Способ получения замещенных производных пенем-3-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами

Способ получения замещенных производных пенем-3-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных производных гетероциклических соединений, в частности производных пенем-3-карбоновой кислоты, или их солей, или эфиров общей формулы (I): НзС-СН- Ш- C-CH2-S-A RiO 0 С-TSI - 0-0(0) где ,3,4 тиадиазол-2-ил, замещенньтй в положении 5 NH или карбоксиметилтиогруппой, в которой карбоксил может быть в виде соли со щелочным металлом; 1,2,3-тиадиазол- -5-ил1 З-амино-1,2,4-триазол-5-ил; 4-этил-1,2,4-триазол-З-ил; 1,3,4- -триазол-2-Ш1; 2-аминотиазол-5-ил; тиазол-2-ил, дизамещенный СК , или СН -СООИ, где карбоксил может быть в виде соли со щелочным металлом; 1-метилимидазол-2-ил: тетразол-5-ил; неили замещенный в положении 1. CHj, цианоэтилом, аминокарбонилэтилом, диметиламиноэтилом, тетразол- :5-ил-метилом, , СН,-СН -СООН, сульфометилом или сульфоаминоэтилом, в которых карбоксиили сульфогруппа может быть в виде соли со щелочным металлом; 6-метоксипиразин-2-ил; 2-метил-5-оксо-6-окси-2,5-дигидро- -1,2,4-триазин-З-ил или 4-метил-5- -ОКСО-6-ОКСИ-4,5-дигидро-1,2,4-триазил-3-ил, в которых гидроксил может быть в виде соли со щелочным металлом; тетразоло 1,5-Ь пиридазин-6-ил, неили замещенный в положении 8 NH , или СООН, причем последняя может быть в виде соли со щелочным металлом; или защитная группа: п - нитробе.нзилоксикарбонил или трет. бутилдимет1тс1тил; R,,H или защитная группа, образующая сложный зфир: пнитробензил, ацетоксиметил, аллил или трет.бутилдиметилсилил, которые могут найти применение как антибактериальные вещества в медип.ине или ветеринарии. Для выявления активности у соединений указанного класса были получены новые I, которые обладают повышенной активностью к штаммам микроорганизмов, мало чувствительных к известным антибиотикам пеницилинового ряда. Синтез I ведут из I, в котором вместо группы Я-А имеется группа ОН, этерифипированна:я в виде реакционноспособного сложного эфира с сульфокислотой или диарилфосфорной кислотой, или он в виде реакционноспособного комплекса с соединением фосфора (+3). и С,-С,-алкиловым эфиром азодикарбоиовой кислоты, i со с bO CD со ел to CM

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„SU „„1299512

А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTY

ЬЧЕЛИ117"*::i:"Л

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 357890!/23-04 (22) 07.04.83 (31) 8210410 (32) 08.04.82 (33) GB (46) 23.03.87. Бюл. У 11 (71) Фармиталия Карло Эрба С.п.А (IT) (72) Марко Алпеджиани, Анжело Бедески, Маурицио Фолье, Джованни Франчески и Этторе Перроне (IT) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) Патент СССР 9 507245, кл, С .07 D 501/36, 1969 °

Патент Великобритании -1597261, кл. С 2 С, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ.

ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНЕМ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЬМИ МЕТАЛЛАМИ (57) Изобретение касается эамещенных производных гетероциклических соединений, в частности производных пенем-3-карбоновой кислоты, или их солей, или эфиров общей формулы (I):

Я С вЂ” СН вЂ” СН вЂ” СНЬ вЂ” С вЂ” СН 2 — S — А

/ !1

Я10 0 С N С С(0)ОЦ2 где А=1,3,4-.тиадиазол-?-ил, замещенный в положении 5 ИН или карбоксиметилтиогруппой, в которой карбоксил может быть в виде соли со щелочным металлом; 1,2,3-тиадиаэол-5-ил, З-амино-1,2,4-триазол-5-ил;

4-этил-1,2,4-триазол-3-ил; 1,3,4-триазол-2-ил; 2-аминотиазол-5-ил; тиазол-2-ил, дизамещенный СН или

СН -СООН, где карбоксил может быть в виде соли со щегочным металлом; др 4 (; 07 П 499/00 // А 61 К 31/43

1-метилимидазол-2-ил: тетраэол-5-ил; не- или замещенный в положении 1

СН, цианоэтилом, аминокарбонилэтилом, диметиламиноэтилом, тетразол-5-ил-метилом, СН СООН, СН -СН -СООН, сульфометилом или сульфоаминоэтилом, в которых карбокси- или сульфогруппа может быть в виде соли со щелочным металлом; 6-метоксипиразин-2-ил;

2-метил-5-оксо-б-окси-2,5-дигидро-1,2,4-триаэин-3-ил или 4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-l,2,4-триазил-3"ил, в которых гидроксил может быть в виде соли со щелочным металлом; тетразоло11,5 — Ь)пиридазин-б-ил, не- или замещенный в положении 8

NH или СООН, причем последняя может быть в виде соли со щелочным металлом; К,=Н или защитная группа: n— нитробензилоксикарбонил или трет. бутилдиметилсилил; R =1-, или защитная группа, образующая сложный эфир: инитробензил, ацетоксиметил, аллил или трет.бутилдиметилсилил, которые могут найти применение как антибактериальные вещества в медицине или ветеринарии. Для выявления активности у соединений укаэанного класса были получены новые 1, которые обладают повышенной активностью к штаммам микроорганизмов, мало чувствительных к известным антибиотикам пеницилинового ряда. Синтез 1 ведут иэ

I, в котором вместо группы -A имеется группа ОН, этерифицированная в виде реакционноспособного сложного эфира с сульфокислотой или диарилфосфорной кислотой, или ОН в виде реакционноспособного комплекса с соединением фосфора (+3) и С -С -алки 1 6 ловым эфиром азодикарбоновой кислоты, 1299512

Изобретение относится к способам получения новых антибиотиков, а именно замещенных производных пенем-3-карбоновой кислоты или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, которые могут найти применение в качестве лекарственных ве" ществ в медицине и ветеринарии.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков пеницилли- 1п нового ряда, обладающих повышенной антибактериальной активностью K штаммам микроорганизмов, малочувствительных к известным антибиотикам..

Сокращения pNB, ТГФ, ЕСОАс, ТВДИ 15 и TBJIPS означают соответственно, и- Hèòðoáåíçèë, тетрагидрофуран, этилацетат, трет-бутилдиметнлсилил и трет-бутилдифенилсилил.

Пример 1. трет-Бутилдифенилсилиловый эфир (5 Rg 68) 6-(1(R) îêсиэтил)-2-метансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты:

УФ-спектр (СНС1,) „, 329 Hì

SIMP (CDC1 ) о, ч/млн: 1,10 (9Н,в)>

1,34 (ЗН, d, J=6; 5 Гц); 3,10 (ЗН,s);

25 3,83 (1H, dd, J=l 5-6,0 Гц); 4,21 (1H, м); 5,17 (2Н, ABg, J=12 Гц,разделение внутренних линий 16 Гц);

5 66 (1Н, d, J 1 5 Гц); 7,21-7,85 (10H, м), OH

ОН

C00T BOP

Пример 2, трет-Бутилдифенилсилиловый эфир (5R, 6S)-6-Гl(R)-оксиэтил)-2-. ((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1-пенем-3-карбоно35 вой кислоты:

oso,ñè

COOT BDPS или ОН в виде реакционноспособного смешанного ацеталя (II) . Указанное соединение II вступает в реакцию с

А-Н, где А — указано выше, или его солью со щелочным металлом, в среде инертного органического растворителя, например СН С1> (в случае необходимости, в присутствии основания) при температуре от (-70) С до комнатной температуры с последующим выделением целевого продукта. Если необходимо получить 1, где R =Н, то

2 снимают защитную группу. Аналогично поступают, когда необходимо иметь

,разные заместители в P. В случае использования II, где ОН этерифицирована, целесообразно использовать для этерификации метансульфо-, n-толуолсульфо-, трифторметансульфо- или п-бромбензолсульфокислоту, а когда

ОН в виде ацеталя, то для его образования лучше использовать неопентиловый спирт и диметилформамид. Антибактериальная активность I вышее, чем у известной 7-(Ь-цианоэтилен (цис)тиоацетамидо)-3- 1(тетразоло (1,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

2 з,п. ф-лы, 2 табл.

Триэтиламин (45 мкл,0,32 ммоль) и хлористий метансульфонил (25 мкл, 0,32 ммоль) последовательно добавляют к перемешиваемому раствору дифенил-трет-бутилсилилового эфира (5R, 6S)-6- ()†(R)-оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,31 ммоль) в холодном (-300 С) безводном дихлорметане (5 мл). Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии.

Затем реакционную смесь промывают водным раствором МаНСО и водой, органическую фазу отделяют, высушивают над безводным NaäSÎö и выпари" вают под вакуумом при температуре ниже 10 С. Таким образом, получают названный продукт в виде масла (150 мг, 86X).

12995

ОИ озо сн, СОО ТВПГа

Х вЂ”

).) гЯ

1 l0

СН

СООТВВРЭ

ОН

N — Ж

Я Я Я

СНЗ

COOT HOPS

ОН

Раствор трет-бутилдифенилсилилового эфира (52) 6$)-Г1(R)-оксиэтил)К раствору трет-бутилдифенилсилилового эфира (5R, 6S)-6-(1(R)-оксиэтил)-2-метансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,27 ммоль) в этилацетате (-2 мл) добавляют при перемешивании при

-30 С раствор натриевой соли 1-метил20

-5-меркапто-l, 2, 3, 4-тетразола (41,5 г, 0,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл).

Полученную смесь составляют при

-30 С в течение 6 ч, а затем выпари- 25 вают под вакуумом. Остаток поглощают в этилацетате (5 мл) и тщательно промывают водным раствором УНСО и водой. Органический слой сушат над безводным Na $04 и выпаривают под

2 4 вакуумом, получив названный продукт в виде масла (97 мг, 627).

УФ-спектр (СНС1з) мак 337 HM

ЯИР (CDC1 ), ч/млн: 1,13 (9Н,s);

1,34 (ÇH, d, J=6,0 Гц); 3,82 (1Н, dd, 1=2,0-6,0 Гц); 3,85 (ÇH,s)

4,19 (IH, м); 4,6 (2R) ABg) J=14 Гц, разделение внутренних линий 17 Гц);

5,61 (IН, d, J=1,5 Гц); 7,24-7,83 (I ОН, м) .

Пример 3. Натриевая соль

40 (5R, 6S)-6-11 (R)-оксиэтил1-2-1(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-пенем-3-карбоновой кислоты:

12 4

-?-t(l-метил-1,2,З,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-пенем-3-карбоновой кислоты (95 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), Н 0 (2 мл) и уксусной кислоте (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

Затем раствор выпаривают под вакуумом при температуре ниже 10 С. Маслянистый остаток поглощают в 2%-ном водном NaHCO (1 мл). Водную фазу з промывают этилацетатом и органическую фазу декантируют. Водную фазу затем пропускают через колонку с обращенной фазой. Посредством элюирования водой получают названное соединение в виде аморфного твердого вещества (34 мг, 673).

УФ-спектр (Н 0) 1 „„315 нм.

ЯМР (11 О) Ь ) ч/млн: 1,28 (ЗН, d, 3=6)3 Гц); 3,87 (IH, сЫ) J=l,4 и 6,3 Гц); 4,10 (31 ) s) 4 ) 19 (lHэ м); 4,40 (2Н, ABg, J=16,0 Гц разделение внутренних линий.J=IÇ Гц);

5)59 (IH, d, J=l,4 Гц).

Пример 4, Натриевая соль (5R, 6$)-6-(1(R)-оксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

OH соана, ОН

N — с Б4м4

СООЪа СНз

Способ А, Суспензию натриевой соли (5R,6$)-6-(!(R)-оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,37 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывают хлористым третбутилдифенилсилилом (96 мл, 0,37 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Суспензию отфильтровывают и фильтрат охлаждают при -30 С. Затем к этому раствору добавляют при перемешивании цо каплям И(С Н ) (52 мкл, 0,37 ммоль) и хлористнй метансульфонил (29 мкл, 0,37 ммоль).Через 30 мин полученную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором

ИаНСО

12995

Аналогично получают следующие соединения: калий (5R, 68)-6-((1 R)-оксиэтил)- 55

-2-(1Н-1,3,4-триазал-?-ил)-тиометилпенем-3-карбаксилат. УФ (Н n) Д

245 и 306 мкм; ЯМР (D О) В: 1,27 г (3H, d, 3=6,45 Гц); 3,80 (1Н, dd, 58

0Н

N соормв

Органическую фазу тщательна промывают водой, высушивают над безводным Na >SO„, отфильтровывают и снова охлаждают при -30 С. Раствор натриевой соли 1-метил-5- меркапто-1,2,3, 4-тетразола (55,2 мг, 0,4 ммоль) в тетрагидрофуране (1О мл) добавляют к этому раствору. Через 6 ч при о

-30 С смесь выпаривают под вакуумом и остаток поглощают в этилацетате и !О промывают водой.

Высушенную органическую фазу выпаривают под вакуумом, и маслянистый остаток растворяют в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляют уксусную ки- !5 слоту (1 мл) и воду (2 мл),и раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч, а затем его выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток растворяют в 2 -ном водном NaHCO, 20 промывают этилацетатом и очищают на колонке с обращенной фазой, чтобы получить названное соединение, которое идентично соединению, описанному в примере 3. 25

Способ Б, Суспензию натриевай соли (5R,áS)-6-С! (R) -аксиэтил1-2-оксиметилпенем-3-карбоновай кислоты (100 мг, 0,37 ммоль), в безводном тетрагидро- 30 фуране обрабатывают хлористым триметилсилилом (150 мкл, 0,4 ммоль), Гетерогенную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем суспензию отфильтровывают, и фильтрат 35 о охлаждают до -30 С. Затем к раствору добавляют при перемешивании по каплям N(С К5) (52 мкл, 0,37 ммоль) и хларистый метансульфонил (29 мкл, 0,37 ммоль), а затем через полчаса раствор натриевой соли 1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола (55,2 мг, 0,4 ммоль) в тетрагидрафуране.

Полученную смесь перемешивают при -30 С в течение 6 ч, после чего ее выпаривают пад вакуумом досуха.

Остаток растворяют в ваде, содержащей 11аНСО, и раствор пропускают через колонку с обращенной фазой, чтобы получить названный продукт, который идентичен продукту, полученному способом А, г б

3=1,4 и 5,0 Гц); 4,18 (1Н, ш); 4,37 (2Н, АВ8, 3=14 Гц); 5,54 (!Н, с1, 3=

=l 4 Гц) и 8, 34 ч. /млн (1Н, S);, калий (5R, 6S) -6- C (I R) -оксиэтил j-2-(1-Мр.òèëèì ùàçîë-?-ил) -тиометилпенем-3-карбаксилат. УФ (Н O)it „ „, 315 мкм; ЯМР (D O)o : 1,27 (ЗН, д, 3=бе 4); 3178 (ЗГ1 S ); Зэ,83 (IHþ dd .J=1, 4 и 6 Г ц); 4, 07 и 4, 31 (2Н, каждый d, 3=14 Гц); 4, 25 (!H) (5, 561Н, й, -Т=1,4 Гц); 7,05 и 7,27 ч./млн (2Н, каждый d, J=1,3 Гц); калий (5R, 6S)-6- ((IR)-оксиэтил)-2- (I Н- I, 2, 3, 4-тетразал-5-ил) -тиометилпенем-3-карбоксилат УФ (H О)

В

1„261 и 314 нм; ЯМР (D O)S 1,28 (ЗН, d); 3,82 (I Н, dd, 3=1,5 и 6,0 Гц);

4,25 (IН, m) 4,42 (2Н, АВ8, J=

=14,4 Гц) и 5,53 ч./млн (IH, d. 3=..

=1,5 Гц) калий (5R бч)-6-l(1R)-оксиэтил)-2-(4-этил-1,2,4-триазол-Ç-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат. УФ (Р О)

3„„„,?60 и 316 нм; ИК (KBr) 4„,„„о 3400, 1?ОО, 1600, 1570 см ; ЯМР (D О) 1,30 (3H, d, J=1á,6 Гц); 1,42 (ЗН, t,J=

=5,6 Гц); 3,77 (1Н, dd,J=1,6 и 5,6 Гц)

4,17 (2Н, q, 3=5,6 Гц); 4,20 и 4,43 (2Н, каждый d, 3 14 Гц); 4,25 (IН, m); 5,52 (IH, d, 3=1,6 Гц) и

8,55 ч./млн (1Н, з); калий (5R, 6S)-6- f(IR)-оксиэтил -2-(2-метаксипиразин-6-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат. УФ (Н О) нано: 251 и 326 нм; VK (KBr)3„ „ .3430, 3040, 1765, 16?О, 1570, 1550, 1520, 1490 и 1255 см ; ЯМР (D<0)S

1,30 (ÇH, d); 3,77 (18, dd); 3,,97 (3H, s); 4,25 (IH, m); 4,60 (2Н, ABg); 5,55 (1Н, d) и 7,8-8,0 ч,/млн (2Н,m) калий (5R, 6S)-6-1.(1К)-оксиэтил3-2-(2-амина-1,3,4-тиадиазал-5-ил)=

-тиометилпенем-3-карбоксилат. УФ (Н O)il „ а 320 нм1 ИК (KBr) 4 о

3420, 3300, 3180, 1765, 1620, 1560 см, ЯМР (О О)8 :1,30 (ЗН, d)

3,92 (IH, dd); 4, 28 (IН, m); 4,42 (2Н, s) и 5,64 ч./млн (IН, d).

Пример 5. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S) á-EI(R) ï-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-метилфульфонилаксиметилпенем-3-карбоновой кислоты:

1299512

ОСОгр В

0802СЯ3

C0OpNB Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 68)-6-Cl(R)-n-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-оксиметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 10

0,178 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) последовательно обрабатывают при -15 С триэтиламином (58 мг, 0,58 ммоль) и метансульфонилхлоридом (60 мг, 0,58 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия,, а затем водой. Высушенную (Na SO ) органическую фазу выпаривают под вакуумом получив названный продукт В 20 виде бледно-желтого сиропа.

УФ-спектр (СНС1 )Л „,=266,325 нм.

ЯИР (СРС1 ) 5 ч/млн: 1,51 (ЗН, d, J=7 Гц); 3,09 (ЗН, s); 4,02 (1Е, dd, J=2 и 7,5 Гц); 4,92 и 5,64 (2Н, цен- 25 тры ABg J=17 Гц); 5,16 (1Н, м);5,25 (2К, s); 5,27 и 5,51 (2Н, цантры

ABg J=l5 Гц); 5,71 (1Н, d, J=?. Гц);

7,50 (2Н, d, J=8 Гц); 7,60 (2Н, d, J=8 Гц); 8, 20 (4Н, два накладывающих- 3-0 ся дублета, J=S Гц).

10 И S (FD) м/е 637 (М+) ..

С Н l 0 S . Необходимо M 637.

3 Т3 2 р и м е р 6. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S) -6- (1 (R) -п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2- Cl-метил-l, I

2, 3,4-тетразол-5-илтиометил)-пенем-3-карбоновой кислоты: осо <еа

40 озо сн, сооружв

0COzpNB

N — N

1О1

Я jar g

I соорм3 снъ

Дигидрат натриевой соли 1-метил-5-меркаптотетразола (52 мг, 0,3 ммоль) добавляют в виде одной порции к холодному раствору в тетрагидрофура- 55 не (20 мл). мезилата, полученного в примере 5 (38 мг, 0,06 ммоль )

После выдерживания в течение одного часа при 0 С реакционную смесь. выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана/этилацетата. Таким образом получают названный продукт в виде бледно-желтого сиропа (29 мг, 757).

УФ-спектр (СНС1 )Л 266 и

330 нм, ЯИР (СПС1 )Ь, ч/млн: 1,48 (ЗН, d, J=7 Гц); 3,84 (1Н, dd, J=2 и

5,5 Гц); 3,96 (ЗН, s); 4,69 (2Н, ABg 3=14 Н, разделение внутренних линий 18 Гц ); 5,20 (1Н, м); 5,?4 (2Н, s); 5,27 (2Н, ABg, J=13 Гц, разделение внутренних линий 20 Гц);

5 61 (1Н, d, J 2 Гц); 7 51 (2Н, d, J=S Гц); 7,82 (2Н, d, 1=8 Гц); 8,02 (4Н, два накладывающихся дублета

J=8 Гц).

10 M S (FD) (M ), С Н т О„ Яд. Необходимо И, 657.

gg 2

Пример 7. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S) 6 — C l (R)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-и-толилсульфенилоксиметил-3-пенем-3-карбоновой кислоты:

OCOOpN8

0Н вЂ” юсооржв

OCOOpNB

Н Д 11 оз-©-си

coo m

К перемешиваемому раствору и-нитробензилового эфира (5R, 68)-6- CI(R)-и-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (56 мг, 100 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) последовательно добавляют при 0 С триэтиламин (17 мкл, 120 мкмоль) и и-толуолсульфонк? хлорид (21 мг, 110 мкмоль). Полученный раствор перемешивают при 0 С и течение 15 мин. Добавляют дополнительное количество триэтиламина (10 мкл) и и-толуолсульфонилхлорида (13 мг), и смесь перемешивают 20 мин при 5 С.

После этого органический раствор промывают 4Х-ным водным раствором бикарбоната натрия„ а затем рассолом.

Органическую фазу высушивают над

Na

)2995

)О

0СООР>®

В О) нь

COOpNB

ОСООрЪВ ж — Ъ

-%4

COOL СН, ОСОгр В

Хроматография остатка на силикагеле (элюируют смесью гексан/этилацетат) дает светло-желтое масло .(42 мг, 797,) .

УФ-спектр (СНС1. )Л „ „,: 267, 327 нм

VK-спектр (пленка) „, : 1795, 1750, 1710 см ".

ЯМР (CDC1 ), ч/млн: 1,50 (ЗН, da

J6,0 Гц); 2,47 (ЗН, s); 3,82 (IН, ДД, J=2,0; 6,0 Гц); 5,00-5,55 (4Н, 1О

2АВ8); 5,19 (IН, м); 5,31 (2Н, з);

5,63 (IК, d, J=2 Гц); 7,27-7,82 (BН, м); 8,22 (4Н, d, J=B Гц) °

Пример 8. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)-6-()(R)-и-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-(1-метил-1,2 3 4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-ll(R)-n-нитробензилокси.карбонилоксиэтил)-2-и-толилсульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,059 ммоль) в тетрагидрофуране обрабатывают дигидратом натриевой соли 1-метил-5-мер- 40 капто-1,2,3,4-тетразола (52 мг, 0,3 ммоль). Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре, растворитель концентрируют поц вакуумом и остаток распределяют между этилаце- 45 татом и водным Nak)CO з

Органическую фазу сушат (Ма 80 )

2 4 и выпаривают, получив неочищенный продукт, который очищают на колонке силикагеля (этилацетат (С ET ) полу 50 чив таким образом 26 мг (68K) названного продуктА, который во всех отношениях идентичен веществу, описанному в примере 6.

Пример 9. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)-6-)1(R)-п-нитробензил.оксикарбонилоксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: осоорив

7 Я ОН

0СОор Е

0 сооружв СН3

Раствор диэтилазодикарбоксилата (21,6 мкл, 0,137 ммоль) и трифенилфосфина (36 мг, 0,137 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) перемешивают при 0 С в течение 30 мин, < этой смеси добавляют по каплям при О С раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S, BR)-6- 1(1-и-нитробензилок,сикарбонилоксиэтил)-2-оксиметилпе нем-3-карбоновоР„ кислоты (76,5 мг, 0,137 ммоль) и натриевой соли 1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола (18,9 мг, 0,137 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл).

Полученный раствор перемешивают при 0 С в течение 10 мин, затем концентрируют под вакуумом и чистят препаративной тонкослойной хроматографией, получая названное соединение в виде белой пены (61 мг, 68X )

УФ-спектр (СНС1 ) il : 266, 330 нм, ЯИР (СРС1 )8, ч/млн: 1,48 (ЗН, d, 1= Гц); 3,84 (IY., dd, J=2,0 и

5,5 Гц); 3,96 (ЗН, s) 4,69 (2Y

АВЕ, J=14 Гц, разделение внутренних линий =18 Гц); 5,20 (IH, м); 5,24 (2Н, s); 5,27 (2Н, АВ8, J=IÇ Гц, разделение внутренних линий, =20 Гц);

5,61 (IY., d, J=2,0 Гц); 7,51 (2Н, d;

J=8,0 Гц); 7,82 (2Н, d, J=B,О Гц);

8,02 (4Н, d, J=B,О Гц).

Пример 10. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S) 6-(1(R)-п-нитробензилоксикарбонилоксиметил -2-(1-метил-1,2,3,4-тетраэол-.5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой KHcJIQTH;

S он .. 0 C00)NB

0COzpNB сООрЖВ сн

12995

11

Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S) 6- (1 (R)-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (300 мг, 0,536 ммоль) в .ацетонитриле (10 мл) обрабатывают безводным 1-метил-5-меркапто-l,2,3,4-тетразолом и диметилформамиддинеопентилацетатом (каждого берут по 1,07 ммоль).После перемешивания в течение 3 ч при ком- 1О натной температуре, растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле, получив названный продукт с низким выходом.

K(спектр (CH С! )армс,кс : 1795, 15

1755, 1710.

Продукт имеет те же спектры ЯМР и УФ, как и вещество, полученное согласно примеру 9.

Пример 11. Натриевая соль 20 (5R, 6S)-6-!.1(R)-оксиэтил)-? (1-метил-!,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-пенем-3-карбоновой кислоты:

ОН он

C00PNB

OSOxCH3

COOpNB

Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-tl(R)-оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,27 ммоль) в смеси CH Ñlä (4 мл) и тетрагидрофурана (1 мп)

1обрабатывают при перемешивании при

0 С Et N (56 мкл, 0,4 ммоль) и хлористым метансульфонилом (23 мкл, 0,3 ммоль) до тех пор, пока не закончится реакция (контролируют .с помощью тонкослойной хроматографии).

Раствор разбавляют водным NaHCO з

35 и тщательно промывают водой.

Водную фазу выливают и высушенную органическую фазу выпаривают под вакуумом, получая названный продукт в виде желтого масла.

40 ЯИР (СРС1 ) 8, ч/млн: 1,45 (ЗН, d, J=6,5 Гц); 3,11 (ЗН, s); 3,84. (1Н, сЫ, 5=1,5, 6,1 Гц); 4,25 (1Н, м); 5,33 (2Н, ABC, J=12 Гц, разделение внутренних линий 10 Гц); 5,38

45 (2Н, ABq, J=14 Гц, разделение внутренних линий 24 Гц); 5,75 (1Н, d, J 1 5 Гц); 7,61 (2Н, d, Õ=B Гц);

8,02 (2Н, d, J=B Гц).

Пример 13. и-Нитробенэило50 вый эфир (5R, 6S)-6-(1(R)-оксиэтил)-2-(l-метил-l,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

ОН! з к4

C0ON. СН3

55 ОН

0$02СН3 сооржв

ОС02РЖВ

NAN 00ð» СНЗ

К раствору и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-Сl(R)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,15 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляют при 0 С при интенсивном перемешивании водный раствор NH С1 (1 моль/л, 7,5 мл) и

4 железный порошок (0,25 г).

Через 20 мин добавляют дополни-. тельное количество водного раствора хлористого аммония (1 моль/л, 5 мл) и железного порошка (1,1 r), и перемешивание продолжают в течение

45 мин. Смесь отфильтровывают и фильтрат промывают диэтиловым эфиром (2к30 мл). Органический слой выливают и водную фазу выпаривают досуха под вакуумом. Остаток очищают на колонке с обращенной фазой, элюируя водой, получая (5R, 6S)-6-(1-(R)-оксиэтил,1-?-t(l-метил-1,2,3,4-тет1г l2 раз ол-5-ил) -тиоме тил1-пенем-3-карбоновую кислоту (20 мг), которую путем обработки эквимолярным количеством бикарбоната натрия с последующей вакуумной сушкой превращают н соответствующую натриевую соль идентичную образцу, полученному в.примере 3.

Пример 1?. и-Нитробенэиловый эфир (5R, 6S) 6- Tl(R)-оксиэтил1-2-метилсульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты:

129

s+m-4

I сооряв »

К раствору и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-Гl(К)-оксиэтил)-2-метипсульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (70 мг, 0,154 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляют при перемешивании при -70 С раствор натриевой соли i-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола (53,6 мг, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл)

Через 1 ч температуру реакционной смеси повышают до -20 С и перемешивают в течение ночи при -20 С. о

Затем раствор выпаривают под вакуумом. Полученный твердый остаток растворяют в этилацетате и промывают вцдным раствором NaHC0 з

Органическую фазу отделяют, сушат над безводным Na ЯО, фильтруф ют и выпаривают под вакуумом, получая желтое масло, которое очищают хроматографией на колонке, элюируя смесью этилацетат/циклогексан.

Таким образом, получают названное соединение в виде бесцветного масла (40 мг, 307-ный полный выход, ° исходя из 2-оксиметильного промежуточного соединения).

УФ-спектр (СНС1 )М ; 255, 334 нм.

ЯМР (СЭС1 ) 8, ч/млн: 1,38 (ЗН, d, J 6 Гц); 3,77 (IН, dd, J=),0 и

6,0 Гц); 3,93 (ЗН, s) 4,27 (28, ABq, J=15 Гц, разделение внутренних линий 16 Гц); 4,77 (2Н, ABq

J=l5 Гц, разделение внутренних. линий 16 Гц); 5,30 (2Н, s); 5,33 (2Н, ABq, J=14 Гц, разделение внутренних линий 9 Гц); 5,64 (IН, d, J=2,0 Гц); 7,56 (2Н, d, J=8 Гц);

8,22 (2Н, d, 3=8 Гц).

Пример 14. Натриевая соль (5R, 6S)-6-Г)(R)-оксиэтил)-2-((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-пенем-3-карбоновой кислоты.

Водный раствор NH C1 (1 моль/л, 2 мл) и порошковое железо (0,1 г) добавляют к тетрагидрофурановому раствору и-нитробензилового эфира (5R> 6S)-б-(1(R)-оксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,083 ммоль). Смесь интенсивно пе— ремешивают в течение 30 мин при ком9512 )4 натной температуре, после чего добавляют, если требуется (контроль с помощью тонкослойной хроматографии), допох.нительное количество реагентов, Когда исходный материал исчезает, смесь фильтруют, фильтрат промывают этиловым эфиром (2<30 мл) концентрируют до малого объема под высок- м вакуумом"и очищают на колонlð ке с обращенной фазой, элюируя водой. Названный продукт, идентичный образцу, описанному в примере 3, получают путем обработки карбонатом натрия и сушки вымораживанием, в виде белого аморфного твердого вещества (18 мг, 597.).

Пример 15. трет-Бутилдифенилсилиловый эфир (5R, 6S) 6-(1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-оксиметиппенем-3-карбоновой кислоты:

OTBDNC

СООЖа

ОТЬЯ

S — он

О ) COOYBDPS

Натриевую соль (5К, 6S)-6-LI (R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-235

-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (30 мг, 78,6 ммоль) суспендируют в безводном тетрагидрофуране (4 мл). трет-Бутилдифенилсилилхлорид (20,1 мкл, 78,6 ммоль) добавляют при ,)р комнатной температуре.

После перемешивания в течение

30 мин добавляют триэтиламин (5,5 мкл

39,3 ммоль) и дополнительное количество трет-бутилдифенилсилилхлорида (10 мкл, 39,3 ммоль). В течение получаса осадок полностью растворяется. Раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат, получая бесцветное масло (30 мг,64Х), УФ-спектр (CI C1 )А,„, : 331 нм.

KC-спектр (СН Cl ))„ „, : 1790, 17)0 см .

Ж1Р (СЭС1 )о, ч/млн: 0,07 и 0,08 (ЗН, twas); 0,88 (9H, s); 1,10 (9Н, s) 1,24 (ЗН, d, J=6,0 Гц); 3,50 (IН, t) обмен с DgO; 3,77 (IН, сЫ, J=l,5 и 5,0 Гц); 4,24 (IН, м); 4,42 (2Н, d, синглет после обмена с П О);

1299512

OH

s N

COONa CH

О он

C00TB0PS

N — М

5 -Ъ

1 ИЗ

СООТВВРЗ

20 отввм

СООСНУССН, N — М

С) !

S +g5

COOCHx CH

0СОСН

OTBDNS

OT HDQRS

Я вЂ” Ж

sL).ê

О!

Н

COOT HDQRS

5,63 (1H, с1 J=1,5 Гц); 7,2-7э8 (10Н, м).

Пример 16. трет-Бутилдифенилсилиловый эфир ° (5R, 6S)-6-{1(7)—

-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2†(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)—

-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

К охлажденному льдом раствору трет-бутилдифенилсилилового эфира (5R, 6S)-6-(1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (47 мг, 78,бммол в безводном тетрагидрофуране (4,5 мл) добавляют триэтиламин (11 мкл, 78,6 ммоль) и хлористый метансульфонил (6,1 мкл, 78,6 ммоль).

Раствор перемешивают 10 мин при 0 С затем в виде одной порции добавляют бигидрат натриевой соли 1-метил-5-меркапто-.1,2,3,4-тетраэола (27,4 мг,. 157,2 ммоль). Полученную смесь перемешивают при О С в течение о 35

75 мин.

Остаток, полученный после выпаривания растворителя, очищают хроматографией на колонке (колонка силикагеля, элюирование смесью циклогексан/

/этилацет. ), получая названное соединение в виде белой пены (34 мг, 60%).

УФ-спектр (СНС1 )Л „„„, : 338 нм.

Этот продукт нейосредственно используют для следующей стадии (двойное десилирование).

Пример 17. Натриевая соль (5R, 6S)-6-(.1(R)-оксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил)-тиометил50 пенем-3"карбоновой кислоты:

Раствор трет-бутилдифенилсилилового эфира (5R, 6S)-6-(l(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (34 мг, 0,049 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывают 50%-ной водной уксусной кислотой (10 мл).Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, а затем выпаривают досуха под вакуумом, Остаток растворяют в ледяной дистиллированной воде (! мл), и при перемешивании добавляют бикарбонат натрия, чтобы довести значение рН до 7,5. Раствор промывают этилацетатом, а затем пропускают через колонку с обращенной фазой, получая названный продукт в виде аморфного твердого вещества (4 мг, .22%).

Пример 18. Ацетоксиметиловый эфир (5R, 6S)-6-(1(R)-трет-бутилдиметилсилоксиэтил)-2-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

Диэтилазодикарбоксилат (216 мкл, 0,137 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трифенилфосфина (36 мг, 0,137 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) при 0 С.

Смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин, затем ее добавляют к раствору ацетоксиметилового эфира (5Р, 6S)-6-(1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил3-2-оксиметил-2+пенем-3-карбоновой кислоты (59 мг, 0 137 ммоль) и натриевой соли 1-ме1299512

ОСО2Р

S - озоди, C00pN8

ОС02(ЖВ (0Н

C00pN8

ОСО2Р В ососн

COO pNB

17 тил-5-меркапто-l,2,3,4-тетразола (18,9 мг, 0,137 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0 C. Смесь .перемешивают при О С в течение 15 мин.

Полученный раствор концентрируют под пониженным давлением, а за тем его очищают хроматографированием на колонке (силикагель, элюирование,смесью гексан/этилацетат), получая названное соединение в виде белой пены (38 мг, 58%).

УФ-спектр (СНС1 )1„ „,: 335 нм.

"К " к р (С"С 3 } -,: "85

1760, 1720 см .

ЯМР (CDCl )6, ч/млне 0,05 (6Н, s); 0,87 (9Н, s); 1,19 (ЗН, с1, 3=

6,0 Гц); 2,18 (ЗН, s); 3,68 (1Н, с1Д, Л =2,0 и 4,0 Гц); 3,9? (ЗН, з);

4,21 (1Н, м}; 4,72 (2Н, АВ8, 3=

14,5 Гц, разделение внутренних линий 15 Гц); 5,54 (1H, d, J=2,0 Гц)

5,92 .(2Н, ABg, J=6,0 Гц, разделение внутренних линий 1 Гц).

Пример 19. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)-6-(1(К)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтип)-2-ацетоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты:

Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-t1(R}-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (350 мг, 0,58 ммоль) в безводном СН Сl (5 мл) последовательно обрабатывают пиридином (140 мг) и уксусным ангидридом (80 мг), а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нести часов. Смесь промывают водным NaHCO (3 5 мл) и водой (1 5 мл). Высушенную На 80„ органи 2 4 ческую фазу выпаривают и маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент:циклогексан-этилацетат), получив названный продукт в виде сиропа (200 мг).

УФ-спектр (Е ОН 957)Л,4 „, . 265 и 321 нм, 18

HK-спектр (CHC1 ) 1ц„„б . 1795, 1750, 17)5, 1610 и 1585 см .

ЯМР (СОС1 )&, ч/млн: 1,50 (ЗН, d, 3=, Гц)1 2,11 (ÇH, s); 4,01 (1Н, сЫ, 7=1,8 и 7,5 Гц); 5,11 и 5,50 (2Н, центры ABq, J=14 Гц); 5, Г5 (1Н, м); 5,24 и 5,38 (2Н, центры ABq

3=12 Гц); 5„28 (2Нв з) 5э70 (1Нэ

d, J=1,8 Гц); 7,55 (2Н, d, J=8 Гц)1

10 7,64 (2Н, d, J 8 Гц); 8,22 (4Н, d два накладьп)ающихся дублета

=8 Гц).

Пример 20. п Íèòðîáåíýèëîвый эфир (5R, 6S) 6- (1(К)-и-нитробензипоксикарбонилоксиэтил)-2-(1-(2l-аминокарбонилэтил)-1,2,З,4-тетразол-5-илД-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

К раствору и-нитробензилового эФира (5R, 6S)-б-t.l(R)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил) -2"мезилоксиметил-?-пенем-3-карбоновой кислоты (38 мг, 0,06 ммоль) в безводном . тетрагидрофуране (5 мл} добавляют при комнатной температуре триэтиламмониевую соль 1-(2-аминокарбонилэтил)-5-меркаптотетразола (80 мг, др 0,3 ммоль). После получаса реакционную смесь выпаривают под вакуумом, Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/

-/этилацетат, получая названный продукт в виде сиропа.

УФ-спектр (СНС1 )с „ „,: 266 и

332 нм.

ИК спектр (СН(1 я ) макс 3500 у

3400, 1795, 1750, 1710-1695, 1605 см

5р ЯМР (CDC1 з) 8, ч/млн: 1, 47 (ЗБ, с1, 2=7 Гц); ?,7 (2Н, г., 3=7 Гц);

3,83 (1Н, dd, J=? и 5,5 Гц); 4,35,0 (4Н, м); 5,2 (1Н, м); 5,25 (2Н, s); 5,3 (2Н, центр ABq); 5,62 (1Н, 55 d, J 2 Гц); 7,5 и 7,81 (каждый 2Н, сl, J=8 Гц); 8,0 (4Н, два накладлтвающихся дублета, J=8 Гц).

HS (FD) м/е 7! 4 (М ) С H N O„ßä.

Требуется М, 714 ° зйб 8

)2995)2

19

Пример 21. Натриевая соль (5R, 6S)-6-I.1-(R)-оксиэтил)-2-()—

-(2-аминокарбонилэтил)-1,2,3,4-тетраэол-5"ил1-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

N — N -зC00NG

0Со р В

1 s l&N"

0 N

coopm сн,сн,,соан

М вЂ” М

I1

3 (Я . " )5

СООИа М,СН,СОЛОН, Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-()(R)-n-нитробенэилокси- 20 карбонилоксиэтил)-2-()-(2-аминокарбонилэтил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил1-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатынают раствором Na . 0

2 2 4 (73 мг, 0,42 ммоль) и NaHC0 з н дйстиллированной воде (4,2 мл).

Смесь перемешивают при комнатной температуре, контролируя реакцию с помощью тонкослойной хроматографии.

Когда реакция почти закончится, растворитель выпаривают под вакуумом, водный раствор промывают этилацетатом, а затем пропускают через колонку с обращенной фазой, чтобы выде- 35 лить названный продукт, УФ-спектр (Н О): il 315 нм.

ИК-спектр (КРг) 4: 3400, 1770 и

1695 и 1610 см, M S (Ь0) м/е (свободная кислота) 40

400 (M ). Для С. Н И 0 8 требуется

И 400, Аналогичным способом получают натриевую соль (5R, 6S)-6- И (R)-окси- 45 этила-2-I.)-(2-аминокарбонилметил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты.

Пример 22. Натриевая соль (5R, 6S)-6- C)(R)-оксиэтил )-2-(5-ме- 50 тил-1,2,3,4-диадиазол-2-ил)тиометилпенем-3-карбононой кислоты:

ОН

СОИ о.

Хлористый трет-бутилдифенилсилил (0,1 мл) добавляют к суспензии натриевой соли (5R, 6S) 6-).1 (R) -оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг) в безводном тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре нерастворенный материал отфильтровывают и фильтрат, охлажденный до

-30 С, обрабатывают хлористым метансульфонилом (0,03 мл), а затем через

30 мин раствором натриевой соли 5-метил;2-меркапто-).3,4-тиадиазола (60 мг) н тетрагидрофуране.

Смесь выдерживают в течение ночи при -30 С,а затем ее выпаривают под вакуумом, распределяют между этилацетатом и водой и органическую фазу снова выпаривают, получая неочищенный третбутилднфенилсилиловый эфир названного продукта. Десилилирование с помощью водной уксусной кислоты и очистка, как описано н примере 4, дают конечное соединение в виде аморфного твердого вещества.

УФ-спектр (Н 0)h.маис: 314 нм, ЯМР (О 20) 3, ч/млн: 1, 37 (ЗН, d);

2,77 (ЗН, s); 3,87 (1Н, dd); 4,30 (1Н, м); 4,62 (2Н, ABq) 5,62 ()H,d).

Пример 23. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S) — (6- (.) (R)-оксиэтил1-2-(1-(2-цианоэтил).-1,2,3,4-тетраэол-5-ил(-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты

ОН

OH — чмCOOpNB (S ыл

С00р Ca Ca>CN и-Нитробензилонмй эфир (5R, 6S)-6-()(R)-оксиэтил )-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (37 мг, О;1 ммоль) добавляют к перемешинаемому раствору N,N-диизопропилэтилами" на (35 мкл, 0,2 ммоль) н безводном дихлорометане (1 мл). Затем добавля21 )2995) ют ангидрид трифторметансульфокислоты (25 мкл, 0„15 ммоль),смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, охлаждают в ледяной бане и обрабатывают дополнительным количеством диизопропилэтиламина (26 мкл, 0,15 ммоль), и сразу после этого 5-меркапто-1 (2-цианоэтил)-l,?,3,4-тетразолом (23 мг, 0 15 ммоль). После 2 ч при 0 C до- )О бавляют этилацетат (10 мл), и полученный раствор последовательно промывают водой, 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Орга- f5 нический слой сушат над На НО„, концентрируют под вакуумом и остаток фракционируют хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/циклогексан), чтобы получить названное сое- 20 динение (35 мг, 68%)в виде пены.

ИК-спектр (СНС1 ) )„ „ : 2240, 1795, 1755, 1710 см .

ЯМР (СРС1 ) &, ч/млн: 1,37 (ЗН, Й, J=7 Гц); 3,20 (2Н, Е .17 Гц); 25

3,77 (IH, сЫ, 3=2 и 6 Гц); 4,30 (IН, м); 4,62 (2Н, Е, 3=7 Гц); 4,8 (2Н, ABq J 15 Гц); 5,30 (4Н, s+ABg)

5,65 (IH, d, J=2 Гц); 7,6 и 8,23 (каждый 2Н, d, J=8 Гц). ЗО

Пример 24 ° Натриевая соль (5R, 6$)-6-T.I(R)-оксиэтил)-2- t) †(2-цианоэтил — 1,2,3,4-тетразол-5-ил )-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

0Н

О а II ь-сн, COOTBDPS

ОН

N — N

Ъ

СООр а СН,СН,СХ

)0 Раствор 2-меркапто-5-карбоксиметилтио- l, 3, 4-тиадиазола (41, 6 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (56 мкл, 0,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране добавляют при -30 С в атмосфере аргона к раствору трет-буткпдифенилсилилового эфира (5Н, 6S)-6-t.I(R)-оксиэтил)?-метансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (85 г, 0,15 ммоль) в том же растворителе. После перемешивания в течение 5 ч при -30 С, реакционную смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в этилацетате и экстрагируют водой.

Органический слой сливают, водный слой подкисляют уксусной кислотой и дважды экстрагируют свежим этилацетатом. Этот экстракт сушат (Na ЯО4) концентрируют, растворяют в тетраОн

М вЂ” Я

I сажа сн,сн,сж и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)—

-6-!1(R)-оксиэтил )-2-tl-(2-цианометил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (35 мг, 0,068 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (15 мл), обрабатывают водным % 01 (I моль/л, 1,5 мл) и

4 железным порошком (О, I r) при интенсивном перемешивании. Через 30 мин фильтрат выпаривают под вакуумом и пропускают через колонку с обращенной фазой, элюируя водой, получая

2 22 таким образом 12 мг (45%) свободной кислоты, соответствующей названному продукту. И S (FD) м/е 382 (M ). Для

С Н )1 О 8 требуется M 382.

Посредством обработки свободной кислоты эквимолярным количеством бикарбоната натрия с последующей суш4 кой — вымораживанием выделяют соответствующую натриевую соль.

УФ-спектр (H. О)Л „.,кс*: 315 нм, HK (KBr) "макс 3430, 2250, 1765 и 1615 см .

ЯИР (1! О) S, ч/млн: 1, 26 (ЗН, d, 3=6,4 Гц); 3,23 (2Н, ); 3,84 (IН, сЫ, 3=),4 и 6,0 Гц); 4,20 (IН, m);

4,54 (2Н, ABq, J=14,2 Гц); 4,8 (?H

t); 5,58 (IH, d, J=1,4 Гц).

Аналогичным способом получают натриевую соль (5R, 6S)-6-(1-(R)-оксиэтил)-?-t.l-(2-цианометил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты.

Пример 25. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6-(I(R)-îêñèýòèë)-2-(5-карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:

N — N

s4s A

s-сн,соожо

СООЖа

23 129951 гидрофуране (3 мл) и перемешивают в течение 2 ч с 357, †н водной уксусной кислотой, Реакционную смесь концентрируют под высоким вакуумом, обрабатывают насыщенным раствором

NaHCO до рН 7,5 и фракционируют на колонке с обращенной фазой, элюируя водой, получая таким образом названное соединение (22 мг, 327), УФ-спектр (Н 0)Л „ : 314 нм. !О

SIMP (D O)S, ч/млн: 1,25 (ЗН, d);ð

3,85 (IН, сЫ, J=l 5 и 6 Гц); 3,97 (2Н, s) 4,2 (IН„ м); 4,55 (2Н, s);

5,57 (IH, d, .Х-1,5 Гц).

Аналогичным способом получают 15 двунатриевую соль (5R, бЯ)-6-1!(R):,-оксиэтил)-2-(5-кар