Способ получения ортоконденсированных производных пиррола

Способ получения ортоконденсированных производных пиррола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности веществ общей формулы (I)j А - СН, - с - (0)NHJ -СА R-C-(CH) -NС-(СН-СН)р -3-Ру, ; где А - СН „ или S; R - Н, низ.алкил, фенил, Ру-пириднл; п и р 0 или 1, которые как обладающие антитромбозным действием и низкой токсичностью могут быть использованы в медицине. С целью выявления физиологической активности получены новые вещества 1 гидролизом соответствующего нитрила щелочью в среде трет-бутанола при кипении смеси. Целевой продукт - кристаллы отделяют и перекристаллизовывают. I имеют т„ в интервале 150- 250 С. Ингибирующая активность I в отношении агрегации тромбоцитов, вызванной коллагеном кролика, находится в пределах 05-10 мг/л; токсичность LD, 100-900 мг/кг. 1 табл. 50 СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР пО делАМ изОБРетений и ОтнРытий (21) 3823559/23-04 (62) 3692010/23-04 (22) 14.12.84 (23) 12.01.84 (31) 8300454 (32) 13.01.83 (33) FR (46) 07.01.87. Бюл. У 1 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж, Клод Жамес и Даниель Лаве (FR) (53) 547.869.1 07(088.8) (56) J.Org,chem. ч.43, 1978, р.4373. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОРТОКОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности веществ общей формулы (I):

„Я0„„1282819 А 3 (58 4 С 07 D 513/04 471/04 487/04 13/02

A — cH, - c - нс(с(о)нн ) -сА н н-с-(сн,)„ -н

С (СН СН) -3-Ру, . где А — СН. или $; R — Н, низ.алкил, : фенил, Ру-пиридил; и и р =О или 1, которые как обладающие антитромбозным действием и низкой токсичностью могут быть использованы в медицине.

С целью выявления физиологической активности получены новые вещества 1 гидролизом соответствующего нитрила щелочью в среде трет-бутанола при кипении смеси. Целевой продукт — кристаллы отделяют и перекристаллизовывают. I имеют т„„ в интервале 150250 С. Ингибирующая активность I в отношении агрегации тромбоцитов, вызванной коллагеном кролика, находится в пределах 05-10 мг/л; токсичность

LD 100-900 мг/кг. 1 табл.

5о

)28?8)9

СОМН2

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений ряда пиррола общей формулы где А — группа -СН вЂ” или атом серы;

R — водород или низший алкил, или фенил;

n = Оили 1; р=Оили 1.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых гетероциклических соединений, обладающих выраженным антитромбозным действием и низкой токсичностью.

Пример 1. Суспензию 11,35 r

5-(3-пиРидил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)—

7-тиазолкарбонитрила и 14 г едкого кали в пудре в 100 см трет-бутилово3 о

ro спирта нагревают при 85 С 1 ч.

После 16 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь добавляют к 2 л дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при комнатной температуре 15 мин, затем появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают восемь раз в

1200 см дистиллированной воды, заз тем три раза в 150 см спирта и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и комнатной температуре в присутствии едкого:. али в гранулах. Таким образом получают 10,5 г сырого продукта, который смешивают с 3,9 г продукта, приготовленного ранее таким же образом, и растворяют в

850 см кипящего этанола. К раствору б добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждао ют при температуре около 4 С в течение .трех дней. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, моют три раза 30 см з охлажденного этанола при о температуре около 4 С, сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 11,3 r 5-(3-пиридил) — 1Н, ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кре-, б .о мового цвета, плавящихся при 215 С.

5- (3-Пиридил) — ) 1), ЗН-пирроло (1, 2-с) тиазоп-7-карбонитрип может быть приготовлен следующим образом.

CvcIlpHçèþ 40 ) г N-никотиноилти азолидин-4-карбоновой кислоты н смеси с 1350 см з 2-хлоракрилонитрила и

1750 см ацетангидрида нагревают при

90 С 2 ч 40 мин. В течение этого периода наблюдают переход: через 30 мин образуется прозрачная гомогенная фаза, а 10 мин спустя образуется осадок. После охлаждения при температу10 ре около 4 С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают, два раза 200 см о(в сумме) ацетангидрида, три раза 300 см (в сумме) ацетона и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.Продукт, полученный таким образом, переводят в суспензию 2400 см водного з

20 раствора 2N едкого натра. После перемешивания при температуре около

20 С 1 ч 30 мин появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают пять раз в 1250 см (в сумме) дистил5 лированной воды, три раза в 1200 см э (в сумме) этанола, три раза в 900 см з (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) о и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 1 59,7 г 5-(3пиридил-1Н, ЗН-пирроло(1,2-с) тиазол7-карбонитрил в форме кристаллов кремового цвета, плавящихся при 170 С.

N-Никотиноилтиазолидин — 4-карбоновую кислоту можно получить следующим образом.

40 В раствор 400 г 4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 613 г триэтиламина в

4500 см хлороформа добавляют в тез чение 1 ч при температуре 30 — 52 С

534 г хлоргидрата хлорида никотинои45 .ла. Полученный раствор нагревают при температуре около 64 С 4 ч. После перемешивания при температуре около

20 С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 1500 см (в сумме) хлороформа, затем три раза 1500 смз(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 403 r N-никотиноил4-тиазолидинкарбоновой кислоты в форме белых кристаллов, плавящихся при

190 С.

819 4

500 см з водного раствора 1 N едкого натра. Появившуюся маслянистую жидкость растворяют в 250 см ацетата этила. Органическую фазу отделяют декантацией, а водную фазу экстрагируют три раза 750 см в сумме) аце— тата этила. Органические экстракты объединяют, промывают три раза 750 см дистиллированной воды, сушат над безводным углекислым калием, затем доба-. вляют 1 г растительной сажи, экстрак— ты фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт . ст . ) и температуре около 60 С. Таким образом получают 25,2 r сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке 4 см диаметром, содержащей 250 г двуокиси кремния (0,063—

0,2 мч), промывая ацетатом этила и собирая фракции из 400 см . Две перВ вые фракции отделяют, три следующих соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст. ) и температуре около 60 С. Таким образом получают 2) г продукта. Этот продукт растворяют в 100 см кипящего

3 этанола. Полученный раствор охлажо дают при 4 С 1 ч. Появившиеся крис— таллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 30 см э (в сумме) этанола, охлажденного при температуре около 4 С затем три раза 150 см з (в сумме) оксида изопропила. Таким образом получают 16,1 г 5-(3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирролизил-7-карбонитрил в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 112 С.

Пример 3. Суспензию 4,9 г

6-(3-пиридил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло(2,1-с) 1,4-тиазин-8-карбонитрила и

6,7 г едкого кали в пудре в 50 см э трет-бутилового спирта нагревают до кипения в течение 1 ч 15 мин. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 C, затем остаток переводят в суспензию в 150 см дис-. тиллированной воды. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 150 см (в сумме) дисз тиллированной воды и сушат при пони.женном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С. Получают 5,2 г сырого продукта, плавящегося при

186 С. Этот продукт объединяют с 4,5 г продукта, приготовленного тем же способом ранее, и растворяют в 250 см З кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной са-.

3 1282

Пример 2. Суспензию 14,6 г

5-(3-пиридил)-2 3-дигидро-1Н-пирролипониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 15,5 г сырого продукта, плавящегося при 206 С. Этот продукт растворяют в 150 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0 5 г растительной сажи и фильтруют;. фильтрат охлаждают при

10 С 2 ч. Кристаллы отделяют фильтро- 30 ванием и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом, получают 9,6 r 5-(3-пиридил)-2,3-дигидро- 35

lH-пирролизин-7-карбоксамид в форме кремовых кристаллов, плавящихся-при

210 С. 5-(З-Пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирролизил-7-карбонитрил может быть при- 40 готовлен следующим образом.

Суспензию 44 r N-никотиноил-L-пролина в смеси 160 см 2-хлоракрилонитэ э рила и 200 см ацетангидрида нагрева-. ют с увеличением температуры до 90 С. 45

После растворения реактивов в реакционной среде наблюдают осадок, образующий суспензию. Продолжают нагревание суспензии 3 ч 30 мин при 90 С.

После охлаждения при температуре око- 50 ло 4ОС в течение 1 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием,промывают два раза 50 см З(в сумме) ацето-ангидрида, три раза 300 см (в сумме) эфира и сушат при пониженном дав- 55 ленин (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулиро-,.; ванного едкого кали. Полученный таким .образом продукт экстрагируют зин-7-карбонитрила и 23,1 г едкого кали в пудре в 140 см трет-бутилоэ вого спирта нагревают при 82 С 2 ч.

3а это время наблюдают переход через

10 мин в гомогенную прозрачную фазу и через 20 мин в осадок. После охлаждения при температуре около 20 С растворитель выпаривают при понижен- 10 ном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Полученный кристаллический осадок переводят в сусз пензию в 250 см дистиллированной воды и перемешивают при температуре 15 около 20 С 30 мин. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают четыре раза 00 см (в сумме) дистиллирован9 ной воды, затем три раза 150 см (в з сумме) оксида изопропила и сушат при 20

6-(З-Пиридил)-3,4-дигидро-1Н-пир-. роло(2,1-с) 1 4-тиазин — 8-карбонитрил может быть приготовлен следующим образом.

Нагревают, постоянно увеличивая температуру, суспензию 27,9 r N-никотиноил-1,4-тиазин-3-карбоновую кислоту в смеси 89 см (2-хлоракрилонитз 25 рила и 117 см уксусного ангидрида.

Когда температура достигает 70 С, наблюдают повышение температуры до

90 С и последующее растворение при этой температуре, затем 5 мин спустя 30 кристаллы снова образуют суспензию. о

Продолжают нагревание при 90 С 2 ч, затем охлаждают реакционную смесь до о температуры около 20 С. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 35 три раза 75 см (в сумме) уксусного э ангидрида, затем три раза 50 см ацетона и сушат при пониженном давлении (200 мм рт ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулиро- 40 ванного едкого кали. Таким образом получают 6,3 r продукта. Этот продукт переводят в суспензию в 100 смЗ дистиллированной воды. В полученную суспенэию добавляют 50 см водного 45

: раствора 5 N едкого натра, затем экстрагируют три раза 300 см (в сумме) уксусного этила. Органические экстракты объединяют, промывают три раза

150 см (в сумме) дистиллированной во- 50 ды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и температуре около 60 С. Получают 55

5 r 6-(3-пиридил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло (2,1-с) 1,4-тиазин-8-карбонитрила в форме светло-оранжевых кристаллов, плавящихся при 150,С.

5 12828 жи и фильтруют горячим; фильтрат охлаждают при температуре около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 50 см этанола, охлажденного до температуры около 4 С, затем три раза 75 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении

0(20 мм рт.ст.) и температуре около

20 С в присутствии гранулированного 10 едкого кали. Таким образом получают

7,1 г 6-(3-пиридил)-3,4-дигидро-1Нпирроло (2,1-с) 1,4-тиазин-8-карбоксамида в норме желтых кристаллов, плавящихся при 192 С. f5

19 6

N-Никотиноил-1,4-тиазин-3-карбоновую кислоту можно приготовить следующим образом.

Суспензию 2,8 г N- zoxvvov -1,4тиазин-3-карбоксилат- этила в смеси

25 см этанола и 10 см водного раствора 2 N едкого натра перемешивают при температуре около 20 С 3 ч. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50 С. Полученный продукт растворяют в 50 см дистил3 лированной воды и очищают при прохождении этого раствора через 30 г смолы. Dowex 50тж -2(50-100 mech) „ содержащейся в колонке диаметром 1,6 см.

Первую фракцию — при промывании дистиллированной водой, вторую фракцию— при промывании метанолом и третью фракцию — при промывании дистиллированной водой удаляют, так же, как и две следующих фракции — при промывании водным раствором пиридина 2 X (об./об.). Две следующих фракции— при промывании водным раствором пиридина 2Х (об./об.) объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50 С. Таким образом получают

2,3 г сырого продукта. Этот продукт растворяют в 50 см кипящего метаноз ла и полученный раствор охлаждают при о температуре около 4 С в течение 1 ч.

Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза в

100 см (в сумме) метанола, затем три з раза 45 см (в сумме) оксида изопропиз ла и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают

1,5 r N-никотиноил-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты в форме белых кристаллов, плавящихся при 212 С.

N-Никотиноид-1,4-тиазин-3-карбоксилатэтила может быть получен следущим образом.

К раствору 8,8 г 1,4-тиазин-3-карбоксилатэтила и 10,1 г триэтиламина в 125 см хлороформа добавляют в течение 25 мин при 24 — 38 С 8,9 г хлоргидрата хлорида никотиноила. Перемешивают полученный раствор 3 ч при температуре около 20 С, затем последовательно добавляют 10,1 r триэтиламина и в течение 15 мин при 24— о

36 С 8,9 г хлоргидрата хлористого никотиноила. Полученный раствор перемешивают 16 ч при температуре около

7 I

20 С, затем 2 ч кипящим. Реакционную

0 смесь охлаждают до 20 С и в нее добавляют смесь 250 см хлороформа и

100 см; дистиллирозанной воды. Органическую фазу отделяют декантацией, промывают 100 см дистиллированной э воды, затем два раза 300 см (в сумз ме) водного раствора 2 N едкого натра и два раза 200 см (в сумме) дис3 тиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Таким образом получают 17,5 г сырого продукта.

Продукт хроматографируют на колонке .

6 см диаметром, содержащей 480 r двуокиси кремния (0,04-0,063 мм). Промывают смесью ацетата этила и метанола (98-2 об) под давлением 0,5 атм, собирая фракции из IOO см !4 первых фракций удаляют; девять следующих фракций собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

60 С. Таким образом получают 9,6 г

N-никотинорл-1,4-тиазин-3-карбоксилатэтила в-виде желтого масла.

R 3 =0,35; хроматографируют на тонком слое силикагеля, растворитель: ацетат этила-метанол 98-2 об.

Пример 4. Суспензню 11,2 r едкого кали в пудре и 10,2 г смеси (в пропорции 69-31) 6-циан-6 и 7-циан -5(2-(3-пиридил)винил)-1Н, ЗН-пирроло(1,2-с)тиазола в 110 см трет-бу3 тилового спирта нагревают с дефлегматором l ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

50 С. После добавления 200 см дистиллированной воды появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промы-. вают четыре раза 120 см (в сумме) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали, Таким образом получают ll r сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке 3,2 см в диаметре, содержащей !10 r двуокиси кремния (0,063—

0,2 мм), собирая фракции из 1000 cM

Первую фракцию — при промывании чистым хлоридом метилена, вторую фракцию — при промывании смесью метилен" хлорида и метанола (97,5-2,5 об.).

282819 8 третью фракцию — при промывании смесью метиленхлорида и метанола (95-5 об.), четвертую фракцию — при промывании смесью метиленхлорида и метанола (92,5-7,5 об.) удаляют. Пятую фракцию — при промывании смесью метиленхлорида и метанола (90-10 об.) и шестую фракцию — при промывании смесью метиленхлорида и метанола (85-15 o6.)

10 объединяют и концен трирую т досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и о температуре около 40 С. Таким образом получают 3,7 г продукта с т.пл. около 180 С. Этот продукт растворяют

15 в 700" см кипящего ацетонитрила. После охлаждения при температуре около

4 С в течение 1 ч появившиеся кристаллы отфильтровываются и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и

20 температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом .получают 2,4 г продукта, который объединяют с 0,9 r продукта, приготовленного тем же способом ра25 нее и хроматографируют на колонке

2,8 см диаметром, содержащей 35 r двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), собирая фракции из 500 см . Две первых фракции — при промывании чистым хло30 ридом метилена, как и две следующие— при промывании смесью хлорида метилена и метанола (97,5-2,5 об) — удаляют.

Пятую и шестую фракции — при промывании смесью метиленхлорида и метанола

35 (95-5 об.), как и седьмую фракцию— при промывании смесью метиленхлорида и метанола (90 — 10 об.) объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температу4С ре около 40 С. Таким образом получают 3,1 г продукта, который растворяют в 900 см кипящего ацетонитрила. э

В раствор добавляют 0,3 r растительной сажи и фильтруют горячим. После

45 охлаждения при температуре около 4 С в течение 2 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 60 см (в сумме) ацетонитрила и сушат при пониженном давлении

50 (20 мм рт.ст.) и температуре около

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают

2,1 г 5-(2-(3-пиридил)винил) — 1Н,ЗHпирроло(1,2-с)тиазол-7-карбоксамида, 55 плавящегося при 242 С.

Смесь (69-31) 6-циан и 7-циан-5l2-(3-пиридил)винил!-1Н,3Н-пирроло (1,2-с)тиазола может быть приготовлена следующим образом.

9 12828

Суспензию 13,2 r N- (3-(3-пиридил) акрилоил1-тиазолидин-4-карбоновой кислоты в смеси 39,6 см 2-хлоракрилоЭ нитрила и 52 см Э уксусного ангидрида нагревают при температуре около 83 С

4 ч. После охлаждения в течение 16 ч при температуре около 4 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 10 см (в сумме) уксусного ангидрида и три раза 60 см

Э (в сумме) ацетона. Полученный таким образом продукт переводят в суспензию в 70 см дистиллированной воды.

Смесь доводят до рН около 10 добавлением водного раствора 2 Н едкого кали. После перемешивания при темпео ратуре около 20 С в течение 1 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтЭ рованием, промывают три раз а 60 см (в сумме) дистиллированной воды, два 0

Э раза 40 см (в сумме) ацетона, два раза 40 см Э(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.), и температуре около

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают смесь 6-циан и 7-циан-5-(2-(3-пиридил)винил)-IН,ЗН-пирроло (1,2-c)тиазола в форме бежевых кристаллов, плавящихся при 170 С.

Б- !.3- (3-Пиридил) -акрилоил) тиаз олидин-4-карбоновую кислоту можно получить следующим образом.

К раствору 22,5 г тиааолидин-4карбоновой кислоты в смеси 47 см Э 35 триэтиламина и 250 смЭ хлороформа добавляют в течение 30 мин при 20—

35 С 34,1 r хлоргидрата хлорида 3-(3пиридил)акрилоила. Реакционную смесь нагревают 16 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,). В полученный остаток добавляют 500 смЭ дистиллированной воды и нагревают с дефлегматором. После добавления 1 r растительной сажи 45 смесь фильтруют горячей и фильтрат охлаждают при температуре около 4 С

16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза

100 смЗ(в сумме) дистиллированной во- 50 ды и один раз 30 см Э зтанола, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около о

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 55

21-,1 r сырого продукта, плавящегося при 173 С. Этот продукт растворяют в

400 см Э кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 1 r, расти19!

О тельной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при температуре около о

4 С 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 40 см (в сумме) этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) . и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 13,5 г N†- (3 †(3пиридил)-акрилоил)тиазолидин-4-карбоновую кислоту, ппавящуюся при 176 С.

Хлоргидрат 3. †(3-пиридил)акрилоилхлорида может быть получен следующим образом.

Э

200 см тионилхлорида добавляют в течение 15 мин к 50 г 3-(3 — пиридил) акриловой кислоты. Затем реакционную смесь нагревают с дефлегматором 5 ч.

Избыток хлорида тионила затем отгоняют, реакционную смесь концентрируют досуха после добавления 300 см безводного циклогексана. Эту последнюю операцию повторяют один раз. К попученному остатку добавляют 200 см хлоз роформа и нагревают с дефлегматором в течение 15 мин. После охлаждения . кристаллы отделяют фильтрованием,промывают один раз 50 см хлороформа и два раза 200 см (в сумме) гексана, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) в присутствии гранулированного едкого кали при температуре около 20 С. Таким образом,получают 55 г хлоргидрата 3-(3-пиридил)— акрилоилхлорида, плавящегося при

187 С.

Пример 5. Суспензию 12,3 г едкого кали в пудре и 11,3 г смеси (в пропорции 20-80) 6-циано- и 7-циано-3-фенил-5-(3-пиридил)-IH,ÇÍ-пирроло(1,2 — с) тиазола в 260,см з третбутилового спирта нагревают с дефлегматором 3 ч. Суспензию перемешивают при температуре около 20 С 16 ч и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Полученный остаток переводят в суспензию в 300 см З дистиллированной воды и экстрагируют три раза 750 смЭ(в сумме) этилацетата.

Органические экстракты объединяют, промывают три раза 300 смз дистилли" рованной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Таким образом получают 9,2 r сырого продукта. Этот про1282819 дукт хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г в двуокиси кремния (0,04-0,063 мм) . Промывают смесью этилацетата и метанола (95-5 об.) под давлением 0,5 атм, собирая фракции из 200 см . Первые

9 десять фракций удаляют. 12 следующих собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Таким обра- 10 зом получают 7 г продукта. Этот продукт растворяют в 140 см этанола. 1.

/ э полученному раствору добавляют,3,1 см спиртового раствора 2 N соляной кислоты и перемешивают при температуре 15 около 20 С 15 мин. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 50 см (в сумме) зтанола и три раза 75 см з(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном 20 давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 6 г хлоргидрата 3-фенил-5(3-пиридил) — 1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиа- 25 зол-7-карбоксамида в форме желтых о кристаллов, плавящихся при 250 С.

Смесь (20-80) 6-циано- и 7-цианоЗ-фенил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-с)тиазола может быть приготовле- 30 на следующим образом.

Суспензию 45,2 г N-никотиноил"2фенилтиазолидин-4-карбоновой кислоты в смеси 115 см э 2-хлоракрилонитрила и 180 см уксусного ангидрида нагре- 35 вают при температуре около 90 С 3 ч и полученный раствор перемешивают при температуре около 20 С 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температу- 40 ре около 60 С, остаток извлекают при температуре около 4 С смесью 300 см о з з дистиллированной воды и 400 см водного раствора 10 N едкого натра и

500 см этилацетата. Органическую фа- 45

Э эу отделяют декантацией, а водную фазу экстрагируют три раза 1500 см (в

3 сумме) этилацетата и четыре раза

2000 см метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, промывают че- 50 тыре 1000 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 r растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном 55 давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Таким образом получают

33,8 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке 6 см диа12 метром, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм). Промывают смесью циклогексана и этилацетата (50-50 об.) под давлением 0,5 атм, собирая фракции из 1000 см . Первые

17 фракций удаляют, 14 следующих фракций собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

60 С. Получают 11,3 r смеси 6-цианои 7-циано-3 фенил-5-(3-пиридил)-1Н

ЗН-пирроло(1,2-а)тиазола в отношении

20-80 (согласно спектрам ЯМР) в виде коричневого масла.

R = 0,35 и 0,4; хроматографируют на тонком слое силикагеля; растворитель: циклогексан — этилацетат (5050 об.).

N-Никотиноил 2 — фенил-тиазолидин4-карбоновая кислота может быть приготовлена следующим образом.

К раствору 94,2 г 2-фенил-тиазолидин-4-карбоновой кислоты и 100 г триэтиламина в 1120 см хлороформа прибавляют 20 мин при 32-54 С 88,1 r хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученный раствор нагревают при температуре около 63 С в течение 5 ч, затем перемешивают при температуре около 20 С 16 ч. Продукт кристаллизуют.

Суспензию охлаждают при температуре около 4 С 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 300 см (в сумме) хлороформа и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом, получают

145 r сырого продукта, плавящегося при 150 С. Этот продукт переводят в суспензию с 750 см дистиллированной з воды. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза

750 см дистиллированной воды в сумме и сушат на воздухе. Получают

90,9 г продукта, плавящегося при

182 С. 15 r этого продукта растворяют в 200 см кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждается при температуре около 4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 50 см з этанола, три раза 75 см з(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и о температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким

828)9 14 сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 5 6 r 3-метил-5-(3пиридил) — 1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазол7-карбоксамид в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 170 С.

Смесь(50-50) 6-циано- и 7 †циано10 .З-метил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-с)тиазола может быть получена следующим образом.

Суспензию 36,3 г N-никотиноил-2метилтиазолидин-4-карбоновой кислоты

13 12 образом получают 11,4 r N-никотиноил2-фенил-тиазолидин-4-карбоновую кислоту в форме белых кристаллов, плавящихся при 186 С.

Пример 6. Суспензию 20,4 едкого кали в пудре и 17,6 r смеси (в пропорции 50-50) 6-циано- и 7-цианоЗ-метил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН, пирроло(1,2-с)тиазола в 200 см трет-бутилового спирта нагревают с дефлегматором 1 ч 20 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

50 С. К остатку добавляют смесь 200см дистиллированной воды и 100 см метиленхлорида. Органическую фазу отделяют декантацией, а водную фазу экстрагируют четыре раза 400 см (в сумме) метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, промывают пять раз 750 смЗ(в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. (20 мм рт.ст ° ) и температуре около

50 С. Таким образом получают 19 r продукта. Этот продукт растворяют в

50 см з метиленхлорида. Появляются кристаллы, их отделяют фильтрованием, промывают три раза 15 смЗ(в сумме) метиленхлорида и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) в присутствии гранулированного. едкого кали.

Получают 6,1 г продукта, плавящегося о при 170 С. Фильтрат хроматографируют на колонке 6 см диаметром, содержащей 480 r двуокиси кремния (0,040,063 мм) . Промывают смесью этилацетата и метанола под давлением 0 5 атм, собирая фракции из 250 см . Первые

13 фракций — при промывании смесью этилацетата и метанола (97,5-2,5 об.) удаляют, три следующие фракции, поступающие после элюирования смесью этилацетата и метанола объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50 С. Таким образом получают 3,1 г продукта, который объединяют с 6,1 r ранее полученного и растворяют в 90 см З кипящего изопропанола. Полученный раствор фильтруют горячим.при добавлении 0,5 г растительной сажи. Фильтрат охлаждают при температуре около 4 С 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 6 смЗ(в сумме) изопропанола, охлажденного до температуры около 4 С, и три раза 30 смЭ(в

15 в смеси 115 см З 2-хлоракрилонитрила и 200 см уксусного ангидрида нагре3 вают при температуре около 90 С 3 ч.

Полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении

20 .(20 мм рт.ст.) и температуре около

70 С, и остаток извлекают 200 см дистиллированной воды. Полученную суспенэию доводят до рН около 10 добавлением 80 см з водного раствора 10 N едкого натра, реакционная смесь поддерживается при температуре около

20 С. В полученную суспензию добавляется 250 см хлорида метилена, суспензию перемешивают при температуре

30 около 20 С 16 ч. Органическую фазу отделяют декантацией, а водную фазу экстрагируют пять раз 500 см з(в сумме) метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, промывают пять

35 раз 500 см з(в сумме) дистиллированной воды и пять раз 400 смз(в сумме) водного раствора 2 N соляной кислоты.

Водную фазу отделяют декантацией, фильтруют при добавлении 0,5 г рас40 тительной сажи, доводят до рН около

10 добавлением водного раствора 10 N едкого натра и экстрагируют пять раз

500 см (в сумме) метилхлорида.Opraнические экстракты объединяют, сушат

45 над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 r растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50 С. Таким обра50 зом получают 19,3 r сырого продукта.

Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей

480 r двуокиси кремния (0,04

0,063 мм). Промывают смесью циклогек55 сана и. этилацетата (50-50 об.) при давлении 0,5 атм, собирая фракции по

200 см З. Первые восемь фракций удае ляют, восемь следующих фракций собирают, концентрируют досуха при пони1282819

15 женном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50 С. Таким образом получают 17,6 r смеси 6-диано-6- и

7-циано-3-метил-5-(3-пиридил)-!Н,ЗНпирроло (l 2 — с)тиазола в форме желтого масла в отношении 50-50 (согласно спектру PMH).

К = 0,35 и 0,4; хроматографируют на тонком слое силикагеля; растворитель: циклогексан-этилацетат !О (50-50 об. ) .

N-Никотиноил-2-метилтиазолидин-4карбоновая кислота может быть приготовлена следующим образом.

К суспензии 44,1 r 2-метилтиазолидин-4-карбоновой кислоты и 61,8 г триэтиламина в 500 см хлороформа добавляют 25 мин при 20-47 С 53,4 г хлоргидрата никотиноилхлорида ° Полученную суспензию нагревают при тем- 20 пературе около 65 С 1 ч 45 мин, а затем полученный раствор перемешивают при температуре около 20 С 16 ч. Ра. створитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температу-. ре около 50 С и полученный остаток переводят в суспензию в 300 см ацето3 на. После 2 ч, перемешивая при температуре около 20 С, появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промы- 30 вают два раза 400 см (в сумме) ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около о

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Полученную твердую фазу 35 переводят в суспензию в 250 см дистиллированной воды, появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 450 см э (в сумме) дистиллированной воды и три раза 60 см (в сумме) 40 з ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около.

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают

36,5 r N-никотиноил-2-метилтиазоли-. 45 дин-4-карбоновой кислоты в форме кремовых кристаллов, плавящихся при

190 С, Пример 7. Нагревают в тече ние 13 ч при температуре около 80 С 50 суспенэию 5,2 r 3-(3-пиридил)-5,6, 7,8-тетрагидро-1-индолизинкарбонитрила и 7,7 r едкого кали в пудре в

120 см трет-бутилового спирта. Суспензию затем KoHIJeHTpHpylT IIpH пони- 55 женном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Остаток извлекают 200 см з дистиллированной воды, полученную суспензию перемешивают при

16 температуре около 20 С 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтровани- . нием, промывают пять раз 250 см (в сумме) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 4,1 r сырого. продукта, плавящегося при 180 С.Этот продукт, смешанный с 1,1 г продукта, полученного тем же способом в другой операции, растворяют в 160 см кипяЪ щего ацетонитрила. В полученный мутный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим.

Фильтрат охлаждают при температуре около 4 С 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 75 см (в сумме) ацетонитриз ла и три раза 75 см (в сумме) оксида изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и темпеа ратуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают

4 г 3-(3-пиридил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида в форме светло-бежевых кристаллов, плавящихся при 184 С.

3-(З-Пиридил)-5,6,7,8-тетрагидро1-индолизин-1-карбонитрил может быть приготовлен следующим образом.

Суспензию 14,7 г N-никотиноилпиперидил-2-карбоновой кислоты в смеси

50 см 2-хлоракрилонитрила и 65 см з

3 уксусного ангидрида нагревают при температуре около 90 С 4 ч. После

16 ч перемешивания при температуре около 20 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 75 см з(в сумме) уксусного ангидрида и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. 10 г полученного таким образом продукта растворяют в 100 см дистиллированной воды. После добавления при температуре около 10 С 50 смз водного раствора 10 N едкого натра получают суспензию, которую перемешивают при температуре около 20 С в течение 1 ч, затем экстрагируют три раза 450 смЗ(в сумме) ацетата этила.

Органические экстракты объединяют, промьвают три раза 300 смз(в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 r растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и тем17 1282 пературе около 60 С. Таким образом получают 8,8 г продукта, который хроматографируют на колонке диаметром

6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм), промывая этилацетатом под давлением 0 5 атм и собирая фракции из 100 см . Первые

14 фракций удаляют, шесть следующих собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) 10 о и температуре около 60 С. Получают

5,2 г 3 †(З-пиридил)5,6,7,8-тетрагидро-индолизин-1-карбонитрил в форме кристаллов каштанового цвета, плавящихся при 112 С. 15

N-Никотиноилпиперидин-2-карбоновая кислота может быть приготовлена . следующим образом.

Раствор 34,1 г N-никотиноил-пиперидин-2-карбоксилата этила в смеси 20

130 см З водного раствора 2 N едкого натра и 325 см этанола перемешивают о при температуре около 20 С 16 ч.Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и тем- 25 пературе около 60 С. Полученный остаток растворяют в 250 см дистиллированной воды. В мутный полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют. Фильтрат, поддержива- 30 емый при температуре около 20 С, доводят до рН около 3 добавлением 80 смо водного раствора 4 N соляной кислоты.

Полученную суспензию перемешивают при температуре около 20 С 1 ч, поя- 35 вившиеся кристаллы отделяют, фильтро-. ванием, промывают четыре раза 200 смэ (в сумме) дистиллированной воды, три раза 150 см"з (в сумме) ацетона и один раз 50 см З (в сумме) диэтилового эфи- 40 ра, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 14,8 r N-никотиноил-пиперидин- 45

2-Kag6oHoBoH кислоты в форме белых кристаллов, плавящихся при 194 Ñ.

N-Никотиноил-пиперидин-2 -карбоксилатэтил может быть приготовлен следующим образом. 50

К раствору 72,9 r 2-пиперидинкарбоксилатэтила в 1120 см э хлороф