Способ получения гетероциклических производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

Способ получения гетероциклических производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения гетероциклических производных общей формулы СНп CF CHoNHГ х N ъс -к-а ,с-А- , н Y TjiHo н где X - пиримидиновое кольцо, связанное в положениях 2 и 4, или пир1адиновое кольцо; А - тетраметиленовый или тиотриметиленовый радикал, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты , отличающийся тем, что соединение общей формулы CFsCH NH NH :C-14-t ,C-A-Cf , или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с этил-2- формилпропионатом в метаноле при кипячении с последующим вьщелением целевого продукта или в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты. СО ю со со ел о со см

СО1ОЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (59 4 С 07 D 401/06 239/36

ВСР; М ".А Я

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ИкЛЛТ."". Л

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3576792/23-04 (22) 14.04.83 (23) 17.03.82 (31) 8108407 (32) 18.03.81 (33) СВ (46) 23.03.87.Бюл. Ф 11 (62) 3412101/23-04 (71) Империал Кемикал Индастриз

ПЛС (СВ) (72) Деррик Флит Джоунс и Кейт Олдхзм (СВ) (53) 547.857.7.07 (088.8) (56) Патент Великобритании

Ф 2052478 А, кл. С 07 D 277/38, опублик. 23.01.81.

Патент Великобритании

11 2055800 А, кл. С 07 D 277/38, опублик . 11.03.81, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

КИСЛОТЫ (57) Способ получения гетероциклических .производных общей формулы

„„SU„„1299509 А 3

СГЗСН2 МН Х

С-34 — С С-А- (СН

О

0 где Х вЂ” пиримидиновое кольцо, связанное в положениях 2 и 4, или пиридиновое кольцо;

А — тетраметиленовый или тиотриметиленовый радикал, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы

СГЗСИУН ° x МК СМ .С-А- С

Нф ЯН или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с зтил-2формилпропионатом в метаноле при кипячении с последующим выделением целевого продукта или в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемых аддитивныхсолей кислоты.

1299509

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических производных общей, формулы и

СГ СН, (г д

H !! Й 0 (т) где Х вЂ” пиримидиновое кольцо, связан- 1О ное в положениях 2 и 4, или пиридиновое кольцо;

А — тетраметиленовый или триметиленовый радикал, или их фармацевтически приемлемых 15 аддитивных солей кислоты — биологи. чески активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новьм гетероциклических производ- 20 ных, являющихся антагонистами гистамина Н-2, обладающих более высокой способностью ингибировать секрецию желудочного сока.

Пример 1. Смесь 22>2 г этилформиата,l5,3г этилпропионата, ! мл этанола, 15 r гидрида натрия (50 мас.Х-ной - дисперсии в минеральном масле) и 300 мл эфира перемешивают при комнатной температуре ЗО в течение 18 ч. Осадок отфильтровывают и растворяют в 150 мл метанола, полученный раствор обрабатывают

4-(2-(2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино1 пирид-6-илтио 1-бутанамидин гидро- 35 хлоридом (38г). Смесь перемешивают при Кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, затем упаривают досуха и полученный остаток распределяют между эфиром и водой. Водную 40 фазу 6ьдкисляют до рН 1 и промывают эфиром, а затем нейтрализуют насыщенным водйым раствором NaHCO. Полученный осадок отделяют, растворяют в метаноле, раствор подкисляют эфир- 45 ным раствором НСЕ, а выпавший в осадок гидрохлорид отделяют и перекристаллиэовывают из метанола, получают

4-окси-5-метил-2-(3-f2-!2-(2,2,2трифторэтил)гуанидино пирид-6-ил- 50 тио) пропил) пиримидингидрохлорид, т.пл.244-246 С (с разложением).

Исходный материал можно получить следующим образом: 40 r 2-амино-6бромопиридина добавляют к раствору бензилмеркаптана (83,7 мл) и раствору из 16,4 r натрия в EtOH и полу-. ченную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч. Эту смесь упаривают досуха, остаток перемешивают со смесью 1,4 л воды и 700 мл

EtOH и подкисляют до рН 1 концентрированной водной соляной кислотой.

Выпавшую в осадок твердую часть отделяют, получают 30 r 2-амико-6бензилтиопиридингидрохлорида, т.пл.

189-19! С.

К раствору 2-амино-6-бензилтиопиридингидрохлорида (47,2 г) в жидком NH (700 мл) при перемешивании э добавляют 17,0 г !!а небольшими порциями. Затем добавляют 21,9 r НСЕ, после чего полученную смесь упаривают досуха. Остаток растворяют в смеси ЕВОН (100 мл) и Н 0 (100 мл) и полученную смесь обрабатывают

4-бромобутиронитрилом (23 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор упаривают ,цосуха, остаток разделяют между

2 н.водным HCE и эфиром. Водную фазу подщелачивают 10 н. водным

NaOH и экстрагируют EtOAc, Экстракт сушат над NaSO и упаривают досуха, получают 4-(2-аминопирид-6-илтио) бутиронитрил (36,1 г), который использу ьт без дополнительной очистки»

Раствор 4-(2 — аминопирид-6-илтио) бутиронитрила (36 г) и 2,2,2-трифтороэтилизотиоцианата (22 мл) в ацетонитриле (100 мл) оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Кристаллический осадок собирают, промывают холодным EtOH, получают 4-j2(3-(2,2,2-трифторэтил)тиоуреидо) пирид-6-илтио! -бутиронитрил, т.пл.

131-133 С.

Смесь 29 r 4-{2-(3-(2,2,2-трифторэтил)-тиоуреидо|пирид-6-илтио -бутиронитрила, желтой окиси ртути (29 r) и 100 мл насьпценного раствора аммиака в EtOH перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем отфильтровывают. Полученный фильтрат упаривают досуха, остаток тщательно растирают с петролейным эфиром (т.кип.60-80 С),собирают, получают .24 r 4-j2-(2-(2,2,2-трифторэтил) — гуанидино)пирид-6-илтио)-бутирсчитрила, т.пл.89-91 С.

Растиар 36,5 г -(2- (2-(2,2,2-три. фторэтил) гуанидино) пирид-6-илтио 1бутиронитрила в 150 мл хлороформа и 150 мл метанола насьпцают газообразным HCK при 0 С, а затем выдержиО вают при 0 С в течение 72 ч. ПолуI 2995 ченную смесь упаривают досуха, а полученный остаток разделяют между водными поташом и хлороформом. Водную фазу экстрагируют дважды хлороформом и объединенные экстракты 5 сушат и упаривают досуха. Раствор остатка в метаноле (200 мл) обрабатывают НН С2 (8,6 r) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем . IO упаривают досуха. Остаток тщательно растирают с ацетонитрилом и нерастворимый материал собирают, получают

38 r 4- {2-(2-(2,2,2-трифторэтил)гуанидино)пирид-6-илтио1-бутанамидингид-15 рохлорида, который используют без дополнительной очистки. Образец, охарактеризованный как дигидрохлорид, имеет т.пл.ll8-120 С.

ЯМР-спектрограмма в d e DMCO 20

8 О (й, IH); 7 82 (t IH); 7 2 (d IH);

6 94 (d IÍ); 4 55 (m 2H); 3,11 (t 2Н);

3,02 (t,2Н); 2,17 (m,2Н); 1,98 (d, ЗН) . Выход 60Х.

Пример 2. Смесь 0,37 r этил25 формиата, 0,6 г этилпропионата и

0,5 r гидрида натрия (50 мас.Х-ной дисперсии в минеральном масле) кипятят в 15 мл эфира, содержащего

Et0H (I каплю). Через 2 ч отфильтровывают белый осадок в абсолютных условиях и кипятят далее с обратным холодильником с 0,76 г 5-(4- 12-(2, 2,2-трифтороэтил): гуанндина ) пиримид-2-ил)-валерамидингидрохлоридом 35 в 10 мл метанола в течение 24 ч. Затем полученную смесь упаривают досуха и остаток делят между 20 мл разбавленной водной уксусной кислоты и

10.мл EtOAC, Водный слой отделяют и устанавливают рН " 7 водным бикарбонатом натрия. Затем водную смесь экстрагируют этилацетатом (2х20 мл).

Этнлацетатные слои объединяют и упаривают досуха, остаток чистят с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя в качестве элюента смесь хлороформ:метанол:водный аммиак (уд.вес.0.88) при соотношении (по объему) 8:2:0,1. Соответствующий материал выделяют с пластин, получают 0,1 г 4-окси-5-:

- метил-2-(4-(4-(2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино1пирнмид-2-ил)-бутил)пиримндина, т.пл. 210-212 С.

Исходный материал можно получить следующим образом.

75 r этил-5-циановалеримидата

09 4 перемешивают в течение 18 ч с 200 мл метанола, содержащего хлористый аммоний (26,4 r). Затем полученную смесь отфильтровывают и полученный фильтрат упаривают досуха.

Остаток нагревают при кипячении с обратным холодильником в этаноле (250 мл), содержащем триэтиламин (285 мл) и 106 r 2-хлороакрилонитрила ° Спустя 2 ч смесь охлаждают, добавляют 1 л воды и устанавливают рН 4 с помощью уксусной кислоты. Затем водную смесь обрабатывают древесным углем, отфильтровывают и полученный фильтрат экстрагируют этилацетатом (300 мл). Отделяют водный слой и устанавливают рН 9 с помощью водной гидроокиси натрия. Водную смесь экстрагируют этилацетатом (2,x 500 мл). Объединенные экстракты упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, получают 16 r 5-(4-аминопиримид-2ил)валеронитрила.

Смесь 30 г 5-(4-аминопиримид- ил)валеронитрила и 30 г 2,2,2-трифтороэтилизотиоцианата в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем полученную смесь упаривают досуха, а оста- ток растворяют в насыщенном метанольном аммиаке. Полученный раствор перемешивают и добавляют к нему 48 r окиси ртути. Спустя 2 ч смесь фильт- руют через диатомитовую землю и фильтрат упаривают досуха. Остаток тщательно растирают с эфиром, твердый продукт отфильтровывают и получают

39 r 5-(4-(2-(2,2,2,-трифторэтил) гуанидино)пиримид-2-ил)валеронитрила.

Раствор 39 г 5- 4-(2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино)пиримид-2-ил — валеронитрила в смеси хлороформа (250 мл) и метанола (150 мл) охлаждают до -10 С и насыщают газообразным хлористым водородом, Полученную смесь оставляют при О С на 60 ч. Затем упаривают досуха и добавляют к ней охлажденную до 5 С смесь карбоната калия (100 г) и 300 мл воды.

Полученную массу экстрагируют хлороформом (Зх200 мл) и объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток перемешивают в 150 мл метанола с 7 r хлористого аммония, Спустя 3 ч смесь фильтруют и к маточнику добавляют

500 мл эфира. Выпавший в осадок! 2995

Составитель В.Волкова

Редактор С.Пекарь Техред М.Моргентал Корректор M.Äeì÷HK

Заказ 906/64 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул. Проектная, 4

5 продукт отфильтровывают, получают

30 r 5-f4-(2-(2,2,2-трифторэтил)гуанидино1пиримид-2-ил )валерамидингидрохлорида, который используют без дрполнительной очистки. 5

ЯМР-спектрограмма в QDMCO:

1,7(m, 4Н); 1,9(S, ЗН); 2,5(m,4H);

4,1(с1р 2H); 6 5(d, 1H); 7 7(S, )H) °

8,0(широкий S, ЭН); 8,2(d, 1Н).

Проводят биологические испытания 10 предлагаемых соединений . В ходе аминопириновых испытаний 4-окси-5-метил-2-(3- 2- 2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино)пирид-6-илтио}пропил)пиримидин дигидрохлорид проявляет активйость в концентрации 0 005 мкм, 4окси-5-метил-2-(4- {3-(2-(2,2,2-трифторэтнл)гуанидино)пиринид-2-ил!бутил)пиримидин — 0,0057 мкм. Известные соединения — антагонисты гистамина Н-2 (циметидин — тиотидин) проявляют активность в концентрации 1,4 и 0,047 мкм соответственно.

Таким образом, соединения общей формулы I полученные согласно предлагаемому способу, проявляют способность ингибировать секрецию желудочного сока в значительно меньших концентрациях, чем известные,при сохранении низкой токсичности.