СН С1 100 1803

NHCQ(CHg)gNHg МеОН I 1720

42545

100

1805

42546

1720

100

1805

42547

100

42548

101, 42549

102

1720

О СНг Н2

F Ме0Н

100

1805

42581

103

0,8 1725

100

1690

О СЩ НСН, F МеОН

42582

104

0 8

100

1720 105

1685

42583

0,5

100

1802

106

42584

1720

МеОН

1690

100

42585

107

0,8

1725 108

)690

100

42586

1720 109

1690

100

42587

I 5

1675

100.110

42657

0,7 о

СН,С1, О НС0(СН,УН, МеОН S СН, Cl

1 нсссн 1ян мон

СН,С, 0 -©-унсо снун

2 2 МеОН

СНгс 2

0 СН СИ -С-СН = щ

МеОН

О СН,С -, НСОСНУНСН

О ЪНСОСН фН :Н Сн С12

СН,Cl

СН NHC0CH274H2

О СН Clg

СНЗ УНСО(СН2)2ЪН МеОН

СН,С1, УНСО(СБ2) Н2

Ж МеОН

СБ СН2С12.

Q Б, C()QQggQ МеОН

1,5 1720

100 1802

2 1720

100 1805

76

1 28281?

1 t

5 6

42658

МеОН

I 1720

0 с II

>-С-СН2ЫН, СНгс1 90 1805

42675

112

АсОЕС

10 1725

СН С1а 00 1805

42676

113

МеОН

0,5 1720

СН2ЯН2

1805

СНгС1г 100

42677

114

0,5 1720

МеОН

1725 115

1690

СН гс12 100

42687

0,9

МеОН

СН гс1г 100

1805

42688

116

0,8 1720

МеОН

1805

СНгс1г 100

42689

117

0,8 1720

МеОН

1805

СН гс1г 100

42690

118

1715

МеОН

СН C? 119

1725

СНгС1г 100

42811

0,5

МеОН

СНгс1 92,5 1805

42812

120

7,5 1725

АсОЕ1

СНгС1г 100

1690

42814

121

МеОН сн, СН,С1, о O % с 1ян неон

0 СН,С1г о

Щ ЯЦ МеОН

100

1690

42815

122

0,7

100

1690

42816

l?3

0,7

©-янсоон,)рн, Br

СН3 СН3

2 Н2

О .УНСО(СН21ЗЖН2 ONHC0ICHg))NHg O>Hco(CHAL дн +3

0 ,г N !-БНСОСН;ЫН, Cis Trans

" -ONH.

О

0 СН СН2МКЯ

СН3

СИ3 NHCOCH2NH2

С З С%

Продолжение тдбл I

1 !

28 продолжение табл. !

) 282817

О о II

О мн-с.-сн-ын

СНЪ МеОН

1805

42817

124

0,9 1720 "Н С1 100 1805

МеОН 0,9 1720

42818

125 о

О

ll

-с-сн-мн

2. сн, сн, сн, R

-С СН 1гЫНг о о " N-C-(CHg)PHg

18О5 СН,С „

1725 126

1725 сн с1 )оо

МеОН 1 42781 сн,с»оо

МеОН 1,5

127

42782 снтс12 100

128

42783

МеОН

СН Cl 100 1805 СН Cl о .М MH 1725 129

МеОН 1 )680

42846 снун

СНЪ снами, СБЪ

СН С1 100

1805

42848 О

130

МеОН 0,7 )720

СН Cl 100 1805 о („0

42849

131

0,7 1720

МеОН

СНЪ

СНЗ СНЪ СН СН МН о " NH-СОСН NHg

I

СИЪ

S о 1 j7 CHgCHgNHg

0 il i/ / СН2МНЪ

СН С1 100 1805, 42852

132

0,5 1725

Меон

2С1 1 00 1805

133

42857

),5 1725

МеОН

СНТС12 100 ) 805

42862

134

1 1725

МеОН

СН2С1 85 1805

135

42869

15 1725

AcOEt

S 7снун, о (>

СН2С12 80- 1805

42870

136

А сOEt 20 1720 сн, сн,.-©.снфнсОснфн, СН С1 )00 1805

1720,137

Меон 1 !680

42901

Примечание.

AcOEt — этилацетат; MeOH — CH30H, ЗО

29

128?817

В табл, 1 кислота Н вЂ” (СН )„ -ОООН, которая вводится во взаимодействие с соединением (II) для получения соединения (IV), представляет собой аминокислоту L- или D-ряда или рацемическую. Указан также растворитель для хроматографии, который служит для выделения соединения (Х7), последнее— промежуточный продукт до деблокирования кислотных и аминных функций моле10 кулы. Этот промежуточный продукт (IV) характеризуется ИК-спектром, длиной полос, которые соответствуют смещению колебательных частот карбонила в положении 8 -лактаме, сложных третбутиловых эфиров и сложного эфира в положении 3, амида в положении 7 и карбаматной защитной группы амина.

Когда указаны только две волны, то вторая соответствует уширенной полосе, которая перекрывает смещение колебательных частот сразу всех сложных эфиров, амида и карбаматной защитной группы амина. 25

ЯМР-спектры соединений, указанных в табл, 1, сняты при 60 мГц (e) и при 250 мГц (о); если существуют два диастереоизомера в молекуле, то расщепленные раздвоенные сигналы обо- 30 значены индексом """.

ЯМР-спектр, м.д.:

1 (б): IН при 8 44 (Д, J=9 Гц, CONH); ЗН при 7,90 (СУ, NHy); ЗН при

7,50 (NH ); IН при 6,78 (С, Н тиазо ла); IН при 5,97 (Д-Д, J=9 Гц, Х=

=4 Гц, Н ); IН при 5,18 (Д, Х=

I3 Гц, CH ОСО); IН при 4,94 (Д, J 4 Гц, Н ); IН при 4,64 (Д, J=

=13 Гц, СЙ OCO) IH при 3,90 (Д, Х=17 Гц, CHzSO); IН при 3,58 (Д, J=17 Гц, СН БО);2Н при 3,00 (M, СБРН ); 2й при 2,61 (М, СН СО );

6Н при 1,44 (С, (СН ) С). . 2 (6): 48 при 8,45 !М, NHB,CONHI

3Н при 7,35 (СУ, NH+); 5H при 7,25 (N, H ароматические ; IН при 6,82 (С, Н тиазола); IН при 6,0 (Д-Д, =9 Гц, Х=4 Гц, Н- ); IH при 5,20 (Д, Х=IЗ Гц, СН ОСО ); !Н при 4,92 (Д, Т=4 Гц, На, IН при 4,81 (Д, J=IÇ Гц, CgzOCO); IН при 4,31 (СУ,,CHNHg); IН при 3 50 (Д, Т=

=17 Гц, СН РО); IН при 3,30 (Д, Т=l 7 Гц, СТ2 ЕО); 2Н при 3,10 (М, СН С Н .); 6Н при 1 44 (2С, (CHg)g C).

3 (б): 5Н при 8 45 (СУ NFz, OH, CONH); ЗН при 7,50 (СУ, 11Н ); 2Н при

6 95 (Д, J 8 Гц, Н мета-ОН); IН при

6,78 (С, Н тиазола);2H при 6,68 (Д, .Т=8 Гц, Д орто-ОН ); I H при 6,0 (Д-Д, J 9Гц, J 4 Гц, H ); IН при

5,16 (Д, 13 Гц, СН ОСО); 1Н при

4,92 (Д,,Т=4 Гц, Н ); I Н при 4,74 (Д, Т=IЗ Гц, СН ОСО); !Н при 4,19 (М, CHNH>); 1H при 3,66 (Д, =17 Гц, СН ЯО); IH при 3,34 (Д, Т=17 Гц, СЙ БО); 2Н при 2,93

С!! -СН-NHz); 6Н при 1,44 (2C,(CH )zC).

4 (б): 1Н при 8 50 (Д, Х 9 Гц, CONH); ЗН при 8,40 (СУ, NH>); ЗН при

7,60 (СУ, NFI>); 1Н при 6,79 (С, Н тиазола.); 1Н при 6,00 (Д-Д, J=9 Гц, J=4 Гц, Н.,); IН при 5,45 (Д, Т=

=13 Гц, СН OCO); IН при 4,97 (Д,,Х=

=4 Гц, Н ); IН при 4,80 (Д, =13 Гц, СН ОСО); IН при 4,08 (М, CHNHz) lH при 3,92 (Д, J=17 Гц, CH SO); 1H при 3,58 (Д, Т=17 Гп, CH SO); 6Н при 1,44 (С, (СН ) С);3H прй ), 34 (Д, Х=7 Гц, CHSCH ) .

5 (б): 1Н при 8,45 (Д, Х=9 Гц, CONH); 3H при 8,40 (СУ, NH ); ÇH при

7,60 (СУ, NP>); IН при 6,7 (С,Н тиазола); 1Н при 6,0 (Д-Д, J=9iI u, J=4 Гц, Н.,); IH при 5,25 (Д, Х=

=13 Гц, СН OCO); IH при 4,95 (Д;

=4 Гц, Н ); 1Н при 4, 82 (Д, Х=13 Гц, CHzOCO); 2Н при 3,92 (N, CHNHz u

CHzbO); 1Н при 3,56 (Д, Х=17 Гц, СН ЯО); IH при 2,11 (M, СН(СНз) );

6Н при 1,44 (2С, (CH>)< С); 6Н при

0,9 (Д, Т=7 Гц, (СН ) СН), 6 (б): IH при 8,45 (Д, Т=9 Гц, CONH); 3H при 8,35 (СУ, NH ) 4Н при 7,40 (СУ, CONH>, 14!Н+); IН при

6,92 (СУ, CONH ); IН при 6,76 (С,Н тиазола); IН при 6,0 (Д-Д, J=9 Гц, Т=4 Гц, Н ); IН при 5,.25 (Д, =13 Гц,,СН ОСО); IН при 5,00 (Д, Т=

=4 Гц, Н ); IH при 4,82 (Д, Х=13 Гц, CHzOCO) IН при 4,00 (М,.CHNHg); IН при 3 95 (Д, Т 17 Гц, CHzSO) IН при 3,56 (Д,,Т=17 Гц, СН SO); 2Н при 2,20 (М, СН6-СО14!Н ), 2Н при 1,95 (M, СН -СН); 6Н при 1,44 (2С,(СНз) С).

7 {б): IН при 8,50 (Д, J=9 Гц, CONH); 3H при 8,40 (СУ, NH ); ЗН при 7,40 (СУ, NH ) IH при 6,76 (С, Н, тиазола); IН при 6,0 (Д-Д, J=9 Гц, J=4 Гц, Н ); IН при 5,25 (.Д, J=13 Гц, CHXOCO) IН при 4,92 (Д, Х=4 Гц, Н ); IН при 4,82 (Д, J=l3 Гц, СН ОСО); IН при 4,16 (Y., СН1!Н ); IH при 3,95 (Д, T=I7 Гц, СН ЯО); IFI при 3,81 (A из АВ, Х=

=13 Гц, СН ОН); IН при 3,69 (В из

АВ, Т=I 3 Гц, СН ОН);1Н при 3,55

3! 1282817 32 (Д, )=!7 Гц, СН (О) бн при 1,44 6,90 (С, Н тиазола); IН при 6,0 (Д-Д, 7 (а): 8Н при 5 5-8 5 щи енJ=9 Гц, J=4 Гц, Н ); Н при 5, 30 (А ный сигнал, NH,,ÑO Н, трифторацетат); пРи 8,40 (Д, Х=9 Г179 СОИН) 5 J= I 3 1r СН ОСО); IH при Э 92 (A из

CH OCO) IH 5 0 (Д J=4

°, ц . c r a, СО Н, 1))HÄ трифторацетат);

=17 Гц, СН ЯО); IН при 3,62 (В из и и 6 90 (C Н

АВ, J=17 Гц, СЙ SO) 2Н при 2,80 (М, CH NH ) 2Н п и 2 40 (Y. СН С )

2Н п и 1 80 (М СН СН СН ) 6Н 15

1,43 (С, (СН ) С). " при 5,05 (Д, J=4 Гц, Нв); IH при а : 8Н при 5,5-8,7 (уширенный 3 80 сигнал,,, .Рифторацетат);

6,0 (Д-Д, )=9 Гц, 7=4 Гц, Н.,); IН р 5,15 (A из АВ, J=13 r, Сй ОС );

IН при 5,0 (Д, 3=4 Г, Н ); 1Й при .4 60 (В из АВ J=13 Г СН ОСО()(IH при 3,85 (A Hs AB, т=!7 Гц, CH SO); 25 !

Н 3 60 (В АВ 1=17 Г

СН SO) 2Н 2 80 (М С ИН )

2 2 3 при 3,90 (И, СН SO u CHCH ); 1Н при

10 (а(. 8Н при 5,5-8,0 (уширен- 30 1 80 (М СНСН ). .6Н,, 1 45 (C

=9 Г СОИН) 1 6 8 (бн при 0,88 (М, СН СН и СНзСН).

J l3 г сн осо) IH ape 5 0 (д

4 Гцр нт) IH zpz 5,24 (g 7 (В Hs АВ,, =1 7 Г, СН О); 2Н n . пРи 4,84 (Д,,Т=13 Гц, СН ОСО); 1Н .40 при 4,10 (Мр СН-ИН ); »Н при 3,97

СН СОр ) 6Н при 1 45 (С (СН ) С) .На Р—.В СНт80), 1Н Ри 3,65 (Д, 7=17 ГЦ, () 2H 8 40 (», CM 2 ); при 1,44 (С, (С»» ) С); ЭН

СН CONH) ° 8Н при 7 50 (СУ Бн+ СО Н)

6,05 (Д-Д, =9 Г, =4, ); СО»)(Н); ЗН при 8,40 (СУ, NH>); 1Н пРи при 5 40 (А и АВ Ю=13 Г СН ) 7866 (Ср СОИН ); ЭН при 7,50 (СУ

IН 4 98 (Д =4 ) 4 з р при 7,22 (С, CONJ();IH при

4 90 (B AB J=131 CH ОСΠ—.C р 6 78 (С Н

ЭН При 4,30 (М, CH NHCOCH CHNà ) 5О,т=9 Гц, Ю-4 Гц, Н ); !Н при 5,29 (Д, 7=13 Гц, СН ОСО); »Н при 4,92 (Д, .)=4 Гц, Д ); IН при 4,79 (Д, J 13 Гц, =!7 Гц, СН ЯО); 2Н при 3,0 (М, CH S)ô при 3,92 (Д, J=)7 Гц, СНЕГО); IН при

ЭН при 1,80 (С, CH>CONH); 6Н при 55 3,52 (Д, 3 =1 7 Гц, CH>SO.); 2H при

1,45 (С, (СНЗ)2 C) . 2, 71 (I((I, CH ); 6H при 1,44 (С, 12(а): 8Н при 6,5-9,0 (уширенный (СН ) С). питиап, 0048, триатпрацатат, ЮНа)1 1718): IH при 8,50 (д, J=9 Гц, IН при 8,5 (Д, J=9 Гц, CONH) 1Й при CONH) Эн при 8,45 (СУ, NH>) ЭН при

33

3 i

1282817

7,45 (СУ, ИНЗ);1Н при 6,78 (С, H тиа зола); IН при 6,0 (Д-Д, 7=9 Гц, =4 Гц, Н,); IН при 5,24 (Д,,7=13 Гц, СН ОСО); IН при 4,98 (Д, J=4 ГЦ,H<);

IН при 4,82 (Д, J=13 Гц, CH OCO); IН при 4, 13 (M, СДГ Нг ); IН при 3,92 (Д, J=17 Гц, СН БО); IH при 3,10 (Д, 7=17 Гц, СН БО); IН при 2,50 (M, СН Б); 5Н при 2,0 (M, СН Б и СН-СН -Б); 6Н при 1,44 (C, (СН ) С) .

l8(6): 4Н при 8 50 (М, CONH NH );

3Н при 7,80 (СУ, ИН ); ЗН при 7,50 (СУ, ИНз); IН при 6,79 (С, Н тиазола); IН при 6,0 (Д-Д, J=9 Гц, Х=

=4 Гц, Н ); IÍ при 5,24 (Д, 7=13 Гц, СН ОСО); IН при 4,97 (Д, Т=4 ГП,Н );

IН при 4,82 (Д, J=13 Гц, CH OCO);

IН при 3,97 (Y, CHNH2); IH при 3,92 (Д, Т=17 Гц, СН,БО); IН при 3,60 (Д, 7=17 Гц, СН БО); 2Н при 2,75 (M, СНЕГИН ); IН при 1,75 (М, CH CH);

llH при 1,40 (СУ, (СНз) С, (СН ) С HqNHg)

19{6): IН при 9 (С, Н имидазола)

3Н при 8,6 (СУ, NE!)); IH при 8,5 (Д, J=9 Гц, CONH); IН при 7,40 (С, Н имидазола); ЗН при 7,30 (СУ, ИН ); IH при 6,79 (С, Н тиазола);IН при 6,0 (Д-Д, Х=9 Гц, Т=4 Гц, Н );

IН при 5,22 (Д, Х=13 Гц, СН ОСО);

IН при 4,97 (Д, J=4 Гц, Н );-IН при

4 90 (Д, Х 13 Гц, СН OCO) IН при

4,40 (M,ÑÍNÍ ); IН при 3,89 (Д, =17 Гц, СН ЯО); IН при 3.,52 (Д, =17 Гц, СН БО); 2Н при 3,20 (M, 35 CH2CH); 6Н при 1,44 (С, (СН ) С).

20(6): IН при 8,50 (Д, д=9 Гц, CONH); ЗН при 7,40 (СУ, ИН ); ЗН при 7,40 (СУ, PH3); IН при 6,77. (С, Д тиазола); IН при 6,0 (Д-Д, J=9 Гц, J=4 Гц, H„); IН при 5,76 (Д, 7=13 Гц, CU>OCO); IН при 4,95 (Д, 7=4 Гц, Н ); IН при 4,81 (Д, J=l3 Гц, СН2ОСО); IН при 4,06 (Y, CHNH ); I Н при 3, 95 (Д, J=-1 7 Гц, CH SO); 6Н при 1,44 (С, (СН ) С), ЗН при 1,36 (д, 7=7 Гц, CH CH).

21(а): 8Н при 6,5-9,0 (сигнал уширенный NH, СО Н, трифторуксусная кислота); IН при 8 35 (Д, J= 50

=9 Гц, CONH);IH при 6,80 (С, H тиазола); IН при 6,0 (Д-Д, 7=9 Гц, 7=4 Гц, Н ); IH при 5,.15 (А из АВ, J=13 Гц, СН OCO); IН при 5,0 (Д, =4 Гц, Н ); IН при 4 65 (В из АВ, J=13 Гц, СН ОСО); IН при 3,95 (А из

АВ, J 17 Гц, CH SO); !Í при 3,65 (В из АВ, 7=17 Гц, СН БО); 2Н при

2,80 (М, СН ИН ); 2H при 2,35 { !"(, СН СО), 1 ОН при 1,45 ° CY ("1 з) +

+СН (СН ) 01 ).

22(а: BH при 6-9, уширенный сигнал, трифторапетат, i!i>, СО2 Н); I Н при 8,42 (Д, 1=9 Гц, СnNII); 1Н нри

6,85 (С, Н тиазола); IН при 6,05 (Д-Д, 7=9 ГЦ,,7=4 Гц, Н ); IН при

5,30 (А из AB .!=13 Гц, СН ОСО); IН при 5,05 (Д, 7=4 Гн, Нд); 1Н при

4,68 (В из АВ, 7=13 Гп, СН ОСИ); 1Н при.4,0 (А иэ АВ, 7=17 Гп, СН БО);

IН при 3,65 (В из АВ, i=17 Гц, СН БО); 8Н при 1,75 (!, H пиклопентан); 6Н при 1;45 (С, (CE >)>C) .

23(а): 8Н при 7-10 (уширенный сигнал, трифторапетат, И!1>, CO H);

IН при 8 50 (Д, Т=9 Гц, CONH);IH при 6,92 (С, Н тиазола); IH при 6,10 (Д-Д, J=9 Гц,,7=4 Гц, Н.,); IН при

5,35 (A из АВ, 7=13 Гн, СН ОСО); IH при 5,0 (Д, J=4 Гц, Н ); IН при 4,75 (В из АВ, 7=13 Гц, CH>OCO); IН при

4,0 (А нз АВ, 7=17 Гц, СН БО); IН при 3,70 (В из АВ, 7=17 Гц, СН О);

16Н при 1 — 2,3 (М, (СН ) С и циклогексан) .

24(а): 9Н при 8-10 (уширенный сигнал, NEI>, ОН, СО Н, трифторацетат); IН при 8,55 (Д, Х=9 Гц, CONH);

2Н при 7,10 (Д, J=8 Гц, Н мета OH);

IН при 6,90 (С, Н ; 2Н при

6,80 (Д, 7=8 Гц, Н орто, OH); IН при

6,10 (Д-Д, Х=9 Гц, J=4 Гц, Н- );IH при 5,80 (А из АВ, Х=.13 Гц, CH OCO);

IН при 5,05.(Д, Х=4 Гц, H6); IН при

4,80 (В из АВ, 7=13 Гц, СН OCO) IН при 4,30 (М, СНИК ); 2Н при 3,70 (М, СН БО); 2Н при 3,0 (М, СН2 С Н4ОН)

6Н при 1,46 (С, (CE ) Ñ).

25(a): 10Н при 6,5-9, 5 (уширенный

cHrHBsI, NHg, СО К, трифторацетат);

IН при 8,40 (Д, Т=9 Гц, CONE!); IН при 6,85 (С, Н тиазола); IН при 6,05 (Д-Д, Х=9 Гц, J=4 Гц, Н,); IН при

5,30 (А из АВ, Т=I 3 Гц., СН OCO);

I Н при 5, О (Д, Х=4 Гц, Н ); I H .при

4,85 (В из АВ, J=13 Гц, СН ОСО); IH при 4,20 (Y., CHNH) ); 2Н при 3,80 (М, СК БО); 2Н при 2,95 (И, CH NH2 ); 2Н при 2,20 (Y:, CH CH NHg); 6Н при 1,45 (С, (CH ),С) .

26(6): ЗН при 8,60 (СУ, ИНз ); IH при 7,44 (Д, 7=9 Гц, CONH); 1Й при

6,78 (С, H тиазола); IН при 6,0 (Д-д, J=9 Гц, Х=4 Гц, H! ); I Н при 5, 16 (2Д, J=13 Гц, СН ОСО); IН при 4,97 (Д, J 4 Гц, Н ); IН при 4,66 (2Д, =13 Гц, СЙ ОСО) ; IН при 3,92 (Ll, Х=

=17 Гц, СН БО); IН при 3,56 (Д, 35

12828

=17 Гц, СН ЯО); 5Н при 2 5 3 5 (1.(, CH N и CHCO ); 4Н при 1,5-2,0 (Y, (CH>)N); 6Н при 1,44 (С, (CF ) С).

27(6): ÇH при.8,50 (СУ, И«Н. );. IH при 4,44 (Д, J=9 Гц, CONH); ЗЙ при -5

7, 80 (СУ, HH+); 38 при 7, 30 (СУ, ННА);

IH при 6,78 С, H тиаэппа); IH npu

6,0 (Д-Д, 7=9 Гц, J=4 Гц, Н .); IH при 5,26 (Д, J=IÇ Гп, CH OCO);IH при

4,97 (Д, J=4 Гц, Н ); IН при 4,84 IO (Д, Т=IЗ Гц, СН ОС("(); IН нри 4,08 (M, CHC0 :); IН при 3,94 (Д, Т=17 Гц, СН ЯО); IН при 366 (Д, Х17 Гц, CH SO); 2H при 2,80 (Y, СЦ ИН ); 4Н при 1,60 (М, (СН ) CH NH ); 6Н при

1-,44 (с (СЦз? г с) .

28(б): IН при 8,37 (Д, Т=9 Гц, CONH); 3H при 7,90 (СУ, ИН }; ЗН при

7,20 (СУ, NH ); IН при 6,76 (С, Н тиазола); IН при 6,0 ),Д-Д, J=9 Гц, Т=

=4 Гц, Н. ); IН при 5,16 (Д,:Х=IЗ Гц, СД ОСО); IН при 4,97 (Д, Х=4 Гц,Н );

1Й при 4,66 (Д, Т=! 3 Гц, CH20CO) IН при 3,92 (Д, J=17 Гц, СН ЯО);!Н при 3,58 (Д, Т=17 Гц, CH SO); IH npu

3,50 (М, CH2NH2 ); 2Н при 2,56 (М, CH>CHNH< ); 6Н при 1,44 (С, (CH )> С);

3Н при 1,,16 (Д, Х=б Гц, CH СН1.

29(б):,IН при 8,44 (Д, Т=9 Гц, CONH); ЗН при 7,95 (СУ, ИН+); ЗН при 7,50 (СУ, ИН+); IН при 6,78 (С, H ; IH при 6,0 (Д-.Д, J 9 Гц, Х=4 Гц, Н.,); IН при 5,20 (2Д, Т=

=13 Гц, СЙ ОСО) ; IH при 4,95 (M, «Н ); IН прй 4,62 (2Д, Х=IЗ Гц, CQ OCO) ; lH при 3,94;(Д, Х=17 Гц, СЦЯО); IН при 3,58 (Д, Х=!7 Гц, СН $0); IН при 3,0 (М, СНСО0 ); 2Н при 2,75 (М, СН ИН ); 6Н при 1,44 (М, (СН ) С); ЗЙ при 1,10 (Д, Х=

=17 Гц, сн,сй).

30.(б): 4Н при 8,45 {M, 1Щ

СОИН); BH при 7,35 (1 "., NH+S, Н ароматический); !Н при 6,78 (С, Н тиазола); IН при 6 0(М, Н ); IН при 45

5,05 (2Д, J=IÇ Гц, СН ОСО) ; IН при 4 94 (2Д, J=4 Гц, Н ) ; 1Н при

4,60 (Мр CQNHq ); IН при 3,66 (2Д, Т=17 Гц, СЦ ЯО) ; IH при 3,40 (2Д, J=l7 Гц, СН ЯО) ; 2Н при 3,0 (М, 50

СН СО ); 6Н при 1,44 (С,(СН®)-С).

3! (б): IН при 8,40 (Д, Т = 9 Гцр

СОИЦ); ÇH при 7,74 (С У, Ng>);

ЗН при 7,40 (C У, ИН )э IH при 6,81 (С, Н тиазола); IН при 6,0 (Д-Д, J = 9 Гц, Т = 4 Гц, Н7); 1Н при 5,13 (Д,,Т = 13 Гц, СН,ОСО); 1Н при 4 97 (Д J = 4 I ö Н ); IH при 4,63 (Д, 17 36 — 13 Гц, СН ОСО); IН при 3,90 (Д, Т = 17 Гц, СН $0); IН при 3,55 (Д, Т = 17 Гц, СН SO); IH при 3,16 (М, CHNH ); 2Н при 2,40 (M, С«Н СО);

IH при 1,77 (М, СН СО); !Н при 1;77 (М, СЦ.СНИН ); IН йри 1,61 (М, СН СНИЙ ); 6Н при 1,44 (2С, (СН ) С);

IН при 1,1 (Д, Т = 7 Гц, СН -СЙ).

32 (а): 7Н при 7-9 (NH, ИН, СО К трифторацетат); IH при 8,50 (Д, J =

= 9 Гц, CONH)-, IН при 6,90 (С, H Hтиазола); IН при 6,05 (Д-Д, J = 9 Гц, J = 4 Гц, Н. ); IH при 5,15 (А из АВ, Х = 13 Гц, С«Н ОСО); IН при 5,0 (Д, J = 4 Гц, Н ); IH при 4,70 (В из АВ, — 17 Гц, С«Н $0); IН при 3,65 (В из АВ, Т = 17 Гц, СН ЯО}; 2Н при

2,90 (М, CH NH); ЗН при 2,45 (Д, Т = б Гц, СН ИН); 2Н при 2,4 (М, СН СО); 2Н при 1,70 (M, CH CH CH };

6Н при 1,42 (С, (СН ) С) .

33 (а): 7Н при 7-9,5 (NHÄ NH, СО Н, трифторуксусная кислота); IН прй 8,46 (Д, Т = 9 Гц, CONH); IН при 6,90(C, Н тиазола); IН при 6,05 (Д-Д, Х = 9 Гц, Т = 4 Гц, Н.,); IH при 5,15 (А из АВ, Х =. 13 Гц, .CHOCO); IH при 5 0 (Д, Х = 4 Гц, На!; IH при 4,70 (В «s АВ, J=!3Гц, CH ОСО); IH при 3,90 (А из АВ, Т = !

7 Гц, СН $0}; IН при 3,65 (В из

АВ, J = 17 Гц, СН ЯО); 2Н при 2,75 (М, СН ИНСН ); 5Й при 2,45 (М, СЦ NH и CH СО); IOH при 1,45 (С У, (СН ) С и СН (СН ) CH ).

34 (а): 8Й при 6-9 (уширеиный сигнал, NH>, трифторацетат, ОН, СО Н); !Н при 8,47 (Д, Т = 9 Гц, CONH); IН при 6,90 {С, Н тиазола);

IН при 6,16 (Д-Д, Т = 9 Гц, Т =

= 4 Гц, Н1); IH при 5,35 (АВ, — 13 Гц, СН ОСО); IН при 5,0 (Д, J = 4 Гц, Н ); IН при 4,85 (В из АВ, J = l3 Гц, CH OCO); 4Н при 3,95 (М, CH SO, СНОН и CHNH ); 6Н при 1,45 (С, (СН ) С); ÇH при 1,20 (Д, Т =

= 7 Гц, СН3СНОН).

35 (б): 1Н при 8,50 (Д, J = 9 Гц, CONH); 3H при 8,35 (С У, NH3); 2Н при 7,94 (Д, J = 8 Гц, Н орто СО);

2Н при 7,55 {Д, J = 8 Гц, Н мета CO);

IH при 6,84 (С, Н тиазола); IH npu

6,0 (Д-Д, J = 9 Гц, Т = 4 Гц, Н));

IН при 5,44 (Д, Х = 13 Гц, СН ОСО);

IН при 4,99 (Д, Т = 4 Гц, На); IН при 4,86 (Д, J = 13 Гц, СН ОСО); ЗН

777и 4,1 (М, СН ИН08 СН ЯО); 1Н при

37

I 28281

3,72 {Д, Х = 17 Гц, CH SO); 6Й при

1,44 (2С, (Снз)ес).

36 (а): ЗН при 9,30 (С У, NH );

IН при 8,55 (Д, Т = 9 Гц, CONH); ЗН при 8,05 (С У NH ); IН при 6,92 (С, 5

Н тиазола); IН при 6,05 (Д-Д, 9 Гц, Т = 4 Гц, Н.); IH при 5,30 (А из АВ, J = 13 Гц, СН ОСО); IН при

5 05 (Д, Т = 4 Гц, H ); IН при 4 70 (В из АВ, J = 13 Гц, Сн ОСО); IH npu

3,95 (А иэ АВ, J = 17 Гц, CH2$0);

IН при 3,65 (В иэ АВ, J = 17 Гц, СН, $0); 2Н при 3,,0 (С У, СН БН );6Н прй 1,45 (С, (СНэ) С-ON); 6H при

l,17 (С, (Сн ) СО СН2).

37 (6): 8Й при 6-9 {Уширенный сигнал, СО2Н, трифторацетат, NH<); IН при 8,50 (Д, Х = 9 Гц, CO¹1); IН при 6,90 (С, Н тиазола); IН при 6,0 (Д Д, Х = 9 Гц, Т = 4 Гц, и ); 1H при 5,15 (Д,,3 = 13 Гц, CHOCO); IH при 5,0 (Д, J = 4 Гц, Н ); IН при

4,58 (Д, J = 13 Гц, CH ОСО); IН при

3,9 (Д, J = 17 Гц, СН $0); IН при

3,54 (Д, J = 17 Гц, CH2SO); 2Н при

2,6 (I)l, СН ИН2); IН при 2,25 {T, 12 Гц, CHCO> ); 4Н при 1,84 (М, СН2СНСО); 6Н при 1,45 (С, (CH )2 С);

ЗН при 1,25 (М, СН СНСО); 6Н при

1,45 (С, (СН ), С); ЗН при 1,25 (М, СНСН2БН2 и СД СНСН NH2 ); 2Н при

0,95 (М, СН СНСН2БН2).

38 (6) IН при 8,37 {Д, J = 9 Гц,, CONH); ЗН при 7,90 (С У, NHP; 3H ,при 7,40 (С У, NH+) ° IН при 6,79 35 (С, Н тиазола); 111 при 6,0 (Д-Д, 3 - "9 Гц, Х = 4 Гц, Н.); 1Н при

5, 11 (2Д, Т = 13 Гц, Cg ОСО)»; IH при 4,98 (Д, Х. = 4 Гц, Й ); 1Н при

4,61 (2Д, Х = 13 Гц, СН ОСО)"; IН при 3,90 (Д, Х = 17 Гц, СН $0); IН при 3,59 (Д, Т = 17 Гц, СН $0); IН при 3,0 (С У,,CHNH2); IН при 2,40 (М, СОСО.); 1H при 2,10 (M, С Снуй ),"

ЗН при 1,80 (М, СЦ2СНИН2); 8Н при

1,44 (НС, (СН ) С); 4Н при I-.l 5 (М, СН2СЙ4СНСОа

39 (6): IН при 8,5 (д, J = 9 Гц

СО1(1Ц); 6Н при 7-8 (Уширенный сигнал, 50

ЫН, трифторацетил); IН при 6,81 (C, Н тиазола); IН при 6,0 (Д-Д, Т 9 Гц» .Х 4 Гц, Н„); IН при 5,15 (2Д, J

13 Гц, СН ОСО)»; IН при 5,0 (Д, J 4Гц, Н ); IHпри 4,63 (2Д, Л

13 Гц, CН HОСО)»; IН при 3,78 (Д, J 17 Гц, СН 80) IН при 3,56 (Д, J 17 Гц, CH SO); IH при 3,56 (Д, 3 17 Гц, СН 80); 2Н при 277 (М, 7 38

СН ИН2); IН при 1,52 (М, CHCQr2); IН при 1,84 (М, СН СН); IН при 1,56 (M, СН СН) Й 6Н при 1,44 (С,(СН ) С);

ЗН при 1,06 (Д, J = 7 Гц, СН СГ1). 1 2

40 (а): IН при 845 (Д, J = 9 Гц, CONH); ЗН при 7,30 (С У, NH, СО2Н);

IН при б,80 (С,Н тиазола); IН при 6,0 (M, Н. ); IН при 5 20 (А из АВ, 13 Гц, СН ОСО); IН при 4,90 (В иэ АВ, J = 13 Гц, СН20CO); IН при

4,90 (Д, 3 = 4 Гц, Н ); ЗН при 3,80 (М, СН 8др CHNH2); IН при 2,00 {M, СН (СН 2 ); 6Н при 1,45 (С, (СН ) 2 С);

6Н при 0,96 (2Д, J = 7 Гц, (СЙа) СН).

41 (а): 2Н при 8,50 (С У, HH+ 1

IH при 8,45 (Д, J 9.Гц, COHH);

3Н при 7,30 (С У, NH3 ); IН при 6,80 (С, Í Hтиазола); IH при. 6,0 (M, Н );

IН при 5,15 (А из АВ), J = 13 Гц, СН ОСО); IН при 4,96 (Д, J = 4 Гц, Я; IНпри4,65 (ВизAB, J= 13Ãö, СН2ОСО); lн при 3,90 (А из АВ, J =

17 Гц, СД 80); IН при 3,65 (В из

АВ, Х = 17 Гц, CH 80); 2Н при 3,00 (М, СЦИН); 5Н прй 2 50 (М, СН МН, СН2С02); 6Н при 1,42 (С,(СН )2 С).

42 (а):7Н при 9,4 (С У, ЙД+, NH>+, СО2 Н); IН при 8,45 (Д,,Х =.9 Гц, СОЙ@ ; IН при 6,85 (С, Н тиазола);

IН при 6,00 (M, Н ); IH при 5,00 (Д, .Т = 4 Гц, H ); IН (А из АВрХ пп

13 Гц, СН -ОСО); IН при 4,65 (В иэ АВ, J = 13 Гц, СН ОСО); IН при

3,85 (А из АВ, J = 17 Гц, СН 80);

IН при 3;60 (В иэ АВ, J = 17 Гц, CH SO) 4Н при 2,85 (М, СН 1)1НСН );

2Н при 2,40 (С,CHOCO); 2Н при 1,80 (М, СН,СН,СНРН); бН при .1,45 (С, (CH ) С);, ЗН при 1,10 (T, J = 7 Гц, СН СН РН) .

43 (а): 2Н при 8,50 (С У, NHX) р

Iн при 8,40 (Д, J = 9 Гц, CONH);

ЗН при 7,00 (С У, NH>); IН при 6,76 (С,Н тиаэола); IH прй 5,95 (M, Н. );

IН при 5,10 (А из AB, J = 13 Гц, СН ОСО); IН при 5,0 (Д, J 4 Гц, Н ); IH при 4,65 (B из AB, J =

13 Гц СН OCO) IН при 3 85 (А иэ АВ, J 7 Гц, СН 80); IH npu

3,50 (В из АВ, J 17 Гц, Сн 80);

lH при 3,30 (М, CHNH); 5H прй 2,45 (М, СН Мн и CH20CO); 2Н при 1,80 (М, )СЦ СН2ОСО); 6Н при 1,45 (Ср

"СНз)йс) 1 ЗН при 1,10 (Д, J = 7 Гц, -Э

44 (а): I Н при 8,40 (Д, J 9 Гц, СО1Щ); 7Н при 7,80 (С У, Ng> NH

СО й); I H при 6,80 (С, Н тиаэола);

l 2828! 7

39

IН пРи 6,00 (М, Н. ); )Н при 5,00 (М,Hg); IH при 5,00 (А из АВ, J =

= -13 Гц, СН ОСО); IН при 4,65 (В иэ

АВ, J = 13 Гц, СН ОСО); IН при 3,85 (А из АВ, J = 17 Гц, СН $0); IН при

3,65 (В из АВ, J = 17 Гц, СН О); 2Н при 2,80 (И, CH NH); 5H при 2,40 (М, СН NH СН C02); 12Н при 1,45 ("34 " "Ъ(-"2)3 "2 H) .

45 (6): IН при 8,75 (Д J = 9 Гц, CONH); IН при 8 60 (С У, НН ); IН при 8,40 (С У, ИН ); ЭН при 7,30 (С У, 4Нз); IН прй 6,78 (С, Н тиазола); IH при 5,91 (Д вЂ” Д, J = 9 Гц, J

4 Гц, Н ); IH при 5,13 (Д, J

13 Гц, CH ОСО); IН при 4,95 (Д, J = 4 Гц, He) IH при 4,61 (Д9 J

13 Гц, CH ОСО); 2Н при 4,55 (С, СН ON); IН при 3,84 (А из АВ, J

7 Гц, СН SO); IН при 3,55 (В из

АВ, J = 17 Гц, СН! 0); 2Н при 3,20 (М, СН МН); 2Н при 2,90 (М, СН ИН);

IН при 2,64 (М, СНСО ); 2Н при 1,95 (М, СН СН ЯН); 2Н при 1,66 (М, CH CHKNH); 2Н при 1,66 (М, С)!тСН НН)

46 (б): IН при 8,75 (Д, J = 9 Гц, CONH); IН при 8 60 (С У, NH ); IН при 8,40 (g У, NH ); ЭН при 7,30 (С У, 9> ); I Н при 6, 78 (С, Н тиазола); I Н при

5,94 (Д-Д, ) = 9 Гц, J = 4 Гц, Н,) IН при 5,13 (Д, J = 13 Гц, CFI ОСО);

lH при 4,95 (Д,,7 = 4 Гц, Не) IН при 4,61 (Д, J = 13 Гц, СН ОСО); IH при 3,90 (А из AB, J = 17 Гц, CHgSO);

IHпри355 (ВиэAB, J= 17Гц, CH SO); 2Н при 3,20 (М, Cl)gNH); 2Н

- при 2, 90 (М, Cl) AH); I H npu

2,64 (М, CH СО ); 4Н при 2,40 (М, О

СЦ вЂ” -+- — -СО2Н) 6Н при 1 5-2

z 2 !

С)), СН (СН, и СН СН ЙН) .

СН 2

47 (6): IН при 8,79 (Д Л = 9 Гц, CONH); ЭН при 8,30 (С У, %H ); 2Н при 7,97 (Д, J = 8 Гц, Н орто CO);

2Н при 7,55 (Д, J = 8 Гу, Н мета СО); ЭН при 7,39 (С У, 11H ); IH npu

6,84 (С, Н тиазола); IН при 5,92 (Л-Д. Л = 9 Гц, ) = 4 Гц, Ц.); IН при 5,40 (Д, J 13 Гц, С«Н ОСО);

IН при 4,95 (Д, J = 4 Гц, He); )Н при 4,84 (Д, J = 13 Гц, CÍ HOCO);

2Н при 4,56 (С, СН О); IH при 4,08 (M, CH>NH>); 1H при 4,00 (A из АВ, 17 Гц, СН SO); IН при 3,71 (В из АВ, J = 17 Гц, СН SO) .

48 (б): IН при 8,75 (Д J = 9 Гц, CONH); ЭН при 8,30 (С У, 6Н ); 2Н при 7,95 (Д, J = 8 Гц, Н орто СО);

2Н при 7,55 (Д, J = 8 Гц, Н мета СО);

ЭН при 7,30 (С У, NH ); IH п