Способ получения производных 6-амино-7-окси-4,5,6,7- тетрагидроимидазо-/4,5,1- @ - @ /-/1/-бензазепин-2/1 @ /- она или их кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных 6-амино-7-окси-4,5,6,7- тетрагидроимидазо-/4,5,1- @ - @ /-/1/-бензазепин-2/1 @ /- она или их кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных бензазепинов, в частности 6-аминоили (К-замещенных)-7-окси-4,5, 6,7-тeтpaгидpoимидaзof4,5,1-j-k - 1 - -бензазепин-2- Н -она (1.), где или нормальный или разветвленный (-алкш1, который может быть замещен ОН, CgHg, феноксилом; циклогексил или 1-метш1пиперидинил, причем гидроксил в положении 7 и аминогруппа в положении 6 имеют трансконфигурацию , или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди указанного класса (Соединений были получены новые 1. Их синтез ведут а) из соответствующего дикетона и алкилнитрита в присутствии соляной кислоты и третбутилового эфира азотистой кислоты; б) полученный продукт гидрогенизуют в присутствии катализатора; в) выделение 1 ведут либо в в иде основания, либо при необходимости переводят в кислотно-аддитивную соль, либо алкилируют алкилгалогенидом бензилирован ную аминогруппу соединения I, либо соединение после снятия блокирующей бензильной группы переводят в кислотно-аддитивную соль или обрабатывают карбонильным производнымформулы R где R,. и R такие, что , имеют значения R, кроме водорода и метила, в присутствии третичного амина с последующим восстановлением с помощью, например, боргидрида или цианборгидрида щелочного металла и выделением в свободном виде или кислотно-аддитивной соли. Испытания 1 показывают, что они проявляют высокую антигипертензивную и гипотензивную а некоторые и сосудорасширяющую активность, причем в некоторых случаях их эффект выше в 40-50 и 300 раз. ;чем нафтигидрофурила. 1 табл. с S сл IND СХ) СП со ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5Н 4 С 07 D 487/04

OllNGAHHE HSO6PETEHHR, И IlATEHTY \

Ю

00 3 а 1

СЛ

ФР

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3654552/23-04 (22) 11.10.83 (31) 82 17054 (32) 12.10.82 (33) FR (46) 30.01.87, Бюл. ¹ 4 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Даниель Фреше, Люсьен Неделек, Ги Плассар (РК) и Неил Лесли Браун (СВ) (53) 547.891.2.07 (088.8) (56) Патент Франции ¹ 1363948, кл. А 61 К, 1964, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6-АКИНО-7-ОКСИ-4,5,6,7-ТЕТРАГЩРОИК4ДАЗО-(4,5,1-j-k)-(1) -БЕНЗАЗЕПИН-2(iH)-ОНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных бензазепинов, в частности 6-амино- или (R-замещенных)-7-окси-4,5, 6,7-тетрагидроимидазо(4,5,1-1-1 )-(1)-бензазепин-2-(Н)-она (1), где R=H или нормальный или разветвленный

С -С1,-алкил, который может быть замещен ОН, С Нз, феноксилом; циклогексил или 1-метилпиперидинил, причем гидроксил в положении 7 и аминогруппа в положении б имеют трансконфигурацию, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают фармакологической активностью и могут

„„SU„„1287753 Я 5 быть использованы в медицине, Для выявления активности среди указанного класса соединений были получены новые 1. Их синтез ведут а) иэ соответствующего дикетона и алкилнитрита в присутствии соляной кислоты и третбутилового эфира азотистой кислоты; б) полученный продукт гидрогенизуют в присутствии катализатора; в) вьщеление 1 ведут либо в виде основания, либо при необходимости переводят в кислотно-аддитивную соль, либо алкилируют алкилгалогенидом бензилированную аминогруппу соединения Е, либо соединение после снятия блокирующей бензильной группы переводят в кислотно-аддитивную соль или обрабатывают карбонильным производным формулы

О=СК К,, где R. u R такие, что

СНЕ Р имеют значения R, кроме водорода и метила, в присутствии третичного амина с последующим восстановлением с помощью, например, боргидрида или цианборгидрида щелочного металла и выделением в свободном виде или кислотно-аддитивной соли. Испытания 1 показывают, что они проявляют высо:кую антигипертензивную и гипотенэивную; а некоторые и сосудорасширяющую активность, причем в некоторых случаях их эффект вьппе в 40-50 и 300 раз. .чем нафтигидрофурила. 1 табл.

1287753

Изобретение относится к получению новых производных 6-амино-7-окси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5, 1—

-j-k)-(1)-бензазепин-2(1Н)-она общей формулы

Ы)

Н где К вЂ” водород, прямолинейный или разветвленный .С, -С -алкил, который может быть замещен гидроксилом, фенилом или феноксигруппой; циклогеKcpë или 1-метилпиперидинил; волнистые линии означают, что гидроксил в положении 7 и радикал амино в положении

6 имеют конфигурацию транс, или их кислотно-аддитивных солей,которые обладают высокой антигипертензивной и гипотензивной, а некоторые— сосудорасширяющей активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Хлоргидрат (6RS, транс) б-амина-7-окси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо(4,5,1-j-k)-(1)-бензазепин-2(1Н)-она.

А. Этиловый эфир 1 3-дигидро-2-оксо-3-фенилметил-1Н-бензимидазол-1-масляной кислоты, В 296 см диметилформамида перемешивают 29,6 r 1,3-дигидро-1-фенилметил-2Н-бензимидазол-2-она, прибавляют в течение 30 мин 7,6 г 507-ного гидрида натрия в масле, перемешивают еще в течение 30 мин, охлаждают до 5 С по каплям прибавляют в течение 15 мин 33,9 r этилового эфира 4-броммасляной кислоты и перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре. Выливают раствор на

900 см ледяной воды, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат, упаривают, полученное масло растворяют в 50 см изопропилового эфира, дают выкристаллизоваться в течение 16 ч, отсасывают и получают 22,6 г целевого продукта (T.ïë. 50 С, после перекристаллизации в циклогексане 52 С) .

Найдено,X: С 70,8; Н 6,6, N 8,2

С о Н 11г0з МВ 338,39.

Вычислено,X: С 70,98, Н 6,55;

N 8,28.

Б. 1,3-Дигидро-2-оксо-3-фенилметил-1Н-бензимидазол-1-масляная кислота.

В течение 3 ч нагревают с обратным холодильником в инертной атмосфере 40,6 г полученного согласно пункту А продукта в 400 см 1 н. метанолового раствора едкого натра, концентрируют до полуобъема, выливают на 1 л воды, подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой, отсасывают, промывают, сушат и получают 35,2 г целевого продукта (T,ïë. l66 C, после перекристаллизации в этиловом эфире уксусной кисло20 ты 168 С).

Ф

Найдено, X: С 69,4; Н 5,9;

N 8,9.

С,в Н зNãОз МВ 310,33

Вычислено,X: С 69,66, Н 5,84, 25 N 9,02

В. 5,6-Дигидро-1-фенилметилимидазо-(4,5,1-j-k)-(1)-бензазепин-2,7-(1Н,4Н)-дион 7.

Вводят в суспензию в 430 см хлороформа 21,5 r полученного выше продукта, прибавляют 21,5 см хлористого тионила, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч 15 мин и упаривают досуха под уменьшенным

35 давлением.

Полученный продукт растворяют в

860 см дихлорэтана в инертной ат40 мосфере, охлаждают до 15 С, прибавляют 18,67 г хлористого алюминия, перемешивают в течение 4 ч при 20 С, выливают смесь на 1 л ледяной воды, содержащей 43 см концентрированной соляной кислоты, перемешивают 10 мин и отфильтровывают. Декантируют органический слой, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, соединяют органические слои, промывают их

10Х-ным водным раствором карбоната калия до рН 6, сушат, упаривают досуха под уменьшенным давлением, кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты и получают после отсасывания

8, 7 г целевого продукта (т. пл. 135 C)

Анализ. (после перекристаллизации в изопропаноле)

Найдено,X: С 73,9, H 5,5, N 9,4, Сщ Н, Я О,, МВ 292,32.

1287753

В инертной атмосфере вводят в суспензию 15 5 г полученного выше продукта в 620 см тетрагидрофурана, охлаждают до 5 С, прибавляют 42,5 смз

1,8 н. этанолового раствора соляной кислоты и 10,5 смз трет-бутиловбго эфира азотистой кислоты, перемешивают 3 ч при 5 С, отсасывают, промывают тетрагидрофураном, а затем смесью хлороформ — метанол (i:1) и получают 16,5 г целевого продукта, т,пл. >280 С.

Е. Хлоргидрат (6RS-транс) 6-амино-7-окси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1-j--k) †(1)-бензазепин-2(1Н)—

-она.

4 г полученного продукта и 2 r

10Х-ного палладия-на-угле вводят в суспензию в 150 см метанола, перемешивают в атмосфере водорода в течение 2,5 ч отфильтровывают, охлаждают при помощи ледяной бани, медленно прибавляют при перемешивании 0,66 г боргидрида натрия, перемешивают еще в течение 1,5 ч при 5 С и упаривают досуха под уменьшенным давлением при

30 С, Полученный осадок растворяют

Вычислено,7.: 73,95; Н 5,51, N 9,58.

Г. 5,6-Дигидроимидазо-(4,5,1—

-j — k) †(1)-бензазепин — 2,7-(1H,4Н)—

-дион °

В инертной атмосфере нагревают при 150 С 29,2 г полученного выше продукта, 292 r о-фосфорной кислоты и 14,1 г фенола, через 2 ч охлаждают смесь до 35 С, выливают при перемешивании на 1200 см ледяной воды, прибавляют 2 л хлористого метилена, подщелачивают натровым щелоком, отфильтровывают и промывают нерастворимое вещество хлористым метиленом. ,Промывают органический слой, сушат

его и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Получают 9,7 r целевого продукта (т.пл. 235 "С после кристаллизации), а затем хроматографируют под давлением фильтрата,элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты — метанол — триэтиламин (90:2:2).

Найдено,Z: С 65,0; Н 4,9, N 13,7.

С,, Н о 11 0, ИВ 202, 20.

Вычислено,7: С 65,33, Н 4,98;

N 13,85 °

Д. 6-0ксим-4,5-дигидроимидазо-(4, 5,1-j-k)-(1) -бензазепин-2,6,7-(1Н)-трион. в 15 сМ метанола, подкисляют этиловым эфиром уксусной кислоты в соляной кислоте до рН 1-2, отсасывают и получают 3,6 г целевого хлоргидрата, т.пл. 260 С. Перекристаллизовывают в метаноле, а затем в этаноле (т.пл. 260"C).

Найдено,7.: С 51,5; Н 5,6; N 16,7;

С1 14,2.

10 С „Н, Nэ С10, МВ 255, 7.

Вычислено,7: С 51,66, Н 5,51

N 16,43, Cl 13,86.

Пример 2. (62$-транс) 6-Этиламино-7-окси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5, 1 — j — k) †(1) -бензазепин-2(1Н)-он и его хлоргидрат.

В инертной атмосфере и при перемешивапии в 200 см метанола вводят в суспензию 5 r продукта примера 1, 20 прибавляют 2,18 смз ацетальдегида и

10 смз триэтиламина, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, охлаждают при помощи ледяной бани, прибавляют за 1 ч 10 r бор2э гидрида натрия и перемешивают еще

30 мин при 5 С и 1 ч при комнатной температуре. Выпаривают метанол, забирают остаток хлористым метиленом, промывают водой, а затем

30 насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, упаривают досуха под уменьшенным давлением, кристаллизуют в этпловом эфире уксусной кислоты и после отсасывания получают 2,6 r целевого продукта (т.пл. 190 С) .

Образование хлоргидрата.

4,2 г основания растворяют в

40 80 смз этанола, нагревая с обратным холодильником, охлаждают при помощи ледяной бани, прибавляют 10 см соляно-кислого раствора этилового эфира уксусной кислоты, упаривают

45 досуха, забирают в 30 см эфира,отсасывают и перекристаллиэуют в этаноле. Получают 3, 14 г целевого продукта (т.пл. -- 230 C).

Найдено,Е: С 55, 1, Н 6,4; N 14,4;

С1 12,3.

С, Н,з N О С1, МВ 283, 75.

Вычислено,7: С 55,02, Н 6,39, N 14,81", Cl 12,49.

Пример 3. Хлоргидрат (6RS-транс)7-0кси-б-метиламино-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(5,4, 1-j-k)-(1)—

-бензазепин-2(1H)-она.

А. (6RS-транс)7-Окси-6-(фенилметил)амино-4,5,6,7-тетрагидроимидазо

1287753

-(5,4,1-j-k) †(1)-бензазепин-2-(1Н)—

-он.

При комнатной температуре перемешивают в течение 1 ч в инертной атмосфере 1 г продукта примера 1 в 5

13 см метанола, 2 см триэтиламина и 1 см бензальдегида, охлаждают при помощи ледяной бани, прибавляют за

15 мин 1 r боргидрида натрия, перемешивают еще в течение 45 мин прибавляют 100 смз воды, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Хроматографируют,на двуокиси кремния полученное масло, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты — метанол — триэтиламин (90:5:

:5), кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты и получают 820 мг целевого продукта (т.пл. 145"С).

Анализ (после перекристаллизации в этиловом эфире уксусной кислоты).

Найдено, .: С 69,6; H 6,2; N 13,4.

Вычислено, : С 69,88, Н 6,19, N 13,58.

Б. (6RS-транс)7-Окси †6 †м(фенилметил)амино1 -4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(5,4,1-j-k)-(1)-бензазепин-2-(1Н) — он.

4,6 r полученного выше продукта растворяют в 69 смз- метанола и 11," см триэтиламина, пропускают метилбромид в течение 2 ч при комнатной темпера- 35 туре и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Забирают в 100 смз насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат, упари- 40 вают досуха под уменьшенным давлением, кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты и получают после отсасывания 4,3 r целевого продук:.а (т.пл, 228 С, после перекристаллиза- 4 ции в этаноле 232 С ).

Найдено,%: С 70,3", Н 6,5; N 12,8.

С,з Н, И О., МВ 323, 38 °

Вычислено, : С 70, 56, Н 6, 55 ; $0

N 13,00.

В. Хлоргидрат (6RS-транс)7-окси-б-метиламино-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(5,4,1-j-k)-(1)-бензазепин-2(1Н)—

-она. 55

450 мг полученного выше продукта растворяют в 45 смз этанола, прибавляют 225 мг 10%-ного палладия-на-угле, перемешивают в водороде в течение 1 ч, отфильтровывают и упаривают досуха под уменьшенным цавлением.

Растворяют полученное масло в 5 см этанола, отфильтровывают, прибавляют избыток соляно-кислого раствора этилового эфира уксусной кислоты, дают выкристаллизоваться, отсасывают,промывают этанолом, перекристаллизуют в метаноле и получают 110 мг целевого продукта (т.пл. 280-290"С).

Найдено, : С 53,2, H 5,9, Cl 13,4, N 15,4.

С,г Н„ ClNзОг МВ 269, 93.

Вычислено,7: С 53,43; Н 5,98;

Cl l3 15; N 15,58, Пример 4. Хлоргидрат (628, транс) 7-окси-б-пропиламино-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1-j-k) (i )-бензазепин-2(1Н)-она.

Аналогично примеру 2, заменяя ацетальдегиц пропионовым альдегидом

5 1 г полученного сырого продукта забирают в 15 см этанола, прибавляют

15 см соляно-кислого раствора этилового эфира уксусной кислоты, а затем 30 см этилового эфира уксусной кислоты. Отсасывают 3,8 г целевого хлоргидрата. Т.пл. 210 С.

Пример 5. Хлоргидрат (62$, транс) 7-окси-б-бутиламино-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1-j-k)-(1)—

-бензазепин-2(1Н)-она.

Целевой продукт получают аналогично примеру 2, используя бутиловый альдегид..

2,5 г полученного основания забирают в 10 см этанола и прибавляют 10 см хлористоводородного этилового эфира уксусной кислоты. Отсасывают 1,5 г целевого продукта.

Т.пл. 210 С.

" Пример 6. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-окси-6-)-(2,2-диметил(пропил)амино) -4,5,6,7-тетрагидроимидазовЂ(4,5,1-j†- k) †(1) — бензазепин-2(1Н)—

-она.

Аналогично примеру 2, используя пивалевый альдегид, получают хлоргидрат. Выход 2,2 r. Т.пл. м 260 С.

Пример 7,. (6RS, транс) 7-Окси-6- ((2-гидроксиэтил)-амино1-4,5, 6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1-1-k)†(1)-бензазепин-2(1Н)-он и его хлоргидрат.

При комнатной температуре перемешивают 10,24 г полученного в примере 1 хлоргидрата (6RS транс) 6-амино-

-7-окси-4,5,6,7-тетрагидроимицазо!

287753 †,5,i j-k) †(1} — бензазепин-2-(!Н)—

-она, 4,8 r гликолальдегида, 14 смз триэтиламина и 400 ем метанола.Охлаждают до О/5 С, прибавляют в течение 15 мин 19,24 г боргидрида натрия. 5

Перемешивают 45 мин при комнатной температуре, прибавляют 100 см воды, концентрируют до 100 смз под уменьшенным давлением и дают выкристалли10 зоваться в течение 2 ч при комнатной температуре. Отсасывают и получают

6,3 г сырого продукта. Т.пл. 220 С.

Хлоргидрат получают, как в примерах 4 и 5, исходя из 450 мг основания. Выход хлоргидрата 280 мг.

Т.пл. 242 С, Хлоргидрат перекристаллизуют в метаноле с рефлюксом, выход

67 мг, т.пл. 245 С.

Пример 8. Хлоргидрат (6RS, 20 транс) 7-окси-6-циклогексиламино-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1-j-k) (1)-бензазепин-2(1Н)-она.

Действуют, как в примере 2, но используют циклогексанон. 25

Хлоргидрат получают, как описано в примере 4, исходя из 6,2 г полученного основания. Полученный хлоргидрат (4,2 r, т.пл. ж 280 С) перекристаллизуют в метаноле. Собирают 3,4 г продукта. Т.пл. 280 С.

Пример 9. Хлоргидрат (6К$, транс) 7-окси-б-t(фенилметил)-амико)—

-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1—

-j-k) (1)-бензазепин-2(1Н)-она.

Аналогично пункту А примера 3 получают целевое основание. Т.пл.

145 С. 3,5 r этого основания растворяют в 70 см изопропанола с рефлюксом, леденят, прибавляют понемногу избыток хлористоводородного этилового эфира уксусной кислоты. Отсасывают 3,85 г целевого хлоргидрата.

После перекристаллизации в изопропа- 45 ноле т.пл. 240 Ñ.

Пример 10. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-окси-6-((2-фенилэтил)амино) -

-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1-j-k) (1)-бензазепин-2(1Н)-îíà. 50

Основание получают аналогично примеру 2, исходя из фенилацетальдегида. Полученное основание хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол 55 (9:1), и приготовляют хлоргидрат,как в примере 4. Т.пл. 190 С.

Пример 11. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-окси-б- f(3-фенилпропил)аминс1 -4,5,6, 7-тетрагидроимидазо-(-4, >, 1-j — k) †(1)-бензазепин-2(1Н}-он».

Аналогично примеру 2, исходя иэ

3-фенилпропилового альдегида, получают основание, которое превращают в

2,1 г хлоргидрата. После перекристаллизапии в этаноле т.пл. 230"С.

Пример 12. Хлоргидрат (6RS транс) 7-окси-6- ((2-феноксиэтил)амино)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5, 1-j -k)-(1)-бензазепин-2(1Н)-она.

Аналогично примеру 2, исходя из феноксиацетальдегида, получают основание, которое затем хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол (9:1). После перекристаллизации в изопропаноле т.пл. 150 С. Хлоргидрат получают, растворяя основание в хлористом метилене и изопропанопе с рефлюксом, концентрируют и прибавляют хлористоводородный этиловый эфир уксусной кислоты. Дают выкристаллизоваться в течение 2 ч при комнатной температуре и отсасывают целевой хлоргидрат. Т.пл. 250С.

Пример 13. Дихлоргидрат (6RS, транс) 7-окси-6- ((1-метил-4-пиперидинил)амино1-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,f-j -k) -(i) -бензазепин-2-(1Н)-она. !

При комнатной температуре перемешивают в течение 24 ч 7,6 r (6RS, тРанс) 7-окси-б-амино-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5, 1-j-k)-(1)-бензазепин-2(1Н)-она, 7,6 см N-метил-4-пиперидона, 380 см метанола и

7,6 r цианборгидрида натрия. Охлаждают до температуры ниже OOC прибавляют по каплям 5 см концентрированной соляной кислоты, перемешивают при комнатной температуре 10 мин заново охлаждают до 0 С и подщелачивают до РН 8 натровым щелоком. Отгоняют метанол, забирают остаток хлористым метиленом, содержащим 103 метанола, отфильтровывают нерастворимое вещество и упаривают досуха.Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты — метанол — гидрат окиси аммония (80:15:5) и получают

7,3 г целевого основания. Основание растворяют в 40 смз этанола, прибавляют 20 см хлористоводородного этанола, отсасывают и собирают 7 r хлоргидрата. Т.пл.. 260"С.

1287753

Найдено,7.: С 52 5; Н 7 О, N 14 3, 61 18,0.

С Н И, О„ 2НС1, МВ 389,32

Вычислено,%: С 52,44; Н 6,73, N 14,36; С1 18,21.

Пример 14. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-окси-6- ((1-метилэтип)амино

-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1— j-k)-(i)-бензазепин-2(1Н)-она.

Охлаждают до О, +5 С 6 r хлоргидрата (6RS, транс) 7-окси-6-амино-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,,1-j -k) -(1)-бензазепин-2(1Н)-она в

60 см метанола и 30 смэ ацетона. В течение четверти часа прибавляют при О, +5"С 3 г цианборгидрида натрия, а затем перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Упаривают досуха под уменьшенным давлением, прибавляют 60 смэ воды и экстрагируют хлороформом. Сушат органический слой, упаривают досуха и получают 3,6 r продукта (т.пл. 166 С), которьй забирают в 60 смз этанола. Прибавляют хлористоводородный этиловый эфир уксусной кислоты, отсасывают и получают 3,7 r целевого хлоргидрата, т.пл. †" 270"С. Перекристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты после растворения в горячем виде в метаноле и собирают 3,3 r целевого продукта, т.пл. .270С.

Найдено,X: С 56,5; Н 6,9;N 14,0, Сl 12,1, С, Н,дN Î С1, МВ 297,78.

Вычислено,X: С 56,46 Н 6,77, N 14,11; Сl 11,90.

Фармакологическое исследование.

Определение гипотензивной активности.

Гипотензивная активность была изучена на крысах самцах породы вистар весом около 300 г, анестезированных натриевым пентобарбиталом (50 мг/кг), введенным в яремную вену или в вену полового члена.

Каротидное артериальное давление было измерено до и после введения изучаемого продукта.

В таблице приведены изменения артериального давления после введения изучаемого продукта по сравнению с контролем.

Периферическое сосудорасширяюшее действие.

Исследуют изменение давления в изолированной сосудистой цепи с пос10

30 тоянной перфузией по следующей технике.

Исследование ведется на собаках беагл обоих полов весом 10-16 кг, анестезированных натриевым пентобарбиталом при дозе в 35 мг/кг внутривенно ° Перфузия нембуталом при

4,5 мг/4,5 мл/кг устанавливается на подкожной вене нижних конечностей в течение опыта. Собакам вводят трахеотомические канюли и они проветриваются. После внутривенного введения

5000 ME гепарина феморальная правая артерия выкачивается, и вытекающая кровь после прохода через внетелесную цепь (как можно более короткую) и ввода в левую феморальную артерию подвергают перфузии заднюю левую лапу.

На внетелесной цепи устанавливается насос с постоянной пропускной способностью на выходе и на отводе — ловушка давления, позволяющая регистри ровать давление перфузии в лапе..

Артериальное давление измеряется на сонной артерии при помощи другой ловушки давления.

Пропускная способность перфузии в лапе регулируется так, что уравниваются давления сонной и феморальной артерий.

Заднюю левую лапу помещают в мешок, содержащий измельченный лед,что вызывает увеличение давления перфузии. Чувствительность лапы определяют введением нафтидрофурила 100, 300, 1000 и 3000 мг в 0,2 мл дистиллированной воды. Продукт в различных дозах инъецируется во внетелесную цепь до насоса. После введения продукта в различных дозах вновь вводят нафтидрофурил в других дозах, что позволяет проверить постоянство действия препарата.

Уменьшение давления указывает на уменьшение напряжения в зоне перфузии, а следовательно, периферических сопротивлений.

Как показали исследования, продукты примеров 3 и 14.являются соответственно в 40-50 и 300 раз более активными, чем нафтидрофурил.

Исследование острой токсичности.

Были измерены летальные дозы DL, разных соединений после введения через рот мыши (дозой П называют максимальную дозу, которая не вызывает смертности в течение 8 дней).

13,1 287753

Таблица!

-54

-43

-30

-25

1,0

2.

-59

-53

-54

-51

-34

1,0

-23 — 19

0,1

-33

1,0 — 17

1,0

-42

-23

-36

1,0

-16

-32

-32

-23

-21

1,0

-53

-29

-29

1,0

-41

-24

-57

-19

-48

1,0

-52

-49

-14

1,0

-20

-20

-45

-34

1,0

-30

-22

-26

-17

Таблица2

Продукт по примеру ВЕС,, мг/кг

>400

>400

200

200

60

> 400

Продукт Доза,мг/кг

rro примеру

Изменение артериального давления, X через определенное время, мин, после введения

5 10 30

1287753

Продолжение табл 2.

1О го

100

>400

200

Составитель И. Бочарова

Техред И.Попович Корректор JI. Пилипенко

Редактор Л. Веселовская

Заказ 7732j61

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,4

j 2

1287753

1. Способ получения производных б-амино-7-окси-4,5,б,7-тетрагидроимидазо (4,5,1-j-k)-(1)-бензазепин- 5

-2(1Н)-она общей формулы

К

H— - Ы вЂ” Я

Н0

1

Н где R — водород, прямолинейный или разветвленный С1-С -алкил, который может быть замещен гидроксилом, фенилом, или феноксигруппой, циклогексил 20 или 1-метилпиперидинил, волнистые линии означают, t что гидроксил в положении 7 и радикал амико в положении

6 имеют конфигурацию транс, 25 или их кислотно-аддитивных солей,о тл и ч а ю шийся тем, что на соединение общей формулы

Ny где R имеет указанные значения, за

30 исключением водорода, выделяют и, в случае необходимости, переводят в кислотно-аддитивную соль, или обрабатывают карбонильным производным общей формулы

Н

35 действуют алкилнитритом в присутствии соляной кислоты и третичного бутилового эфира азотистой кислоты, образовавшееся соединение общей фор40

H0 — М

ГВ1 где R u R такие что-(",Н имеют

У

R2 укаэанные значения R эа исключением водорода

45 и метила в присутствии третичного амина, а затем восстановителем, таким как боргидрид или цианборгидрид щелочного металла, с последующим выделением

50 целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

I

Формула изобретения подвергают каталитической гидрогенизации и полученное соединение общей формулы где волнистые линии имеют указанное значение, либо выделяют и в случае необходимости переводят в кислотно-аддитивную соль, либо подвергают алкилированию алкилгалогенидом после предварительной блокировки группы -NHz в виде бензилированного производного и полученное после снятия блокировки соединение общей формулы