Способ получения производных 8-хлор-1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных 8-хлор-1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретени производных 8-х в частности сое лы (I): где R, - Н, С,-С -алкил; R и Кз - С -С.-алкил, или их солей, которые обладают гипотонической и сосудорасширяющей активностью. Для выявления физиологической активности получены новые соединения (I) из соответствующего 3-гидроксипроизводного 8-хлор- 1,5-бензтиазепина и карбоновой кислоты (КК) или ее ангидрида (АК), или галоидангидрида (ГА). В случае КК процесс ведут в инертном растворителе

Изобретение касается получения производных 8-хлор-1,5-бензтиазепина, в частности соединений общей формулы (I): СН- СН - C(0)-R 1 2)Шг1 при температуре от комнатной до точки кипения реакционной смеси. В случае АК и ГА - от -10 до 140°С. (I) выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли. Соединения I в дозе 30 мг/кг вызывают снижение кровяного давления на 40-60 мм рт.ст. Токсичность LD 50-89 мг/кг живого веса при внутривенном введении. 8 табл. СО to со со сд о 00 см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУЬЛИН

SU „„ l 299508 А 3 ш 4 С 07 D 281/02, 281/10//

А 61 К 31 55

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV (21) 3749937/23-04 (22) 01.06.84 (31) 8315364, 8400983 (32) 03.06.83, 14.01.84 (33) GB, (46) 23.03.87. Бюл. У 11 (71) Танабе Сейяку Ко., Лтд (JP) (72) Микио Такеда, Токуро Ох-Иси, Хиромити Накадзима и Таку Нагао (JP) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент США Ф 3562257, кл. 260-239.3, опублик. 1971 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

8-ХЛОР-1,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается получения производных 8-хлор-1,5-бензтиазепина, в частности соединений общей формулы (I): си=си-с †ос

11 се =си-с- s сн- с=си- сн

СН= СИ-СИ-С(О -СИ-. О-С О -R, I снгсн2 м(вюаз1 где R — Н С -С -алкил R и К вЂ” при температуре от комнатной до точУ Э

С -С -алкил, или их солей, которые ки кипения реакционной смеси. В слу1 Э о обладают гипотонической и сосудорас- чае АК и ГА — от -10 до 140 С. (I) выширяющей активностью. Для выявления деляют в свободном виде или в виде физиологической активности получены фармацевтически приемлемой кислотноновые соединейия (I) as соответствую- аддитивной соли. Соединения. I в дозе щего 3-гидроксипроизводного 8-хлор- 30 мг/кг вызывают снижение кровяного ©

1,5-бензтиазепина и карбоновой кисло- давления на 40-60 мм рт.ст. Токсич- © ты (KK) или ее ангидрида (АК), или ность ЬЭ = 50-89 мг/кг живого веса галоидангидрида (ГА). В случае КК про- при внутривенном введении. 8 табл. цесс ведут в инертном растворителе

ОО

1299508 2

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения производных 8-хлор1,5-бензтиазепина или их фармац".втически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих гипотонической, церебральной или коронарной сосудорасширяющей активностью;

Целью изобретения является получение новых производных ряда 1,5-бензтиазепина, обладающих улучшенной гипотонической и сосудорасширяющей активностью при меньшей токсичности.

Пример 1. а. Смесь 6,8 r (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8хлор-2,3-дигидро-1,5-бенэтиазепин-4 (5H)-она, 3,02 г 2-(диметиламино)этилхлорид гидрохлорида, 6,1 r карбоната калия и 150 мл ацетона нагреваЬт с обратным холодильником в течение

20 ч. После этого нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и промывают этанолом. Промывные воды добавляют к фильтрату, объединенный раствор упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н — гексана.

Таким образом, получают 7,13 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н)-она в виде бесцветных игл, т.пл. 122-124 С (разложение),(ck) + 144,6 (С =. 0,85

1 )) метаном).

Оксалат т.пл. 201-203 С (разложение), перекристаллизовывают из смеси à хлороформа, этанола и эфира,(d.)> +

+ 78,4 (С = 0,74, диметилформамйд). б. Смесь 6.4 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(диметиламино) этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4-(5Н)-она, 65 мл уксусного ангидрида и 0,7 мл пиридина перемешивают при 110 С в течение 3 ч. После того, как реакция завершается, реакционную смесь упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в

его гидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола.

Таким образом, получают 4,7 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-

3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этил)Я-хлор-2,3-дигидро- l, 5-бензтиазепин

4(5Н)-она, т.пл. 127-131 С (разложение),(1 а + 92,2 (С = 0,796, этанол).

Вычислено, 7: С 53,44; Н 5,50;

N 5,67; Cl 14,34.

С Н О Н SC1 1/2Н О.

Найдено, Ж: С 53,11; Н 5,38;

N 5,60; .Cl 13,98.

Иалеат в виде игл (перекристалли4 зация из этанола), т.пл. 158-160 С, (а() + 75,4 (С = 1,0, метанол).

Фумарат в виде игл (перекристаллизаций из смеси этанола и эфира), т.пл. 199-201 С (разложение), Метансульфонат в виде призм (перекристаллизация из смеси этанола и эфира), т.пл. 147-149 С.

Вычислено, X: С 49,05; Н 5,55;

N 4,62; $ 11,38; Сl 6,29.

CH0NSC1H0

23 Яз 7 2

Найдено,1: С 48,88; Н 5,42;

N 5903; $11,38; Cl 6,38.

Пример 2. а, Смесь 6,4 г (- ) -цис-2- (4-метоксифенил) -3-окси-8-хлор-2, З-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-она, 3,0 г гидрохлорида

2- (диметиламино) этилхлорида, 5, 8 г карбоната калия и 150 мл ацетона обрабатывают аналогично примеру 1.

Неочищенный продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана.

Таким образом, получают 6,93 r

3 (-) -ци с-2-(4-метоксифенил) -3-окси-5-1 2-(диметиламино) этил)-8-хлор-2, 3-дигидр о- l, 5-бенз тиаз енин-4 (5Н)-она в виде бесцветных игл, т. пл.

121-123 С (разложение), (К) ь

142,7 (С = 1,04, метанол), Оксалат: т. пл. 202-204 С (разло-. жение), перекристаллизовывают из смеси хлороформа, этанола и эфира, (а() — 78,4 (С = О, 88, диметилформамкд) а б, Смесь 6, 35 г (-)-цис-2- (4-метоксифенил) -3-окси-5-1 2- (диметиламино) этил1-8-хлор-2, З-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-она, 65 мп уксусного ангидрида и 0,7 мп пиридина обрабатывают аналогично примеру lб.

Продукт превращают в его гидрохлорид и перекристаллизовывают из ацетона, Таким образом, получают 4,28 г (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она гидрохлорида, т. пл, 128- 132 С

l 299508 (Разложение), (oL) 0 — 93,3 (С=0,872 этанол), Вычис IpHQ X: С 53 ° 44; Н 5,50;

N 5,67; Сl 14,34, С дНЯ50 N SС1 НС11 /21 1ДО 5

Найдено, 7: С 53,17; Н 5,45;

N 5,59; Cl 14,28, П р имер 3. а. Смесь 6,72 r (+)-цис-2- (4-метоксифенил)-3-оъси-8-хлор-2, 3-ди гидр о- l, 5-бенз ти аз елин-4(5Н)-она, 2,58 r гидроокиси калия и 90 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной темпеоатчое в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют 3,16 r гидрохлорида 2-(диметиламино)этилхлорида. Указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение !6 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой, выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой.

Кристаллы растворяют в концентрированной соляной кислоте и раствор промывают этилацетатом, а затем подщелачивают карбонатом калия, Затем раствор экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя.

Остаток превращают в его гидрохло30 рид, а затем перекристаллизовывают из этанола.

Таким образом, получают 6,65 г гидрохлорида (й)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(диметиламино) этил)-8-хлор-2, З-дигидро-1,5-бензтиазе- 35 пин-4(5Н)-она. Перекристаллизация продукта из смеси хлороформа, этанола и эфира дает кристаллы (призмы), плавящиеся при 136-139 С, Вычислено,7.: С 53,96; Н 5,82;

N 5,99; Сl 15, 77, С Н О М БС1 НС1 1/2 С НзОЧ

Найдено,X: С 53,61; Н 5,94;

Я 6,00 Cl 15,31. б, Смесь 1 r гидрохлорида (+)-цис-4>

-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(диметиламино)этилf-8-хлор-2,3-дигипюо-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, 2 мл уксусного ангидрида и 2 мл уксусной о кислоты перемешивают при 110 С в течение 4 ч, Затем реакционную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя ° К остатку добавляют эфир, выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием.

Таким образом, получают 1,08 r гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(диметиламино) этил)-8-хлор-2,3-дйгидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она. Перекристаллизация продукта из смеси хлороформа, этанола и эфира дает кристаллы (иглы), плавящиеся при 159-161 С.

Вычислено,7: С 54,23; Н 5,88;

N 5,27; Сl 13,34, N 0 SCl НС1 C

Найдено,X: С 53,99; Н 5,70;

N 5,47; Cl 13,45.

Пример 4. а. 3 r (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она и 1,7 r гндрохлорида 2-(N-метил-М-этиламино)этилхлорида обрабатывают аналогично примеру За. Продукт превращают в его гидрохлорид и перекристаллизовывают иэ смеси этанола и эфира.

Получают, таким образом, 3,1 r гидрохлорида (+) -цис-2- (4-метоксифе нил) -3-о к си-5- (2- (Н-метил-М-э тилльыно) э тил) -8-хлор-2, 3-ди гидро- l, 5-бензтиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл, т. пл. 132-135 С (pasложение).

Вычислено,X: С 54,07; Н 5,84;

N 6,01; Cl 15,20, С Н О N SC1 НС1 l/г Н О

Найдено,X: С 54,32; Н 5,88;

N 5,76; Cl 15,31. б. Смесь 0,9 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(N-метил-N-этиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, 5 мл уксусного ангидрида и 5 мл уксусной кислоты обрабатывают. аналогично примеру Зб, НеочиI щенный продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывают из смеси хлороформа, этанола и эфира.

Получают 0,9 г гидрохлорида ()-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 12-(N-метил-N-этиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5 -бензтиазепин-4 (5Н) -она в виде игл, т. пл. 229232 С (разложение).

Вычислено,7: С 54,22; Н 5,75;

N 5;51; Сl 13,95.

С Н N О БС НС1 l/2 Н О

Найдено,7.: С 53,97; Н 5,82;

N 5,87; Сl 13,73, Пример 5. а. 1,2 г (+)-цисвЂ,2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор- .

-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)—

-она и 1,13 г гидрохлорида 2-(N-метил-N-пропиламино)этилхлорида обра! 299508

1О

f5

40 батывают аналогично примеру За. Продукт превращают в его гидробромиц и перекри таллизовывают из смеси этанола и эфира, Таким образом, получают 2,1 г гйдробромида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2- (N-метил-й-н-пропиламино) этил1-8-хлор-2, З-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных призм, т. пл. 82-83 С (разложение). б. Смесь 0,82 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(N-метил-Я-н-пропиламнно)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бенэтиазепин-4(5H)-она, 10 мп уксусного ангидрида и 1 мл о пиридина перемешивают при 100 С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола.

Получают 0,75 r оксалата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-l2-(N-метил-N-н-пропиламино)этилj-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепинвЂ.4(5Н)-она в виде бесцветных игл, т. пл. 197-198 С (разложение).

Пример 6, а. Смесь 2 5 r (+) цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H)-она, 1,3 r гидрохлорида

2-(N-метил-N-этиламино)этилхлорида, 3,01 г карбоната калия и 35 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 21 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтр упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток превращают в его перхлорат и перекрисчЪллизовывают из метанола, Получают 3,24 г перхлората (+)-цис-2-(4-метоксифенил) — 3-окси-5-(2-(N-метил-N-зтиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- 45

-4(5H)-она, т. пл, 197-201 С., (aL)> +80,6 (С = 0,5, метанол), б, Смесь 2,74 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(N-метил-N-этиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигид- 50 ро-l,5-бенэтиазепин-4(5H)-она, 25 мл уксусного ангидрида и 12 капель пиридина нагревают при 100 С в течение

3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, 55

Остаток растворяют в эфире, раствор экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Экстракт промывают эфиром, подщелачивают водным lOX-ным раствором гидроокиси натрия, а затем экстрагируют хлороформом, Хлороформный раствор промывают водой, сушат и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, Остаток превращают в его с -тартрат, а затем перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,28 г К -тартрата (+)"цис-,2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(N-метил-N-этиламино)этил )

-8-хлор-2, 3-дигидро- l 5-бензти ззепин-4(5Н)-она, т, пл, 128-! 33 С (разложение}, (d) + 84,0 (С =

1,0, метанол).

Приме р 7, а, Смесь 1,01 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, 0,57 г гидрохлорида

2-(диэтиламино)этилхлорида, 1,24 г карбоната калия и 30 мл ацетона обрабатывают аналогично примеру ба.

Неочищенный продукт превращают в его фумарат, а затем перекристаллизовывают из этанола.

Получают 1,22 r фумарата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- 2-(диэтиламино)этил1-8-хлор-2,3-дигидро— 1,5-бензтназепин-4(5H)-она, т ° пл.

146-147,5 Ñý (о!) " + 91ю0 (С= -1,0, метанол). б, Смесь 0,67 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил) -3-окси-5-1 2- (диэтиламино) этил)-8-хлор-2, 3-ди гидро- l, 5бензтиазепин-4(5Н)-она, 7 мл уксусного ангидрида и 2 капли пиридина обрабатывают аналогично примеру 6б.

Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола,, Получают 0,634 г оксалата (+)-цис-2- (4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2- (диэтиламино) этил)-8-хлор-2, 3-ди гидро- l, 5-бензтиазепин-4 (5H)-она, т. пл. 183-184,5 С (разложение), (с ) + 86,6 (С = 1,0, метанол).

Пример 8. Смесь 0,8 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5— (2 -(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, 9 мл муравьиной кислоты, 3 мл уксусного ангидрида и 1 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, "еакционную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира.

7 12995

Получают 0,725 г оксалата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-фомилокси-5-((2- диметиламино)этилj-8-хлор-2, 3-ди гидро- l, 5-б енз ти аз елин-4- (5Н)—

-она т. пл, 180-183 С (разложение), 5 (с ), + 117,8 (С = 1,0, диметилформамид) .

При ме р 9. Смесь 1 г (+)-цис-2- (4-метоксифенил)-3-окси-5- (2-(диметиламино) этил -8-хлор-2, 3-дигидро- 1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, 0,47 r пропионилхлорида и 20 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя.

Остаток превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из ацетона.

Получают 0,947 r оксалата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-пропионилокси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-l 5-бенэтиазепин-4(5H)-она т. пл. 130 С (разложение), (сС) + 85,82 (С = 1, диметилфор мами д), Пример 10. Смесь 900 мг (+)-ци с-2- (4-метоксифенил)-3-окси-5- (2- (диме тилами но) этил )-8-хлор-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н)-она, 300 мг н-бутирилхлорида и 1 мл пиридина обрабатывают аналогично примеру 9, Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола, Получают 1,216 г оксалата (+)-цис- 35

-2-(4-метоксифенил)-3-н-бутирилокси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-она, т. пл, 140-142 С, (oC) + 61,28 (С

0,320, метанол). 40 Пример 11 ° Смесь 900 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил) — 3-окси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, 300 мг н-валерилхлорида и 1 мл 45 пиридина обрабатывают аналогично примеру 9. Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола, Получают 1;218 r оксалата (+)- 50

-2-(4-метоксифенил)-3-н-валерилокси-5 (2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-она, т. пл. 167-169 С, (oL) +56,4 (С 0,328, метанол).

Э

Пример 12. 133 мг уксусной кислоты и 225 мг триэтиламина растворяют в 5 мл метиленхлорида. В раствор (при температуре 20oC) до08 бавляют 240 мг хлорформиата и смесь перемешивают в течение 20 мин. Затем в смесь добавляют 450 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор 2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)она (при температуре — 20,С) и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом, Реакционную смесь выпаривают при пониженном дав" ленни с тем, чтобы удалить растворитель. В остаток добавляют воду, водную смесь подщелачивают при помощи аммиака, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем выпаривают с тем, что чтобы удалить растворитель. Остаток превращают в его малеат, а затем подвергают перекристаллизации из этанола.

В результате получают 530 мг (+)-цис-2-(метоксифенил)-3-ацетокси-5— (2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он, малеата.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1.

Пример 13. Смесь 600 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)—

-она, 6 мл уксусного ангидрида и

6 мл уксусной кислоты перемешивают при 140 С в течение 1 .ч. Затем реакционную смесь выпаривают с целью удаления растворителя. Остаток превращают в его малеат и подвергают перекристаллизации из этанола.

Таким образом, получают 680 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-он малеата.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1.

Пример 14, 360 мг 1-метил-2-бромпиридиний йодида суспендируют s 2 мл метиленхлорида. Затем в суспензию добавляют раствор 405 мг (+)-цис-2-(4-метэксифенил)-3-окси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)—

-она, 60 мл уксусной кислоты и 243 мг триэтиламина в 2 мл метиленхлорида и смесь дефлегмируют в течение 5 ч.

Затем реакционную смесь конденсируют при пониженном давлении и остаток

9 129950 растворяют в этилацетате ° Раствор этилацетата экстрагируют 10 -ным раствором хлористоводородной кислоты. Слой хлористоводородной кислоты подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель. Остаток превращают в его малеат и подвергают перекристаллиэации 10 из эталона, В результате получают 418 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этилj-8"хлор-2,3-дигидро-1,5-бенэтиазепин-4(5Н)- 15

-он малеата.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1.

Пример 15, 464 r дицикло- 20 гексилкарбодиимида добавляют при охлаждении льдом в смесь 620 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил) — 3-окси-5— (2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин, 4(5H)-она, 25

100 мг уксусной кислоты, 50 мг 1-оксибензтриазола, 5 мп метиленхлорида и 2 мп диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем реакционную 30 смесь конденсируют при пониженном давлении. В остаток добавляют воду и этилацетат, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч с тем, чтобы подвергнуть разложению избыток дициклогексилкарбодиимида. Осадки удаляют фильтрацией, фильтрат подвергают экстракции этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната 40 натрий и водой, затем сушат и выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель. Остаток превращают в его ма" леат и подвергают перекристаллизации из этанола, 45

В результате получают 570 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино) этил)-8-хлор-2, 3-ди гидро-1, 5-б ен з ти азепин-4 (5Н)—

-он малеата. 50

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1.

H p и м е р 16, 400 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2- 55

-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1, 5-бензтиаэепин-4(5H)-она растворяют в 2 мп пиридина и в раст-.

10 вор добавляют 150 мг ацетилхлорида при 10 С. Смесь перемешивают при

10 С в течение ночи ° В смесь добавляют воду с тем, чтобы разложить избыток ацетилхлорида, Водную смесь подщелачивают карбонатом, Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель. Остаток превращают в его малеат и подвергают кристаллизации из этанола, В результате получают 280 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- С2-(диметиламино)этил|-8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензтиаэепин-4(5Н)-он малеата °

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1, В результате фармакологических исследований обнаружено, что предлагае-. мые соединения или их фармацевтически приемпемые кислотно-аддитивные соли являются полезными в качестве гипотензивного агента (гипотонического) и/или агента, расширяющего мозговые или коронарные сосуды, и кроме того, являются особенно интересными

У в том отношении, что они показывают сильную гипотоническую активность, Например, когда они назначаются орально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (для кратости называются самопроизвольно гипертонические крысй) или "SHR" (+)-цис-2— (4-мето ксифенил)-3- ацетокси-5- (2— (диметиламино) э тил)-8-хлор-2, 3-дигидро-1, 5-бензтиаэ епин-4 (5H) -он ма-, леат в дозе 30 мг/кг показывает снижение кровяного давления примерно на

86 мм рт, ст. или 68 мм рт ° ст. у указанных ЯНК через 1 или 4 ч после введения испытываемого соединения.

Предлагаемые соединения также проявляют сильную активность в отношении расширения мозговых (церебральных) или коронарных сосудов (церебрапьную или коронарную сосудорасширяющую активность), Например, (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-ьн гидрохлорид и (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-про1,ионилокси-5-(2-(диметиламино) этил1-8-хлор-2, 3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н )-он оксалат при введении внутриартериально анестезированным собакам по1299508

12 казывают заметное увеличение протока крови в вертебральной артерии, а указанна церебральная сосудорасширяющая активность предлагаемых соединений примерно в 24 — 25 раз сильнее, 5 чем активность папаверина и примерно в 5 раэ сильнее, чем активность (+)-цис-2- (4-метоксифенил) -3-ацетокси-5- (2-(диметиламино) этил) -7-хлор-2, 3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он 10 гидр охлорида.

Кроме того, когда коронарная сосудорасширяющая активность оценивается по методу Лангендорфа с использованием изолированных сердец морских 15 свинок, указанная активность (+)-цис- 2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Í)—

-он гидрохлорида примерно в 10 раз силь-20 нее, чем активность папаверина.

Предлагаемые соединения отличаются своими более долгодействующими терапевтическим» эффектами (т.е. более длительной гипотонической активностью и более длительной церебральной или коронарной сосудорасширяющей активностЬю) по сравнению с (+) -ци с-2- (4-ме ток сифе нил) -3-ацето кси-5- (2- (диме тиламино) -этил) — 7-хлор- 30

-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-оном, кроме того, имеют сильную активность по ингибированию аггрегирования тромбоцитов, не обнаруживают никаких существенных побочных действий (например, действия на центральную нервную систему) и обладают низкой токсичностью. Например, острая токсичность (».П 1 (+)-цис-2Бб — (4-метоксифенил) -3-ацетокси-5- (2- 40 — (диметиламино) этил)-8-хлор-2, 3-днгидро- 1,5-бензтиазепин-4 (5Н)-он гидрохлорида при оральном введении мышам составляет более, чем 1000 мг/кг.

Предлагаемые соединения обладают 45

I сильной гипотонической активностью, сильной церебральной или коронарной сосудорасширяющей активностью, сильной активностью ингибирования аггрегирования тромбоцитов. Поэтому сое- 50 динения являются полезными для лечения, облегчения или профилактики гипертонии, заболеваний мозга, таких как спазмы сосудов головного мозга или инфаркт головного мозга, 55 и сердечных заболеваний, таких как пекторальная ангина, аритмия или коронарный или кардиальный инфаркт у теплокровных животных, включая людей. В особенности ввиду того, что соединения показывают более сильные и более длительно действующие терапевтические эффекты (т.е, гипотоническую, церебральную и коронарную сосудорасширяющую активности) и, в то же время, являются менее токсичными по сравнению с 7-хлор-производным, например (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этил)-7-хлор-2,3-дигидро-1,5-бенэтиазепин-4(5Н)-оном, они являются более полезными в качестве гипотонического агента или церебрального или коронарного сосудорасширяющего агента, чем указанное 7-хлорпроизводное.

Терапевтическая доза предлагаемых соединений или их солей зависит от способа приема соединения, возраста, веса и состояний пациентов, конкретных заболеваний, подвергаемых лечению. Обычно, однако, они могут использоваться в дозе 0,05-10 мг/кг в день, особенно в дозе 0,5-10 мг/кг в день в случае орального введения, или в дозе 0 05-2 мг/кг в день в случае парэнтерального введения (например, при внутривенной инъекции).

Эксперимент 1. Гипотоническая активность, Испытываемое соединение (доза

30 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводили орально самопроизвольно гипертоническим крысам (SHR) (одна группа: 3 крысы), содержащимся в течение ночи в голоде, Систолическое кровяное давление крыс измеряли с помощью приема плетизмографии хвоста. Гипотоническую активность испытываемых соединений оценивали через 1 или 4 ч после введения дозы и выражали как "-", если снижение кровяного давления.составляет менее, чем 10 мм рт. ст., "+", если снижение составляет не менее

10 мм рт. ст., но менее 20 мм рт. ст., ++ ., если снижение составляет не менее 20 мм рт. ст,, но менее чем

40 мм рт. ст,, "+++", если снижение составляет не менее 40 мм рт. ст., но менее 60 мм рт. ст,, или "++++", если снижение давления составляет не менее 60 мм рт, ст.

Результаты эксперимента показаны в табл. 1.

13 1299508

Таблица 1

Результаты эксперимента показаны в табл. 2.

Гипотоническая активТаблица 2

Соединения нос ть за пе риод времени после приема дозы, ч

Церебральная сосудорасширяющая активность (соотношение силы действия) Соединения

1 ч 4 ч Ю (+)-цис-2-(4-Метоксифе15 нил)-3-ацетокси-5-(2(диметиламино)этил)-8Г хлор-2,3-дигидро"1,5бензтиазепин-41,5Н)-он гидрохлорид

++++ ++++

25 (+)-цис-2-(4-Метаксифенил)-3-пропионилокси-5(2-(диметиламино)этил)8-хлор-2,3-дигидро-1,525 бензтиазепин-4(5H)-он оксалат

23,7

Известное

30 (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2(диметиламино)этил)-7хлор-2,3-дигидро-1,5бенэтиаэепин-4(5Н)-он гидрохлорид

Известное

Папаверин

Эксперимент 2. Церебральная сосудорасширяющая активность.

Самцов собак весом 10-20 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенная инъекция) . 45

Поток крови в вертебральной артерии измеряли непрерывно с помощью элек" тромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, растворенное в водном 5Х-ном растворе глюкозы, инъецировали в вертебральную артерию, Церебральную сосудорасширяющую активность испытываемого соединения оценивали по соотношению силы действия указанного сое соединения и папаверина, которое вычисляли по кривым ответной их дозы (дозы, при которой наблюдалась ответ- ная реакция), Эксперимент 3. Самцов собак весом

20-24 кг (одна группа: 2 собаки) анестезировали пентобарбиталом натрия (35 мг/кг, внутривенная инъекция). Поток крови в вертебральной артерии измеряли с помощью электромагнитного расходвмера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, т.е. (+)-цис-2- (4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(диметиламнно) этил)-8-хлор-2, 3-дигидро-1, 5-бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид, в физиологическом солевом растворе инъецировали в бедренную вену в дозе

200 мкг/кг, Церебральную сосудорасшнряющую активность испытываемого соединения оценивали по увеличению (h мл/мин) протока крови в вертеб(+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2.— (диметиламино)этил)-8хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4(5Н)-он.малеат (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2(диметиламино этил))-8хлор-2,3-дигидро-1,5бензтмазепин-4(5Н)-он гидрохлорид (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2(N-метил-N-этиламино) этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4(5Н)-он гидрохлорид (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2(диметиламино)этил)-7хлор-2,3-дигидро-1,5бенэтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

Положительный контроль

1 299508

Та блица 4

Коронарная

Соединения сосудорасширяющая активность

Т а б л и г а 3

Увеличение протока крови в верребральной артерии, мл/мин

Период времени посл инъекции испытывае— мого соединения,мин

58

20

38

10 гидрохлорид

21

30

+++

Папаверин ральной артерии, которое вычисляли вычитанием протока крови, измеренного непосредственно перед инъекцией испытываемого соединения из потока крови, в период времени после инъекции испытываемого соединения.

Результаты эксперимента показаны в табл. 3.

Эксперимент 4. Коронарная сосудорасширяющая активность. 30

Для испытания действия на коронарный проток крови в изолированном . сердце морской свинки (около 280 r) использовали- метод Лангендорфа. В изолированное сердце перфузировали раствор Locke Ringer, содержащий

2% дефибрированной крови кролика, который был насыщен смешанным газом, состоящим .из 957 О > и 5Х СО (ЗО С).

Давление при перфузии (пропускании) поддерживали при 40 см Н О. Раствор

2 испытываемого соединения в водном

5Х-ном растворе глюкозы инъецировали в перфузирующий раствор в объеме

0,1 мл на сердце, Выход перфузиро- 45 ванного раствора (перфузата) измеряли с помощью счетчика капель.

Коронарную сосудорасширяющую активность испытываемого соединения выражали в виде "+, .если увеличение протока коронарной крови было менее

0,5 мл/мин при дозе 100 мкг/сердце, "+", если увеличение было не менее

0,5 мл/мин в дозе 100 мкг/сердце, "++, если увеличение составляет не менее, чем 0,5 мл/мин при дозе

30 мкг/сердце, и "+++". если уве-. личение составляет не менее 0,5 мл/мин при дозе не более 10 мкг/сердце.

Результаты эксперимента показаны в табл. 4. (+)-цис-2-(4-Меток сифенил)-3-ацетокси-5-(2(диметиламино)этил1-8хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид (+) -цис-2-(4 — Метоксифе— нил)-3-ацетокси-5-(2(диметиламино)этил)-8хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4(5Н)-он (+) -цис-2- (4-Ме токсифенил)-3-ацетокси-5-(2(N-метил-N-н-пропиламино) этил)-8-хлор-2,3-дигидро1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он оксалат

Положительный контроль

Эксперимент 5. Активность по ингибйрованию аггрегирования тромбоцитов.

Кровь собирали из брюшной аорты самцов крыс Sprague-Darnley, которые анестезировали эфиром. Девять объемов крови крыс смешивали с одним объемом водного раствора тринатриевого цитрата, и смесь центрифугировали, давая плазму, богатую тромбоцитами (РВР), в виде плавающего сверху раствора. Нижний слой далее центрифугировали, давая плазму, обедненную тромбоцитами (PRP) в виде плавающего сверху раствора. Число подсчитанных тромбоцитов доводили до

0,8-lxl0 мм для PRP с помощью разбавления плазмой PRP, После того, как смесь 200 мкл разбавленной PRP и 25 мкл раствора испытываеMorо соединения (конечная концентрация

100 мкг/мл) переме ш вали в течение

2 мин при 37 С, к ней добавляли 25 мкл раствора коллагена. Степень аггрегиСоединения

Активность ингибирования скопления тромбоцитов

l7 l 2995 рования тромбоцитов иценивали по ме-. тоду Бориа, и по этой величине вычисляли процент ингибирования скопления тромбоцитов (аггрегирования).

Активность испытываемого соединения по ингибированию скопления тромбоцитов выражали как (-), если испытываемое соединение показывало менее, чем

10% ингибирование скопления тромбоцитов, (+), если испытываемое соеди- 10 некие показывало не менее, чем 10% ингибирование скопления тромбоцитов, но указанный процент ингибирования был ниже, чем процент ацетилсалициловой кислоты (100 мкг/мл) или (++), 15 если испытываемое соединение показало активность по ингибированию скопления тромбоцитов, по крайней мере, такую сильную, как активность ацетилсалициловой кислоты (100 мкг/мл). 20 .Результаты эксперимента показаны в табл, 5.

Таблица 5

08 18

Сравнительные испытания.

Эксперимент б. Гипотензивная (понижающая давление) активность.

Испытываемое соединение (доза

30 или 100 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводили орально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (SHR) (одна группа: 3 крысы), ко горых держали в голоде в течение ночи. С помощью приема плетиэмографии хвоста измеряли систолическое давление у крыс. Гипотензивную активность испытываемого соединения оценивали через 1 или 4 ч после введения позы поепаоата и выражали в виде -", если снижение давления крови менее 10 мм рт. ст., +, если снижение не менее

10 мм рт, ст„, но менее чем 20 мм рт, ст., "++, если снижение давления не менее, 20 мм рт. ст,, но меньше, чем

40 мм рт. ст.; " +++", если снижение составляло Hp меньше чем 40 мм рт ° ст., но меньше, чем 60 мм рт, ст., или

"++++, если снижение давления крови составляло не меньше, чем

60 мм рт, ст.

Результаты эксперимента приведены в табл. 6.

Таблица 6

Доза мг/к

Соединения потенэивая активость за ериод вреени после

35 ведения озы препаата, ч

1 4

40 (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2(диметиламино)этил)-8хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид (+)-цис"2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-f2(диэтиламино)этил)-8хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4(5Н)-он оксалат (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2(N-метил-N-н-пропиламино) этил)-8-хлор-2,3-дигидро1,.5-бензтиазепин-4(5Н)-он оксалат (+) -цис-2- (4-Метоксифенил)-3-пропионилокси-5(2-(диметиламино)этил18-хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4(5Н)-он оксалат (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-345 -ацетокси-5-(2†(диметиламино) этил) -8-хлор-2, 3-ди r.èäðî- l, 5-бензтиазепин-4 (5Н)-он хлоргидрат (+)-цис-2-(4-Метоксифенил) †3-ацетокси-5-(2-(диметиламино) этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,530 ++++ ++++

l 299508

Гипотенэивная активность эа

Доза, иг/к

Сое динения период вреиеии после введения дозы препарата,. ч

I 4

++++ ++++

I ()-цис-2-(4-Мето к сифе нил ) — 3-ацетокси-5-(2†(диметиламино) этил1-8-хлор-2,3-дигидро-1,5†.бенэтиазепин4(5Н)-он хлоргид20

Таблица 7

Соединения

Церебральная осудорасширяющая активность (соотношение активностей) 30 +++ +++++

30 +++ +++

++++ ++++

++++ ++++

23,7

11,8

Продолжение таблицы 6

-бенз тиаз епин4(5Н)-он малеат 30 рат (+ ) -цис-2- (4-Метоксифенил) — 3-ацетокси-5- (2-(N-метил-N-этиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 (5H)-он хлоргидрат (+) -ци с-2- (Ме то ксифе нил) -3-формилокси-5-(2-диметиламино) эти.п1-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4(5Н)-он оксалат 100 (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-пропионилокси-5-(2-(диметиламино ) этил) — 8-хлор-2, 3-ди гидро-1 . 5-6енз ти азепин-4(5Н)-он оксалат . 100

Известное: (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)атил)-7-хлор-2,3-дигидро— l,5-бенэтиазепин4(5Н)-он хлоргидрат

Эксперимент 7. Активность расширения сосудов головного мозга.

Самцов собак весом 10-20 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенная инъекция), Поток крови в вертебральной артерии измеряли непрерывно с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании, Испытываемое соединение, растворенное в водном 57.-ном глюкозном растворе, инъецировали в вертебральную артерию. Церебральную сосудорасширяющую активность испытываемого соединения оценивали в виде отношения активности названного соединения к папаверину, которое вычисляли по кривым для него доза — ответная реакция.

Результаты эксперимента показаны в табл. 7. (+) -цис-2-(4-Ме токсифенил)-3-ацетокси-535 — (2-(диметиламино)этил)— 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-он хлоргидрат

40 (+) -ци с-2- (4-Ме то ксифенил) -3-ацетокси-5-(2-(диметиламино) этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе45 пин-4(5Н)-он малеат (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-пропионилокси-5-(2-(диметиламино) этил1-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-он оксалат (+) -цис-2- (4-Метоксифенил) -3- формилокси-5вЂ,(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3 -дигидро-1,5-!

-бензтиазепин-4(5Н)-он оксалат

21 1 299508

Продолжение табл.7

22

Продолжение табл.8

Соединения

Острая токсичность, мг/кг

МТД LDso (в.б.) (в,в.) 10,4

100

Известное (+)-цис-2-(4-Метоксифеиил)-3-ацетокси-5-l2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3"дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)"îí малеат

100 88,7

Папаверин

Эксперимент 8. Острая токсичность. а. Максимальная доза толерантности (М Д), Испытываемое соединение, растворенное или суспен@ированное в физиологическом соленом растворе или в водном растворе, содержащем поверхностно-активный агент, вводили внутрибрюшинно самцам мьппей штамма SlcooY (около 20 r) в дозе 300, 100 и

30 мг/кг. Мышей наблюдали в течение

2 дней после введения, и максималь- 35 ную толерантную дозу (МТД) оценивали как максимальную дозу, при которой ни одна мышь не погибла, б ° 507 летальная доза (LD ).

Испытываемое соединение, раство- 40 ренное в физиологическом солевом растворе, вводили внутривенно самцам мышей штамма ale-ooY (около 25 г).

507 летальную posy (LD )оценивали по методу An энд Даун (метод повышения 45 ипонижения), Результаты эксперимента приведены в табл, 8.

>300

>50

58,7

100

Известное . :

Та блица 8

Острая токсичность, мг/кг

Соединения

45,4

Мтд Ю„ (в.б.) (в.в.) формулаизобретения

55 (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-.àöåòîêñè-5- (2†(Я-метил-К-этиламино) этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(58)»

-он d.-тартрат (+) -цис-2- (4-Ме ток си фенил)-3-ацетокси-5-L2-(диметиламино)этил)—

-7-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-он хлоргидрат

Положительный контроль (+) -цис-2- (4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5— 12-(диметиламино) этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат (t)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетоксй-5-Г2-(N-метил-14-этиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиаэепин-4(5Н)-он хлоргидрат (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-. формилокси