Способ получения @ -метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидро- эритромицина @

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к классу замещенных эритромицинов А, в частности к способу получения N-метил- -11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицйна А(1), который обладает противомикробной активностью. Для вьшвления биологической активности получено новое соединение I реакцией 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэрйтромицина А с формальдегидам и муравьиной кислотой при соотношении 1: (1,02-2,2):(1,01-2,4) соответственно . Процесс ведут в среде хлорированного углеводорода преимущественно СНС или СС1 при кипении реакционной смеси. Вещество 1 кристаллическое , Т.Ш1. 113-115°С, минимальные ингибирующие концентрации в пределах 0,1-0,01. Токсичность ЬДсвв пределах 825 (внутривенно) - 10000 (перорально). 1 3. п., 5 табл. § СО с to 00 ч ел ел сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

7 ,,л,, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3402600/23-04 (22) 05.03.82 (31) Р 592/81 (32) 06.03.81 (33) УП (46) 30,01.87 Бюл. Я"- 4 (71) Соур Плива Фармацойтска Кемийска, Прерамбена и Козметичка Индустрия н. сол. î. (YU) (72) Габриела Кобрехель и Слободан

Дьекич (YU) (53) 547.455.07(088.8) (56) Патент СССР N - 1093253, кл. С 07 Н 17/08, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛ-11-А3А-10-ДЕОКСО-10-ДИГИДРОЭРИТРОЖЦИНА А (57) Изобретение относится к классу замещенных эритромицинов А, в част„,Я0 „„1287155 А 5 (51) 4 С 07 Н 17/08//А 61 К 31/71 ности к способу получения N-метил-11-аза- t0-деоксо-10-дигидроэритромицйна A(1), который обладает противомикробной активностью. Для выявления биологической активности получено новое соединение I реакцией

11-аза-10-деоксо-10-дигидроэрйтромицина А с формальдегидом и муравьиной кислотой при соотношении

1:(1,02-2,2):(1,01-2,4) соответственно. Процесс ведут в среде хлорированного углеводорода преимущественно

CHCI или CCi при кипении реакционной смеси. Вещество 1 кристаллическое, т.пл. 113-115 С, минимальные ингибирующие концентрации в пределах

О, 1-0,01. Токсичность Lg в пределах

825 (внутривенно) — 100 0 (перорально). 1 з. и., 5 табл.

1287755

2 ме (20 мл) добавляют при перемешивании 0,238 мл (0,003 моль) формальдегида (приблизительно 35 вес.%/вес и О, 128 мл (0,00332 моль) муравьиной

5 кислоты (приблизительно 98-100%).

Реакционную смесь перемешивают и кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч, затем ее охлаждают до температуры окружающей среды и продукт выделяют аналогично примеру 1. Выход:0,84 r (83,0%).

Пример 3. К раствору 10,8 г (0,0147 моль) 11-аза-10-деоксо-10f5

-дигидроэритромицина А в четыреххлористом углероде (240 мл) добавляют при перемешивании 2,57 мл (0,0324 моль) формальдегида (приблизительно 35 вес.%/âåñ) и 1,38 мл

20 (0,0358 моль) муравьиной кислоты (приблизительно 98-100%),Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при кипении в сосуде с обратным холодильником, затем ее охлаждают до температуры окружающей среды, четыреххлористый углерод испаряют при пониженном давлении и оставшийся осадок суспендируют в воде (150 мл) и выделяют с помощью рН-градиентной экстракции, как описано в примере 1.

Выход 8,3 г (75,4%).

Данные по биологической активности представлены в табл.1.

1. Способ получения N-метил-111-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина А, отличающийся тем, что 11-аза-10-деоксо-10-дигидро40 эритромицин А подвергают взаимодействию с формальдегидом и муравьиной кислотой при соотношении 1:(1,02-2,2):

:(1,01-2,4) соответственно в среде

45 хлорированного углеводорода при температуре кипения реакционной смеси.

2. Способ по п,1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве хлорированного углеводорода используют хлороформ или четыреххлористый углерод.

Изобретение относится к способу получения нового производного эритромицина А, а именно N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина А, обладающего противомикробным действием.

Цель изобретения — получение нового производного эритромицина А, обладающего улучшенными свойствами по сравнению с ближайшим структурным аналorом.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. К раствору 0,54 r (0,722 ммоль) 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина А в 20 мл хлороформа добавляют при перемешивании

0,0589 мл (0,741 ммоль) формальдегида (приблизительно 35 вес.%/вес) и 0,0283 г (0,735 ммоль) муравьиной кислоты (приблизительно 98100 вес,%/вес). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при кипячении с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры, после чего добавляют 15 мл воды (pH 5). Реакционную смесь подкисляют 2 н. соляной кислотой, доводят рН до 5 0 после чего отделяют хлороформовый слой. К водной части добавляют 15 мл хлороформа, подщелачивают реакционную суспензию

20%-ным вес/вес раствором NaOH доводЯ РН до 7,5, РазделЯют слои и Ф î р м у л а и з о б р е т е н и я затем водный слой 3 раза экстрагиру-35 ют по 15 мп хлороформа.

Объединенные хлороформовые экстрак ты, имеющие рН 7,5, высушивают над карбонатом калия и выпаривают при пониженном давлении, получая 0,45 г (82,4%) N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина А, т.пл.113115 С (хроматографически чистое вещество, элюируют смесью диметилформамид:метанол 3:1). (альфа) = -37,0 (1% в хлороформе).

N = 748.

Пример 2. К раствору 1,00 r (О, 00136 моль) 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромйцина А в хлорофор128 755

Тяблица1

МИ К, мк г /мл

Штамм

Streptococcus 11еса? s

АТСС 8043

0,01

0 05

StaphyIococcus epidermidis

АТСС 12228

0,5

0,5

StaphyIococcus aureus

АТСС 6538-P

0,5

0 5

Micrococcus fIavus

ATCC 10240

0,01

0,05

Sarcina Iutea

АТСС 9341

0 05

0,05

BaciIIus cereus varmycoides

ТАСС 11778

0 5

0,5 BaciIIus subtiIis

ТАСС 6633

0,1

0,5

П р и м е ч а н и е: А — 11-аза-10-деоксо -10-дигидроэритромицин А изве— стное соединение

1 — N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритроиицин

А (предлагаемое соединение), МИК вЂ” минимальные ингибирующие концентрации, Табли ц а 2

Противомикробная активность вне организма на грамотрицательных клинических культурах

Количе с тв о

MHK (ккг/мл

Испытуемый Веорганизм щеиспытанных

0,5T

1,0 2,0 4,0 8,0 16,0 32,0 64,0 ство

Entегоcoccus

5 4

12 63

А 20 6 11 1

1 15 13 10 6

А 10 7 12 1

1 11 10 4 6

Staph aureus

10 41

Staph

aIbus

А 24 9 4 2

1 30 12

Прололжение табл.2

f287755

Испытуемый Веорганизм щеМИК (ккг/мл

О, 1,0

4,0 8,0

2,0

f6,0

32,0

64,0 128,0 ство

20 ных

182

4 1 штаммов

182

П р и м е ч а н и е: R — резистентный, Ng — число испытанных штаммов

Таблица 3

МИК (мкг/мл) Испытуемый орВе

2,0 4,0 8,0 16,0 32,0 щество ганизм

0,5 1,0 64,0 128,0 R N

Е.coIi А

1 2 39 50 2 1 2 3 100

4 42 45 5

KIebsieIIa А

preum

3 1

1 9

4 4

KIebsieIIa А

aегоgenes

2 10

Proteus А

mirabiIis 1

1 2

PreudomonasA

aerug 1

81.reptococcus

pheumoniae

Streptococcus паегпоIyticus

Количество чувствитель—

А 12 4

1 1! 5

А 20

1 13 7

А 86 26 26 4 8

1 80 47.14 12 3

Противомикробная активность вне организма на грамотрицательных клинических культурах

Количество испытанных штаммов

Количество испытанных штаммов

10 16

4 10

1 2877 55

Продолжение табл.3

МИК (мкг/мп) Entегоbac1 18

3 6

ter

aerug

Entегоbacter А

I igue f. 1

HereIIa А

Ф

1 3 2

3 3

А

1 штаммов

Я sensitive A

2 4 4 42 59

3 8 43 54 28

t9 11

13

П р и м е ч а н и е: Метод: двукратное последовательное разбавление в arape YH.

Таблица 4

Чувствительность анаэробных бактерий

NHK (мкг/мл

Испытуемый

Bemeорганизм ств

0,5 1,0 2,0 4,0 7,0 16,0 32,0 64,0 128,0 R И„

Bactегоides А

fragiIIes 1 - 3

1 4 1

А 3 1 2

1 2 3 1

Испытуемый ор— ганизм

Mina роIymorpha

HaemophyIus

infIu

Количество чувствительных

Ваctегоides

necrophorus

0,5 1, 0 2,0 4,0 8,0 16,0 32,0 64,0 1280

22 179

6 179 оличество спытанных таммов

128775, 1О

Продолжение та бл . 4

ИИК (мкг/мл

Количество испытанных

Испыту- Веемый ще организм

Б тв

0,5 1,0 2,0 4,0 7,0 16,0 32,0 64,0 128,0

8actегоides А

meIanino1 2

gens cus

VeiIoneIIa А 3

SP 1 4

I.euconosА 2 1

toc

А 7

1 8

5 8 1

А 16

1 20 мов

6 4

Вещество Способ введе- ЛД

ЛД ЛД

16 81 ния

Внутрибрюшинно

010000(5060) Пер ор аль но

Внутривенно 825 (421, 6) 610 1020

Внутрибрюшинно 1200(513,2) 1010 1400

Перорально «10000(5100) Peptostreptococcus

Количество чувствительных штаТаблица 5

Острая токсичность (метод Литчфильда-Уилкоксона на белых мьппах)

Внутривенно 280(141,7) 220 350