Способ получения @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных К-гетероциклил-4-пиперидинаминов об1цей формулы 1 О„ Ri J д где А - двухвалентный радикал формулы -СН СП-СН СН-; -N Cn-CH CH-; или , в которой один из атомов Н может быть замещен галогеном, ОН- или коксигруппой; К - Н или низший ал- Н, С -С -алкил, незамещенкил; R 2 ньгй или замещенный фенилом (незамещенным или однозамещенным галогеном, С,-С -алкилом или .-алкоксигруппой), пиридинилом, 2-пиразинилом, тиенилом, фуранилом, (незамещенным или однозамещенным С , -С -алкилом), 4-тиазолилом или 3-(2-метилимидазолилом); RJ - Н, С -С -алкил или бензил; L - радикал N-(2-ниридинил)-4- -пиперидинил, незамегценный или однозамещенный в кольце пиридина С1 или NO.j или один из следующих Р 1ДИ:1 калов: CH CHCK CHjCH -N-CH N-CH CH-CH-N- , где или 1, ,1,2, 3 или 4, Y - связь, 0; S; -СОО-; -CONH-; -NHCONH-; -N(CH,j )CSNH- или -NR , где R - Н, С,-С -алкил, бензи | ацетил, бензоил или радикал CH,OH,CHCHgCn2N-dH N-Cn CH-CH N, М - шестичленное гетероциклическое кольцо с одним или двумя атомами азота в цикле, связанное с цепью ,гю атому углерода, незамещенное или двузамещенное галогеном, ОП, NH или NO ; С -С -алкил, -алкокси-, алкилтио-, С -Cg-алкиламино-, аьданокарбонил, бензил, галоидзамещенный бензил или (галоидзамещенный бензил) аминогруппой, или конденсированное с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемых солей, которые, как проявлякщие антигистаминную-активность , могут быть использованы в медицине. Для выявления биологической активности получены новые производные соединения I. Процесс ведут алкилированием пиперидина общей мулы Q (О О) со to оо RI N jO RS где Q - -ObCR CH NHCH H,, сн или , , где значения радикалов

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11>

I8 )» 1 .: ° И ", я», ю

81 N !

СА

ГОСУДАРСТБЕНКЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3608869/23-04 (22) 27.06.83 (3!) 397.626, 487.774 (32) 12.07.82, 22.04.83 (33) US (46) 15. 03. 87, Бюл. 1! - 0 (71) Жанссен Фармасетика Н.В. (ВЕ) (72) Франс Эдвард Жанссенс, Юзед Лео

Гисланус Торреманс, 10зеф Францис

Хенс и Теофилус Тересиа Йоанес Мария

Ван Оффенверт (HE) (53) 547.822.3(088.8) (56) Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 416. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-4-ПИПЕРИДИНАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦГВ

ТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕ!"!! Е СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных N-гетероциклил-4-пиперидинаминов общей формулы 1 8

Я1 N — -С,i А

Цъ где А — двухвалентный радикал формулы -СН=СН-CH=CH-; -И=СИ-CH=CH-

-CH=N-СН=СН- или -CH=CH=CH=N- в которой один из атомов Н может быть замещен галогеном, ОН- или С„-С -алкоксигруппой; H — Н или низший ал( кил; Н вЂ” Н, С„ — С -алкил, незамещенный или замещенный фенилом (незамещенным или однозамещенным галогеном, С, — С4-алкилом или С, -С -алкоксигруппой), пиридинилом, 2-пиразинилом, тиенилом, фуранилом, (незамещенным (58 4 С 07 D 401 12 А 61 К 3! 445 или однозамещенным С, -С -GJIIcHIIQM)

4-тиазолилом или 3- (2-метилимидазолилом); Н вЂ” Н, C „-С -алкил или бензил; L — радикал N- (2-пиридинил) -4-пиперидинил, незамещенный или однозамещенный в кольце пиридина С1 или NO или один из следующих ради2

2

СН СНСН СН СН =N=CH N=CH=CH=CH=N.

МС Н, YC„H 2;, где ш=0 или 1, n=0, 1, 2, 3 или 4, Y — связь, 0; S; -СОО-;

СО11!1, МНСО !и, 1((.k! )СБЫН

Я ""

СН СН СНСН СН Н-CN=N-СН=СН-СН=Н, Н

2 2 2 2 шестичленное гетероциклическое кольцо с одним или двумя атомами азота в цикле, связанное с цепью Г Н по атой т му углерода, нез амещенное или двуз амещенное галогеном, OH, NH или NO

С -С -алкил Г -С -алкокси — С -С ! 4, э 1 4 1 4 алкилтио-, С, -C — алкиламино-, аминокарбонил, б ен з ил, галоидз амещенный бензил или (галоидзамещенный бензил) аминогруппой, или конденсированное с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемых солей, которые, как проявляющие антигистаминную квакв тивность, могут быть использованы в медицине. Для выявления биологичес-кой активности получены новые производные соединения 1. Процесс ведут алкилированием пиперидина общей формулы II R2 где ((— -С Н.

2 2 2 i или HYC H2, где значения радикалов

2л

1297728 (г) Р -1(, У и;l у)с,t337(fl в(.>(>(Р, сое JEI(le ! циам Обцей фор улы .(: 11 где зп,- а>. че ниц И H ш у ка 3 аны в) 1(т(е 1(! Г ала(0 ген„а при ri1=0 17 — низшая алкоксиил и Ял ((ил т и 0 Г p I, и и л в c p e p e р е а (ы(и онно инертного растворителя. Ьиде)ie

113обретение относится к о )! ан!(ЧЕСКОЙ )(!I((ÈTT, а ИМЕНИО К СПОСОбу ПОЛ ЧС ((;!1(!!r) »; l»i >, — EE! i r j!0(rii!;J цi-7 — lr

П! !T,!r!- .-. )! t ); n6(!ri-!r CI)0|»r Ci!If,! (E e . > (Иухв 3)!Р(-.тп>;,,! p > \1! J" а(7 с)>о>р! ) ь>

G. Г! - 3л: с Цсп Гл, lогс):>Ом c)l c .E ")()и!

С -С -Лт<„01(С tr >- -. )ППГ>(>:

1 ! и>, () >т .Р", l с ..,,, С с>л!».,1

P — .in .,Опоц (, -С -лл- ил пс:.Лл1(е(((еппы:,:, >> ) и 3 Q! !!(ðET >(с(! ;, i,ieJTI!E(0;) (>

3 л|(е()(07> пым и и одне л. |с ((;е!)п(>(>: г л .(о1 с I!i) 1 С (алеилом или (. (ап

1 > 1 .)

КокС(|Гр VII(TOT) I(E!pEI!(TTTII)r(0 7) 2 — Пи!)ЛЗИ (пи|ом, гие)!И)!О)(, фуранилом (>(е )а>(ef(EeEtT7 или одно заме(>(Р(.1!(,(м С, --С л (:(илом), 4-тиазо;(илом !>ли 3- (2-. |еТИЛИ(1(!71 аз ОПИ)107!);

1 — 1 c>)30 T>oд, С вЂ”.С вЂ”, (кил tf,!T!". беп

3 ил;

f, — радикал N- (3-пиридицил)--4-(и(перидип.-в., цезлме. иси()ый !|л!т оцпо33-мещс.нный в кольце пиридипл хлором и.>(.-! Питрогр уппо!(, или Т., — радикал с!)Ормулы или Т. — радикал об))(ей формулы

Гет С„II УС„1, цие соед)(пепий 1 ведут в свободном

»иде или в в!(де флр !Лцсвтически прис)м)1е((ой соли. 1!сс)1едовл)(ия соединепий 1 показывают, что 0»ЕЕ проявляют л((тигиста(()п(((ую активность в дозе

О, — 100,,чу.11!е 1-50 мг/дець, 8 табл, где н=-0 или 1;

П=0,1,2,3 ичи 4„

У "" С»T(1>>, . )Т>) М> —,-1-0) » ; 1 а . С !>Л (!>у|п(л -i,0()" "i,0);if.—.

-),(((;;1(! —, —; (() ) (;,=;)!

7! !.О i)f>rl)i T ° i) r!On i (--( (.(1>.1) бс:1 1;((> (>ПР" fr!r ()С:1;-.,;

1 "т 1()сс ! !Пс((()(>с ""с гс;) .)IrltE лп—

>С С .!(C> C l(r)! (I>! 0 C. O П!1)> ) )Trtr !!, <:, i!r 70

i(? .(лl|и л so I я )3 Iц"!(!(U, с7!;I IЛПИОС с це

i(!)(а С ) I JIQ Л l ОМ(? Г>10)>О. с-, .)Iс .1 !1)!с (>IC.ET!foe Оц)70 И.!!!i дв(30! (0!i,el(floe 11)1, . i" PTTO(! ) ОКС ll ) ct!() Jr io — т>ТП; i i)r i PО—

Г)> (IП(ОЙ ((Л:If(lr,f r (" (Л! (КОЕСИ а.п,!!л(ио, (, С .Crt .1., л..(и> О,, «.>"«1:! C) J(C1T) GO>(!>.;1, (С. i. i!:I с О ° !, )3 Л С I le f(П-(Ч Geil)1 .7 >IЛ;! (г "OI r(re -(Е>)(Р»)П>й GeH"

3!Ill) Л)ПII(01 (1 ППОЙ ) и (И 0ttrrel! CTIPD

Блlп10е с бс1130.!1»I(i)!E(кольцО."1, ((ли их

20 с)>ар л(яцевтl ie 01(и п))пс! 17! Рмаll(солРЙ

:.Отор))(е l IOÃут F)fi()з !(СПОХ!Ь ЗОВ-:и!ы Ji Kaчс .е 1 »Р л((ти(иста!. Iп(п! (х (Tpeпс(рлтОВ и препарлт0.7 обл:)длюших сеpo) onun1ErТаГОИИСТ71-!ЕСК!и|И СРОЙСТВа(.И, ДЛЯ

2 . лечения аллепгических заболеваний. р!риготовлспие промежуточ!7(E. соеДИПРПИЙ.

Приготовление: трихлорги;,рата

1с ii- Г1- (3-аМИНОЭтИЛ) -4-ПИПЕрИдиНИЛ j-)— — 1 (4-д торфепил) метил )-!H-бе. > зимидазол-2-ам (!7а, моно гидрата трихлоргидра|л-N (! †(3-амипопропил) -4 †пиперидии!(л) — 1 — ((4-фторфенил) сетгл )- I II-бепзEt; fII;t аз ол — 2- ам!11! а; 1 — ((4-(>торфе нил) ме i тилj-N-(1 — с 2- ((фенилмети7() а!)ико)этил ))-4-пиперидинил)- I Н-б ензимидазол-2-амина; дихлоргидэата N-j) — (2-хлорэтил)-4-пиперидинил) — 1 — ((4-фторфенил) метил)-IН-бензимидазол-2-амина.

r! 0

Пример 1. а. Смесь 15,7 ч.

I -хлор-2-нитробензола, 9, 7 ч, 2-фуранметапамина, 8,4 ч. кислого углекис.того патрия и 4!5 ч. N, N-диметилацетамидл перемешивают в течение ночи при с) ) 2 о

1, 0 С. Реакциоццую смесь охлаждают, 1297 вводят воду, полученный продукт экстрагируют l,l -оксибисэтаном. Экстракт высушивапт, фильтруют и выпаривают.

Остаток после выпаривания очищают в хроматографической колонке, наполнен- 5 ной силикагелем, используя трихлорметан в качестве элюента. Чистые фракции собирают, и элюент выпаривают.

Остаточный продукт в виде масла смеши. вают с цетролейным эфиром. Продукт 10 фильтруют и высушивают, в результате чего получают 15 ч ° N †(2-нитрофенил)-2-фуранметанамина с т.пл, 85,6 С (промежуточное соединение 1). б. Смесь 40 ч. 5-метил †-фуранме— танамина, 46 ч. 1-хлор-2-нитробензола и 210 ч. N,N-диэтилэтанамина перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь выпаривают, вводят воду и продукт экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания очищают путем фильтрации, пропуская через силикагель, используя 25 трихлорметан в качестве элюента. Фильтрат выпаривают, в результате чего получают 62 ч. (897) 5 †мет-N-(2-нитрофенил)-2-фуранметанамина как остаток выпаривания (нромежуточное соеди-30 нение 2). в. Смесь 50 ч. 2-хлор-3-нитропиридина, 32,5 ч, 2-пиридинметанамина, 53 ч. карбоната натрия и 675 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в те- 35 чение 1 ч при 100 С. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют пропускание ее через Hyflo.

Фильтрат вливают в 1000 ч. воды и всю смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный продукт фильтруют и высушива,ют, в результате чего получают 56,4 ч.

N-(3-нитро-2-ниридинил)-2-пиридинме" танамина с температурой плавления

113,6 С (промежуточное соединение 3).

Осуществляя процесс таким же образом, как описано в п, в, получают:

N-((4-фторфенил)метил 1-4-нитро-3- 50

-пиридинамин, 2-оксид, (промежуточное соединение 4);

2-нитро-N-(2-тиенилметил)бензоламин (промежуточное соединение 5);

N-(2-нитрофенил)-3-фуранметанамин (промежуточное соединение 6);

4-ATop N-(5-метокси-2-нитрофенил) бензолметанамин (промежуточное соединение 7).

728 4

Пример 2. Смесь 62 ч. 5-метил-N-(2-нитрофенил)-2-фуранметанамина, 2 ч. раствора тиофена в метаноле (4X), 400 ч. метанола, насьш1енного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 4 ч. катализа— тора палладий на древесном угле (10K}

После по глощения рас считанно ro количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают, в резульI тате чего получают 50,5 ч. (95K) N— — ((5-метил-2-фуранил)метил 1 вЂ,2-бензолдиамина как остаточного продукта выпарйвания (промежуточное соединение 8).

Осуществляя процесс таким же образом, получают

М вЂ” ((-фторфенил)метил|-3,4 †пиридиндиамин с т.пл. !63,7 С (промежуточное соединение 9); монохлоргидрат N — ((4-фторфенил)—

-метил) — 3,4 — пиридиндиамина с т.пл.

208,9 С (промежуточное соединение 10), N †(2-пиридинилметил) — 2,3-пиридиндиамин, с т.пл. 134,9"С (промежуточное соединение ll);

N †(3-фуранилметил) — 1,2-бензолдиамин как остаточнь|й продукт (промежуточное соединение 12);

N †(2-тиенилметил)-1,2-бензолди— амин как остаточный продукт (промежуточное соединение 13);

N †(2-фуранилметил)-2,3-пиридин,г диамин как остаточный продукт (промежуточное соединение 14);

N-(2-фуранилметил)-1,2-бензолдиамин как остаточный продукт (промежуточное соединение 15); ,2

N — ((4-фторфенил) метил) —.4-метокси-1,2-бензолдиамин как остаточный продукт (проме>куточное соединение 16), Пример 3. К перемешанному и охлажденному (до 0 С) раствору

8,7 ч. N-((4 — фторфенил)-метил1-4-нит ро-3 — пиридинамина, l-оксида, и 150 ч.. трихлорметана добавляют по каплям раствор 10,2 ч. трихлорида фосфора в

75 ч. трихлорметана. После прекращения этого добавления смесь доводят до комнатной температуры и перемешивание продолжается еще в течение I ч при температуре флегмообразования.

Реакционную смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток выпаривания перемешивают в трихлорметане °

Полученный продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают

9 ч. монохлоргидрата N-((4-фторфенил) 5 129 метил)-4-нитро-3-пиридинамина (промежуточное соединение 17), Пример 4. Смесь 3 ч. 2,3-пиридиндиамина и 4 ч. 1-(хлорметил)-4-фторбензола перемешивают в течение ночи при 120 С. Вводят трихлорметан и разбавленный раствор гидроокиси аммония, и продукт экстрагируют. Органическую фазу промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток от выпаривания очищают, пропуская через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, используя в качестве элюента смесь.трихлорметана с метанолом (в объемном соотношении 90:10), Собирают вторую фракцию, элюент выпаривают, в результате чего получают 1,8 ч.

N †- ((4-фторфенил)метил1-2,3-пиридинз диамина как остаточного продукта (промежуточное соединение 18) .

Пример 5. Смесь 54 ч, этил-4-изотиоцианат-1-пиперидинкарбоксилата, 48 ч, N — (2-фуранилметил)-2,32

-пиридиндиамина и 450 ч. тетрагидрофурана перемешивают и нагревают с обратным холодильником, Реакционную смесь выпаривают и остаточный продукт выпаривания выкристаллизовы1 вают из смеси 2-пропанона с 2,2 -оксибиопропаном. Продукт фильтруют и . высушивают, в результате чего получают 76 ч. (75 ) этил-4-(((2- ((2-фуранилметил)амино1-3-пиридинил)-аминотиоксометил)амино) — 1-пиперидинкарбоксилата с т.пл, 132,7 Г (промежуточное соединение 19), Осуществляя процесс аналогичным образом, получают также: этил-4-(((2- ((2-фуранилметил)амино)фенил)аминометоксометил1амино)-1—

-1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соедине- ние 20); этил-4-C(г 3-((4 — фторфенил)метил ) амино1-2-пиридинил )аминотиоксометил) амино1-1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 21); этил-4-(((4-(((4-фторфенил)метил) амино)-3-пиридинил)аминотиоксометил) амино)-1-пиперидинкарбоксилат, с

"т.пл. 166ОС (промежуточное соединение 22); э тил-4- (((3- (((4-фторфенил) метил 1

GMHHo)-4-пиридинил)аминотиоксометил ) амино)-1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 23);

7728, 6 этил-4 ((2- ((?-пиридинилметил) амино)-3-пиридинил)аминотиоксометил амино)1- пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 24); этил-4-(((2-((2-тиенилметил)амино) фенил)-аминотиоксометил 1амино)-1-пиперидинкарбоксилат как остаточный . продукт (промежуточное соединение 25), 1

10 этил-4- (((2- ((3-фуранилметил) амино) фенил j GMHHo THQK co Me THJI брамино )- l—

-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 26);

Ф5 этил-4-(((2-(((5-метил-2-фуранил) метил)амино)фенил аминотиоксометил ) амино) — 1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промелуточное соединение 27);

20 этил-4-(((2- (((4-метоксифенил) метил)амино)фенил)аминотиоксометил ) амино) — 1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение ?8);

25 этил-4-(((1-((4 — фторфенил)ме-.ил)-6-метокси-1H — бснзимидазол-2-ил)амино) — 1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 29), !

Пример 6. Смесь 42,5 ч. этилЗр

-4 — ((фенилме тил) амино) -1-пиперидинкарбоксилата, 30 ч. 1-изотиоцианат-2-нитробензола и 270 ч. тетрагидрофурана перемешивают в течение 3 ч. при комнатной температуре. В смесь

35 вводят 2,2 -оксибиопропан и перемешивание продолжается в течение ночи, Осажденный продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают

48,5 ч. (68,5 ) этил-4-(((2-нитрофенил амино) тиоксометил ) (фенилметил) амино)-1-пиперидинкарбоксилата с т. пл. 140 С (промежуточное соединение 30) .

45 Пример 7. Смесь 485ч. этил-4- ((Г (2-нитрофенил) амино) тиокс ометил) (фенилме тил) амино) -1-пинеридинкарбоксилата и 600 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при

5р нормальном давлении и при 30 С с использованием 15 ч. катализатора (1О ) палладий на древесном угле ° После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют, про55 пуская его через Hyflo, и фильтрат выпаривают, в результате чего получают 47 ч, (100 -ный выход) этил-4— ((((2-аминофенил) амино) тиоксометил (фенилметил) амино)-1-пиперидинкарбо 1297728

5 !

О !

55 ксилата как остаточный продукт выпаривания (промежуточное соединение 31)

I 1

Пример 8. Смесь 74 ч. этил-4-(EE 2-((2-фуранилметил}амино1-3-пиридинил Jаминотиоксометил)амино)) — 1—

-пиперидинкарбоксилата, 96 ч. окиси ртути (двухвалентной), 0,1 ч. серы и 800 ч. этанола перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют, пропуская через Hyflo и фильтрат выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из ацетонитрила, в результате чего получают

52,5 ч. (выход 70 ) этил-4-1(3-(2-фуранилметил)-ЗН-имидаэо(4,5-Ь1пиридин-2-ил-амино)-)-пиперидинкарбоксилата с т.пл. 149,2 С (промежуточное соединение 32).

Осуществляя процесс таким же образом, получают также следующие соединения: этил-4-((1-(2-Ауранилметил)-IН-бензимидазол-2-ил)амино)1-пиперидинкарбоксилат, с т.пл. 135,8 Ñ (промежуточное соединение 33); этил-4-((1 †(4 — фторфенил)метил)—

-1H-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-ил)амино) — I-пиперидинкарбоксилат, с т ° пл.

212,5 С (промежуточное соединение 34). этил-4-((1-(4-фторфенил)метил)— IН вЂ” имидазо(4,5-с)пиридин-2-wrjамино ) -I-пиперидинкарбоксилат, моногидрат хлоргидрата (промежуточное соединение 35); этил-4-((3-((4-фторфенил)метил)-ЗН-имидазо(4,5 — с)пиридин-2 — ил)амино)-l-пиперидинкарбоксилат, моногидрат дихлоргидрата; т.пл. 168,6ОС (промежуточное соединение 36); этил-4-((3-(2-пиридинилметил)-3Н-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-ил1амино)— l-пиперидинкарбоксилат, т.пл.

141,3 С (промежуточное соединение 37); этил-4-((1 †(2-тиенилметил)-IН-бензимидазол-2-ил амино)-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл..142,7 С (промежуточное соединение 38); этил-4-((! †(3-фуранилметил)-IН-бензимидазол-2-ил)амино1-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 150,7 С (промежуточное соединение 39); этил-4((1 †(5-метил-2-фуранил}метил ) — 1-Н-бензимидазол-2-ил)амино)-1—

-пиперидинкарбоксилат, полугидрат, т.пл. 150,1 С (промежуточное соединение 40); этил-4 — ((1 — (4-метоксифенил) метил)-1)I-бензимидазол-2-ил)-амино )-18

-пиперидинкарбоксилат, т.пл ° )57,1 С (промежуточное соединение 41); этил — 4-((IН-бензимидазол-2-ил)(фенилметил)амино) — 1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 42).

Пример 9. Смесь 15,03 ч, этил-4 †(5-фтор-IН- бензимидазол-2-ил—

-амино)-пиперидинкарбоксилата, 9 ч.

1 †(хлорметил)-4-фторбензола, 5,3 ч. карбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 117 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение недели при 70 С. Эту реакционную смесь охлаждают и вливают в воду.

Полученный продукт двукратно экстрагируют метилбензолом. Соединенные экстракты высушивают, Аильтруют и выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из смеси 2-пропа1 нона с 2,2 -оксибиспропаном. Продукт Аильтруют и высушивают, в результате чего получают 13,4 ч. (62,l ) этил-4-((5(6)-фтор-!†(4-АторАенилметил) — IН-бензимидазол-2-ил)амино) — 1—

-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 182,5 (промежуточное соединение 43).

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают также следующие соединения: этил-4 †E) †(2-пиридинил)метил)— IН-бензимидазол-2-ил)амино! — 1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 161,5 "С (промежуточное соединение 44); этил-4-ff) †(3-пирицинилметил)-IН-бензимидазол-2-ил)аминоj-1-пиперидинилкарбоксилат, т.пл. 191,4 С (промежуточное соединение 45); этил-4-((1 †(2-пиразинилметил)— — 1H-бензимидазол-2 — ил)амино)-1-пиперидинкарбоксилат, моногидрат гидромгидрата, т.пл. 178,5-179,3 С (промежуточное соединение 46); этил-4-((1 †(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино)-1-пиперидинкарбоксилат, моногидрат дибром- . гидрата; т.нл. 178,5-179,3 С (промежуточное соединение 46); этил-4- (()†(4-тиазолилметил)-IН-бензимидазол-2-ил )амино)-1 †пиперидинкарбоксилат, т.пл. )56,2 С (промежуточное соединение 47); этил-4-((!†((4-фторфенил)метил)— IН-бензимидазол-2-ил)метиламино)— 1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 48); этил-4-(() — ((5-метил-,Н-имидазол-4-ил)-метил1-IН-бензимидазол-2-ил ) 129772

9 амино )- ) -пиперидинкарбок силат, дихлоргидрат, т.пл, 233,7 С (промежуточное соединение 49).

Пример 10. Смесь 50 ч. этил-4-((3-(2-фуранилметил)-ЗН-имидазо (4,5-Ъ)пиридин-2 — ил)аминоj — 1-пиперидинкарбоксилата, 50 ч. гидрата окиси калия, 400 ч 2-пропанола и 20 капель воды перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение

5 ч. Реакционную смесь выпаривают и к остаточному продукту выпаривания добавляют воду. Продукт экстрагируют дважды 4-метил-2-пентаноном. Соединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Твердый остаточный

1 продукт перемешивают в 1, 1 -оксибисэтане. Этот продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают

34 ч. (85 ) 3 †(2-фуранилметил)-И-(4-пиперидинил)-ЗН-имидазо(4,5-Ъ)пиридин-2-амина, т,пл. 159,0 С (промежуточное соединение 50), Осуществляя процесс таким же образом, получают:

1 †(2-фуранилметил)-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл °

211,0 С (промежуточное соединение 51), N-(4-пиперидинил)-1-(2-тиенилметил)-)Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 52);

1 †(3-фуранилметил)-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол — 2-амин (промежуточное соединение 53);

1- ((5-метил-2-фуранил) Meтил)-N- 35 — (4- пиперидинил) -1 Н- бен з имид аз ол-2-амин как остаточный продукт (промежуточное соединение 54)

1 †(4-метоксифенил)метил)-N-(4-пиперидинил) — 1Н-бензимицазол-2-амин, 40 т ° пл. 178,1 С (промежуточное соединение 55);

1 †((4-фторфенил)метил) †5 †метокси-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 56); 4S

1 — ((4-фторфенил) метил )-N-метил-N†(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, моногидрат, дихлоргидрата, т,пл. 222,2 С (промежуточное соединение 57); SO

1- ((4-фторфенил) метил)-6-метокси-И- (4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 58);

N-(фенилметил)-N-(4-пиперидинил)— 1Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 59).

Пример 11. Смесь 30 ч, этил-4-((1 †(2-пиридинил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил )амино )-1-пиперидинип10 карбоксилата и 300 ч. 48 -ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают в течение 3 ч при 80 С, Реакционную смесь выпаривают, остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из метанола, в результате чего получают 41 ч. (выход 93,2 ) N-(4-пиперидинил)-1-((2-пиридинил)метил)-1Н вЂ” бензимидазол-2-амина, трибромгидрата, т.пл ° 295,9 С (промежуточное соединение 60).

Осуществляя процесс таким же образом, получают также следующие соединения:

N-(4-пиперидинил)-1 †(3-пиридинилметил)-1Н-бензимидазол-2 †ам, трибромгидрат, т.пл, 260 С (промежуточное соединение 61);

N-(4-пиперидинил)-1 †(Z-пиразинилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин, трибромгидрат (промежуточное соединение 62);

1 †((4-фторфенил)метил J-N ††(4-пиперидинил)-)H-имидазо(4, 5-bj пиридин-2-амин, дибромгидрат, т ° пл. 300,6 С (промежуточное соединение 63);

1 в ((4-фторфенил)метил )-N-(4-пиперидинил) — 1Н-имидазо(4,5-cjпиридин-2-амин, дибромгидрат, т.пл, 279,4 С (промежуточное соединение 64);

N-(4-пиперидинил)3-(2-пиридинилметил) -ЗН-имидазо(4,5-Ъ )пиридин-2-амин, трибромгидрат, т.пл. 265,5 С (промежуточное соединение 65);

3- ((4-фторфенил)метил )-N-(4-пиперидинил)-ЗН-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин, моногидрат дибромгидрата, т.пл. 291,6 С (промежуточное соединение бб);

N-(4-пиперидинил)-1-(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин, моногидрат дибромгидрата, т.пл. 223,5 С (промежуточное соединение 67);

1-) (5-метил-1Н-игягдазол-4-ил)метил)-N-(4-пиперидинил)-)H-бензимидазол — 2-амин, трибромгидрат, т.пл .

272, 1 С (промежуточное соединение 68).

Пример 12. К 2 ч. тиофена в

40 ч. этанола добавляют 15 ч. этил-4-оксо-)-пиперидинкарбоксилата, 25 ч. 1 †(4-фторфенилметил)-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина и 200 ч. метанола. Всю смесь гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре, используя 5 частей катализатора (5/) платин на древесном угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют, фильтрат выпаривают, Остаточ97728

11 12 ный продукт выпаривания очищают, пропуская через хроматографическую колонку, наполненную сипикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана с метанолом (в объемном отношении 90:10). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаточный продукт выпаривания превращают в хлоргидратную соль в 2-пропаноле и 2-пропаноне, Co z HzzbTp H Bb! сушивают, в результате чего получают 13,6 ч.моногидрата дихлоргидрата

4-(1 †(4-фторфенилметил)-IН-бензимидазол-2-ил-амико)- (I,4 -бипиперицин)-I êàðáîêñèëàòà, т.пл. 260 С (промежуточное соединение 69).

Смесь 25 ч. хлоргидрата 1-(фенилметил )-З-пиперидининона, 55 ч. дибромгидрата 1 †(4-фторфенил)метил 1-N-(4-пиперидинил)-IН-бензимидазол-2-амина, 1 ч, раствора тиофена в этаноле (4%), 50 ч. ацетата калия и

500 ч, 2-метоксиэтанола гидрируют о при нормальном давлении и при 50 С с использованием 5 ч, катализатора (10%) палладий на древесном угле.

После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают, Остаточный продукт выпаривают, растворяют в воде и смесь подщелачивают гидратом окиси натрия, Продукт экстрагируют дихпорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания дважды кристаллизуют из ацетонитрила, Полученный продукт фильтруют и высушивают, в результате получают 9,75 ч 1- ((4-.

-фторд>енил) метил j-11- ((1 -фенилметил)

Г

†,3 -бипиперидин)-4-ил)-IН-бензимидазол-2-амина, т. пл. 1 74, 6ОC (промежуточное соединение 70) . !

Пример 13. Смесь 21 ч этил-4-(1 — (4-фторфенилметил)- I Н-бензимиI дазол-2-ил-амино) (1,4 -бипиперидин)— 1-карбоксилата и 450 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Эту реакционную смесь выпаривают. От остаточного продукта выпаривания отделяют свободное основание общепринятым способом с использованием водного раствора гидроокиси натрия, экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают и выпаривают, в результате чего получают 8 ч. (выход 50%) N-(I†(4-фторфенилметил)-. IН-бензимидазол-2-ил)-LI,4-бипиперидин)-,4-амина как остаточного продукта выпаривания (промежуточное соединение 71).

Пример 14, Смесь 11,3 ч. 1— ((4-фторфенил)метил1-N-(1 †(фенплметил-(1,3-бипиперидин1-4-ил -1Н-бензимидазол-2-амина и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 2 ч, катализатора

I0 (10%).палладий на древесном угле, После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают, Остаточный продукт выпаривания суспензируют в

I5 2,? -оксибиспропане, Продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 8,5 ч. (91, 5%) N-(1,3

-бипиперидин-4-ил)-!-((4-фторфенилметил)-IН-бензимидаэол-2-амина (промежуточное соединение 72).

Пример 15. Смесь 2,7 ч. 2-хлорацетонитрила, 19,5 ч. трибромгидрата N-(4-пиперидинил)-1-(3-пиридинилметил)-IН-бензимидазол-2-амина, 13 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение 3 ч при 50 С. Реако ционную смесь вливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают.

Остаточный продукт выпаривания кристаллизуют из ацетонитрила, в результате чего получают 6 ч. (выход 50%)

4-((1-(3-пиридинилметил)-IН-бензимиI

i даз ол-2-ил) -амин о) -1-пиперидинацетонитрила, полугидрата, т.пл. 204,5 С (промежуточное соединение 73), 1

Осуществляя процесс аналогичным образом и используя эквивалентные.

40 количества соответствующих исходных материалов, получают также перечисленные в табл. I соединения.

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают (цис-транс)-4-(((145 — ((4-фторАенилметилj-IН-бензимидазол-2-ил)-амино)-3-метил-1-пиперидинацетонитрил, т.пл . 150,1 С (промежуточное соединение 100).

Пример 16. К перемешанной

50 смеси 3,14 ч. 3-фуранкарбоновой кислоты, 6 ч. N,N-диметилэтана добавляют

7;2 ч. йодида 2-хлор-I-метилпиридина.

После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре вводят 7 ч.

4- ((1-бенэимидазол-2-ил)амино)- 1-пиперидинацетонитрила, всю смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой. Органическую фазу высуши28 14 аммиаком. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллиз уют из ацетонитрила, в результате чего получают

3,6 ч. N-()†(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина (выход

69,5%), т.пл . 99, 8 С (промежуточное соединение )29), Пример 19. Смесь 9,25 ч ° 1—

-хлор-2-пропанона, 48,6 ч. дибромгидрата 1-(4-фторфенилметил)-N †(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина, 32 ч. карбоната натрия и 135 ч. N N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 50 С ° 3aтем эту реакционную смесь вливают в воду, и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из 4-метил-2-пентанона, в результате чего получают 15 ч. (выход 39,5%)

1-(4-((1- ((4-Аторфенил)метил) -1Н-бенз. имидазол-2-ил)амино) — 1-пиперидинил-2-пропанона (промежуточное соединение 130).

Смесь 5,7 ч. 1 — (4-((!†).(4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино) -l-пиперидинил-2-пропанона, 2,1 ч. хлоргидрата гидроксиламина, 20 ч. пиридина, 10 ч. этанола и 12,5 ч. воды перемешивают в течение 3 ч. при

65ОС. Реакционную смесь затем вливают в воду, и всю эту смесь подщелачивают гидроокисью натрия, Продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 5,5 ч, (выход 93%) оксима 1-(4-IE-)-P(4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино) †)-пиперидинил-2-пропанона, т.пл. 202 С (промежуточное соединение 131).

Пример 18. В 180 ч. тетрагидрофурана осторожно вводят 2,4 ч. литийалюмогидрида в атмосфере азота. Затем добавляют по каплям раствор 40

7 ч. 4-)1-(3-фуранилкарбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино-1-пиперидиноацетонитрила в тетрагидрофуране: температура повышается до 50 С. После завершения этого добавления продол- 45 жается перемешивание в течение ночи при температуре флегмообразования.

Реакционную смесь затем охлаждают в ледяной бане, затем она разлагается в результате последовательного ввода 3 ч. воды, 9 ч. 15%-ного раствора гидроокиси натрия и 9 ч. воды.

Всю смесь фильтруют,, пропуская через

Hyflo, и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания фильтруют, пропуская через силикагель, с исполь— зованием в качестве элюента смеси трихлорметана с метанолом (в соотношении объемном 80:20), насыщенный

13 12977 вают, фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривания кристаллизуется из ацетонитрила с образованием 7 ч ° (выход 74%) 4-(() †(3-фуранилкарбонил)"

-1Н-бензимидазол-2-ил)аминоj-1-пипе5 ридинацетонитрила (промежуточное соединение 101), Пример 17. Смесь ) 7 ч. 4-()3— (2-пиридинилметил)-ЗН-имидазо-|4,5-b

-пиридин-2-ил 1-амино) — )--пиперидин- 10 ацетонитрила и 400 ч. метанола, насьш)енного амиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 3 ч. катализатора на основе никеля Ранея. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из ацетонитрила, в результате чего 20 получают 15 ч. (выход 90%) М- tl-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)-3-(2-пиринидилметил)-ЗН-имидазо)4,5-b ïêðèдин-2-амина, т.пл. 151,1 С (промежуточное соединение 102). 25

Осуществляя процесс аналогичным образом и используя соответствующие исходные материалы, получают соединения, приведенные в табл, 2.

Осуществляя процесс аналогичным способом, получают также (цис+транс)-N-М).)†(2-аминоэтил)-3-метил-4-пиперидинил j-) -) (4 — фторфенил) метил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т . IT/I . 1 32, 2 С (промежуточное соединение )28).

Смесь 4 ч. оксима 1-(4-1") )†((4-Аторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-илJ амино) -1-пиперидинил-2-пропанона и 120 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 2 ч. катализатора на основе никеля Рэнея, После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют, и фильтрат выпаривают ° Остаточный продукт выпаривания кристаллизуют из ацетонитрила, в результате чего получают

1,3 ч ° (выход 34%) N-((!†(2-аминопропил)-4-пиперидинил|-1 в ((4-фторфенил) метил)-)Н-бензимидазол-2-амина т.пл о

178,3 С (промежуточное соединение

132).

1297728

Пример 24. Смесь 12 ч. N— (1- (2-аминоэтил) -4-пиперидинил )-1— — ((4-фторфенил) метил )-5-метокси- I Н55 -бензимидазол-2-амина и 150 ч. 407-ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают в течение 48 ч. при 80 С. Реакционную смесь затем выпаривают, и осПример 20. Смесь 5,4 ч. этил (2-хлорэтил) карбамата, 19 ч ° моногидрата трибромгидрата N- (4-пиперидинил)-l-(4-тиазолилметил)-IН-бензимидазол-2-амина, 15 ч. карбонага натрия, 0,2 ч. йодида натрия и 90ч.

N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 75 С ° Добавляют воду, и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 14 ч. этил-(2-(4- ((!—

-(4-тиазолилметил)-IH-бензимидазол-2-ил)амино)-1-пиперидинил)этил)карбамата в виде маслянистого остаточного продукта (промежуточное соединение 133), Смесь 14 ч. этил 2 — L4-ffl †(4-ти— азолилметил) — 1Н-бензимидазол-2-илj амино)-1-пиперидинил этил!карбамата и 300 ч. 487 †но водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривают. Клейкий остаточный продукт выпаривания отверядается в смеси этанола с ацетонитрилом. Продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают !4 ч. трибромгидрата И-(! †(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)-1 †(4-тиазолилметил)-IН-бензимидазол-2-амина (промежуточное соединение 134).

Пример 21. К 1 ч. раствора„ содержащего 2 ч. тиофена в 40 ч. этанола, добавляют 11,3 ч. !†(4 †фторфенилметил) — Ч-(1-f2-(фенилметил)акино)этил) — 4-пиперидинил-IН-бензимидазол-2-амина, 2 ч ° параформальдегида, 10 ч. ацетата калияи 120 ч. метанола. Всю смесь гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 2 ч. катализатора (IOX) платин на древес.ном угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют, пропуская его через

Hyflo и фильтрат выпаривают, в результате чего получают 9,4 ч. I— - ((4 -фторфенил)метилj-N-.(1-(2- метил(фенилметил)амино)этил)-4-циперидинил)-IН-бензимидазол-2-амина как остаточного продукта выпаривания (промежуточное соединение 135).

Смесь 9,4 ч. 1-((4-фторфенил)метил)-N-(1-(2-(метил(фенилметил)амино)этил )-4-пиперидинил)-IН-бензимидазол-2-амина и 120 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при

l0

f5

16 комнатной температуре с использованием 2 ч .. катализатора (107) палладий на древесном угле. После поглоще ния рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют, и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпари. вания превращают в его трихлоргидратную соль в 2-пропаноле. Эту соль фильтруют и высушивают, в результате чего получают 6,3 ч. (выход 64Õ) моногидрата трихлоргидрата !†f(4-фторфенил)метил)-N-(1-(2-(метиламино)этил) -4-пиперидинил)-IН-бензимидазол-2-амина, т,пл, 232,4 С (промежуточное соединение 136), Пример 22, В течение 1 ч через перемешанную смесь, состоящую из 6 ч. 1 †(2-фуранилметил)-N-(4-пиперидинил)-!Н-бензимидазол-2-амина и

40 ч. метанола, пропускают в виде пузырьков газообразную окись этилена °

Перемешиьание продолжают в течение

3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпаривают, и маслянистый остаточный продукт выпаривания превращают в соль (Е)-2-бутендиоата в этаноле и 2-пропаноле. Эту соль фильтруют и высушивают, в результате. чего получают 6,5 ч. моногидрата 4-(f1 †(2-фуранилметил)-IН-бензимидазол-2-ил)амино) — 1-пиперидинилэтанол (Е) бутандиоата (2:3), т.пл.

183,2 С (промежуточное соединение 137), Аналогичным образом получают 4-(!"

-(4-фторфенилметил)-IН-бензимидазол-2-иламино)-1-пиперидинэтанол, т.пл.

138,7 С (промежуточное соединение 138)

Пример 23. Смесь 7 5 ч. У,-(1†(2-аминоэтил)-4-пиперидинил )-1 †(4-метоксифенил)метил) — IН-бензимидазол— 2-амина и 225 ч. 487-ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают в течение недели. После охлаждения выпавший в осадок продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 7,3.ч. (выход 57K) моногидрата трибромгидрата 4-((2- ((! †(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)амино j- I Н-бензимидазол-1-ил метил)фенола, т ° пл. 250 С (промежуточное соединение 139).

28 )8 (l. с ь 1 4 т?, †.;ловl!и .»1»и,акис> >

3,7 ч, ) — j )- (2 -;.»!7>оэтил)- — п? перкди !

?ил)-1 — ?(4-ф. Оро>е??Илмет?!Л)) — 1)1-бет. зим)здазол-2-амина, 1,06 ч. карбоната натрия, О, ) ч. йодкда калия и 135 ч.

М > N дкl?OТИЛфо р 111"!К >Л. ПЕрте" 1ЕШИ В аlОТ И нагревают в те !ение ночи при 70 С.

Реакционную смесь ?зливаоI ?з воду. и продукт экстрагкруют 4-метил-2 †пентаноном. Экстракт высушивают о>илы руют и выпарива?от. Остаточный продукт выпаривания Очища?От, пропуская его через хроматографическу!о колонку, наполненную силикагелем, используя смесь трихлор??ета? л с метаполс>м (в объе?.Ятом от=?с)!пени>з 96: 4), пасышенную а??м??а!сo», H качестве элюепта. Чистые фрак?тик собкрлют и элюент в!?париБа?ОТ, OC I Q !O !111?й .11)т) т> > т ВЫПЛрИ ЗННИЯ кт)исталлизуется и.з а?тетoliH гриз?л, H ре зуль"| лl е т!е т o пс>л т?л?О 1, (34Х) 1- Г (4-11>7 opc>cl?l?:!j--.",e-, .Ië)J-1-! )—

-? 2- ((2-пири? ?и>1книл) амино) эткл )- -i —.пипер:тдкпк.т )-.111-бeп -и.п . азол-2-лми-!!a, т. пл. 1 С 8, 4 O (сс>един"-HHC ) ), 13!Орой сг особ. Смесь 34,5 1. 2— хлорпири;1!!,. IIH;7 > ) 1 0 4, ?)- т> — (2 Н>1Н по э тип) -4-пиперкп?шкл 1- ) (4-фторфен?ш) мети.!)-1)l-бепзк ."Iäàço 1 2-л»ина, 25 ч. кислого углек,icлого плтрия к

1200 ч. э)=шола пере»еотивают H нагревают с Обрлгпьм холодильт?иком в течение по и, Ре;свкоппую смесь охлажда?от и Аил?.-,p;:ют, пропус сая через Ну? 1о, сок?-ьт)-, от выпер!?влзот. Oc— т а то ч н ?-. йт 1 i l > o > q к т в ы и л l> Iк В а! i H я О ч HI!i 710 T

I.:етодом жп„.,?состпс и хро::?лтограт1>ки высокого дс>влепил с использованием

2977

ЗГ) АналОгичным Образ с)! l пол>уча?От следующие соединения:

1 †(2-фу?)анилметкл)-К-.)! (;, .-Изо коцканоэ !1111) 4-пиперидинил -1Н- бен, з имицазол-2-амин (про»сосу о!!!o;. с О динение 142);

) — t (4-фторфепкл)»е- кл I""Û- ?с (1.- (2—

-из о тиоцианато этил) -4-пиперкдкнил j — 1Н-кмидазо ) 4, 5-b J)IIIJpIIIIHII-2-лмтп-, как остаточный про Тукт в.-тплр;тзл. ."ия (про»ежусочное соединение )ч3);

Г) (1 (2 ИЗОТИОттиана