Способ получения оптически активных или рацемических сложных эфирных производных 13,14-дидегидропростагландинов

Способ получения оптически активных или рацемических сложных эфирных производных 13,14-дидегидропростагландинов

Реферат

 

Изобретение касается простагландинов, в частности сложных эфиров производных 13,14-дидегидропростагландинов обшей формулы I Н ОН СИ - с - С I л СИ НО ... СИ СИ/ СН СН СН. С(О) -0(СН)п - R, сне- СН(ОН) - (CH,j)m-R2 С/) где Е - ди(С,-С)-алкиламино-, морфолино-, пиперидиноили С -Сд-алкоксигруппа; п 1-4; m О, 1, 2; R - насыщенный С -С -алкил, которые как обладающие спазмолитически - действием могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности у соединений указанного класса получены новые I. Процесс ведут реакцией этерификации соответствук)го,ей кислоты со спиртйм, включающим м в присутствии конденсирующего i агента, например НС1, в среде инертного растворителя при температуре от комнатной до кипения. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, этанол. Эффективная доза по литеолитической активности Т ЕД 5- 6 г/кг живого веса против 9 для известного метилового эфира 5c-9tt-l 1сс, 15(5)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексилпрост-5-ен-13-ионовой кислоты . 1 табл. 00 о со Q ;о см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СООИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY (53) 547.714.71.07(088.8) СН Сн СН

С вЂ” С вЂ” СН(ОН) — СН вЂ” (СН )т к

СН вЂ” С вЂ” С г ...СН вЂ” — — CH

НО

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3515155/23-04 (22) 25.11.82 (31) 8135799 (32) 27.11.81 (33) СВ (46) 30.03.87. Бюл. Н 12 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А (IT) (72) Франко Фаустини, Витториа Вилла, Кармело Гандольфии Энрико ди Салле (IT) где Н, — ди(С,-С )-алкиламино-, Мррфолино пнперидино или С С4 алкок сигруппа; n = 1-4; m = О, 1, 2; R г насыщенный С -Сг-алкил, которые как обладающие спазмолитическим действием могут быть использованы в медицине.

Для выявления фармакологической активности у соединений указанного класса. получены новые I. Процесс ведут реакцией этерификации соответствующей кислоты со спиртом, включающим

Н,, в присутствии конденсирующего

151) 4 С 07 С 177/00 //А 61 К 31/557 (56) Патент CPJA 11 4035415, кл. С 07 С 177/00, опублик ° 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ СЛОЖНЧХ ЭФИРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 13, 1 4-ДИДЕГИДРОПРОСТ—

АГЛАНДИНОВ (57) Изобретение касается простагландинов, в частности сложных эфиров производных 13,14-дидегидропростагландинов обшей формулы I агента, например НС1, в среде инертного растворителя при температуре от комнатной до кипения. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, этанол. Эффективная доза по литеолитической активности I ЕД = 5о

6 г/кг живого веса против 9 для известного метилового эфира 5с-90 -11, 15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексилпрост-5-ен-13-ионовой кислоты. 1 табл.

1301

Изобретение относится к способу получения новых производных класса простагландинов, именно оптически активных или рацемических сложных эфирных производных 13,14-дидегидропростагландинов общей формулы

H 0H соо(сн,)„-г

НО

=-с- с — сн,— (сн,,„- р

0И

15 где n — целое число от 1 до 4; ди(С -C алкил)амино, морйо ериди алкоксигруппа, m = О, 1 или 2; — насыщенный С -С циклоалкил, обладающий ценными фармацев- тическими свойствами: лютеолитической активностью.

Цель изобретения — получение новых

25 производных класса простагландинов, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действия.

Изобретение иллюстрируется с помощью следующих примеров.

Сокращения ТНР, DMSO, THF u Et OH относятся к тетрагидропиранилу, диметилсульфоксиду, тетрагидрофурану и этиловому спирту соответственно.

Все температуры выражены в градусах Цельсия, а величины оптического вращения отнесены к измерениям, проО веденным при 20 С- и при.концентрации равной 1 вес.X соединения в характер- 40 ном растворителе.

Пример 1. Раствор 5с-9 альфа, 11 альфа, 15 (R)-триокси-16 (S)-фторо-20-метил-прост-5-ен-1345

-иновой кислоты сложного метилового эфира (0,5 г) в 10 мл метилового спирта подвергают охлаждению в ледяной бане, и затем в этом растворе производится барботирование сухого

NHq до тех пор, пока не наступает насыщеннее. Реакционную емкость закрывают и выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем NH>

ОтгОНЯют, И и спирт удаляют Полу ченный таким образом полупродукт очищают на селикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из гексана и этилацетата, и в резуль309 2 тате получают 0,45 r чистого 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(S)-фторо-20-метил-прост-5-ен-13 — иновой

KHcJIoTbI амида; (el j = +1 5, 5; (cl) = — +60,7 (С = 1 FtOH).

Используя аналогичную методику, получают следующие соединения .

5с-9 альфа, ll альфа, 15(S)-триокси-16(R)-фторо-20-этил-прост-5-ен-13-иковой кислоты амид; (й), = +29,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Б, S)-триокси-16(S)-Azopo-20-этил-прост-5-ен-13-иновой кислоты амид; (й).

= +20,8;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(Б)-фторо-20-метил-прост-5-ен-13-иновой кислоты амид, (Й)

= +22,7;

5с-9 альфа, ll альфа, 15(R, S)-триокси-16(S)-фторо-20-метил-прост-5-ен-13-иновой кислоты амид, (о)

= +21,2;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-16(R)-фторо-20-метил-прост-5-ен-13-иновой кислоты амид, (cdÎ

= +32,1;

5с-9 альфа, 1 альфа, 15(R)-триокси-16 (S)-фторо-l б-метил-17, 18, 19, 20-тетранор-прост-5-ен-13-иновой кислоты амид, (clJ = +27;

5с-9 альфа, 11 альфа 15(В)-триокси-lб(S)-фторо-16,20-диметил-прост-5-ен-13-иновой кислоты амид, (cl)D — 28,2;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)-триокси-!6(S)-фтор-lб-метил-17,18, 19,?О-тетранор-прост-5-ен-13-иновой кислоты амид, (й) = +30,6;

5с-9 альфа, !1 альфа, 15(R, S)-триокси-16(S)-фторо-16,20, диметил-прост-5-ен-13-иновой кислоты амид, (а), = 31,3;

5ñ-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(S)-фторо-16-метил-20-этил-прост-5-ен-13-иновой кислоты амид, (6 в =

= +36;

9с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)-триокси-16(S)-фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иковой кислоты пиперазинил-N-метилен-амид.

Пример 2. СиС1 (0,017 г) добавляют к раствору, содержащему

1,373 r дициклогексилкарбодиимида в

0,661 г 2-этокси-этанола, охлажденного до 0 С. Полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 1 ч при а

0 С, а затем нагревают до комнатной!

30!3 температуры и выдерживают при этой температуре в течение 24 ч., Эту смесь затем разбавляют гексаном (5 мл), фильтруют на силикагеле и промывают гексаном. Растворитель удаляют с получением в результате 1,00 г чистого дициклогексил-2-этокси-этилизомочевины. Этот продукт подвергают растворению в 10 мл тетрагидрофурана (дистиллированного на СаС1 ) и затем добав- l0 ляют к раствору, содержащему 1 r 5c-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси— 18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты в 10 мл безводного тетрагидрофурана. 15

Полученную таким образом смесь о подвергают нагреванию до 60 С и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, а полученный полупродукт ZO очищают на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и пиклогексана в соотношении 70/30. В результате собирают чистый 5с-9-альфа-ll альфа

15($)-триокси-18,19,20 — тринор-17-циклогексил-прост †-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, в количестве 0,850 г, (d) = +29,7; (d)z = +97,4 (С = l этиловый спирт). 30

Используя аналогичную методику, получают следующие соединения.

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый 35 сложный эфир, (й) = +21,2;

5ñ-9 альфа, l! альфа, 15($)-триокси-20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,(й) = +27;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16($)-фторо-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (й)„ = +28,2

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Б, S)- 45

-триокси-16(Б)-фторо-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты

2-этоксиэтиловый сложный эфир, (d) = +29,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксН-этиловьiй o be эфир (d)

= +31,7;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-19,20-динор-18-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-это09 4 кси-этиловый сложный эфир (d)

= +32,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-1 6 ($ ) -фторо-1 9, 20-дино р-1 8-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2 этокси-этиловый сложный эфир (й) = +18;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R S)-триокси-lб($)-фторо-l9,20-динор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (й)„= +22;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-ииклогептил-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир (d) = +19,2;

5с-9 альфа, ll альфа 15($) †òðèокси-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир (dJр= 22,2)

5с-9 альфа, 11 альфа 15(R) òðèокси-lб(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (d) = +14,2;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, $)-триокси-16(Б)-фторо-18,19,20-тринор-17 — циклогексил-прост-5-ен-13—

-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, (д) = 17,2;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(Б)-фторо-l8,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, (d) = +14,8;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, $)—

-триокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор

-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, (а), = 4-24;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15($)-триокси-17,18,19,20-тетранор-lб-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты

2-этокси-этиленовый сложный эфир, (dJр = +3816

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-17,18,19,20-тетранор-lб-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты

2-этокси-этиловый сложный эфир, (а! = +41,2;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-lб($)-фторо-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эФир, (й) = +16;

5с-9 альфа, 1! альфа, 15(R, $)-триокси-lб($)-фторо-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен5 13013

-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, Щ = +22,7;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(S)-фторо-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, (й) = +34,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(B, S)—

-триокси-16(S)-фторо-lб-метил-18,19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5 — ен- 10

-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, (й1 = +39,2;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-lб(R)-фторо-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, fdJ = +46;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты .2-(N,N-диметил- 20 амино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 16(Я)-триокси-20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(S)-фторо-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)-триокси-16(S)-фторо-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир, 35

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Б)-триокси-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-три- 40 окси-19,20-динор-18-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа 15(R)-триокси-16(Б)-фторо-19,20-динор-18-никло- 45 гексил-прост-5-ен-13-иковой кислоты

2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(В, S)-триокси-16(S)-фторо-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

09 6

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S) òðèîêcu-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино}--этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(В)-триокси-16(S)--фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,И-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 1l альфа, 15(R, S)—

-триокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Б)-триокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)-триокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)этиловый сложный эфир;

5ñ-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-17,18,19,20-тетранор-lб-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты

2-(Б,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-17,18,19,20-тетранор-lб-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты

2-(N N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-lб(Я)-фторо-17,18,19,70-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)-триокси-16(S)-фторо-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-lá(S)-hzopo-lá-метил-13,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(М,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)-триокси-16(S)-фторо-lб-метил-18,19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловйй сложный эфир;

5с-9 альфа, ll альфа, 15(B)-триокси-lб(R)-фторо-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-137 3013 иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино

-этиловьп< сложный эфир;

5с-9 альфа, 1! альфа, 15(Я)-триокси-18,19,20-тринор — 17-циклогексил-5-ен-13-иновой кислоты 2-(пиперидино)- 5

-этилового сложного эфира, (d)

+22,7 (С = 1 этиловый спирт);

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-1б(В)-фтора-lб-метил-18-19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-ино- 0 вой кислоты 2-(Г,N-диметиламино)-этиловый эфир, (й) = -51,3;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15($)-триокси-20-нор-!9-циклогексил)прост-5-ен-13-иковой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (й1 = +20,1;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты г-морфолино-этиловый сложный эфир, (dJ = +26,4; 20

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(Я)-фтора-20-нор-19-циклогек- сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (d), = +29,5;

25 .5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)-триокси-16($)-фтора-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (й) = +2Ь,2; Зо

5с-9 альфа, 11 альфа, 1 5 (Я )-триокси-19,20-динар-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (й) = +30,7;

5с-9 альфа, ll альфа, 15(S)-три- 35 окси-19,20-динар-18-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (61

+33,2;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(S)-фтора-19,20-динар-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кисло-. ты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (d), = +!8,7;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(В, S)- 45

-триокси-lб($)-фтора-19,20-динар-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (d) = +20;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Я)-три1 окси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (Й)р

17,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-мор09 фолино-этиловьп сложный эфир, (d) р

= +19,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-lб($)-фтора-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-MopAQJIHHQ-этиловый сложный эфир,. (с!1 = +13,1;

5с-9 альфа, !1 альфа, 15(R S)-триокси-lб($)-фтора-18,19,20-тринор-17-циклогексил-5-ен-13-иновой кислоты ?-морфолино-этиловый сложньп эфир, (а) = +26,3 (С = 1, КСОН).

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Б)-триокси-lá(S)-фтора-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-18-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (а1, = +13,9;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(В, S)-триокси-lá(S)-фтора-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (а), = +21,7;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(H)-триокси-17,18,19,20-тетранор-lб-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-мордюлийо-этиловый сложный эфир, (dj, = +37,9;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Я)-триокси-17,18,19,20-тетранор-lб-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2— морфолино-этиловый сложный эфир, (d)р = т42,2;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-lб($)-фтора-17,18,19,20-тетра- нор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (б! = 14,1;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(В, S)-триокси-lá(R)-фтора-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-мордюлино-этиловый сложный эфир, (61 = +20,5, 5с-9 альфа, ll альфа, 15(R)-триокси-lб($)-фтора-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (d) = +33,1;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, $)-триокси-lб(S)-фтора-lб, метил-18,19,20-тринор-13-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (d)

= +37,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Б)-триокси-lб(Б)-фтора-lб-метил-18,19,20-тринор-1 7-циклогексил-прост-5-ен-13-иковой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (d) = +44,4;

09 10 кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир,(с ) „ = -27,7;

5c=9-оксо-11 альфа, 15(R)-диок— си-lб(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост †5 вЂ-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (ж) = -31,6;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R S)-диокси-lá(h)-Avopo-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5 — ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, () р = -29,7;

5 с-9-ок со-1 1 альфа, 1 5 ($ ) -диок си-1 7, 1 8, l 9, 20-тетранор-1 6-пиклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси †этилов сложный эфир,(

5с-9-оксо-11 альфа, 15($)-диокси-17,18,19,20-тетранор-lб-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, faj

= -48,6;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16($)-фторо-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,(о ) р = -21,7;

5с-9-оксо — 11 альфа, 15(ВБ)-диокси-1 6 (S) -фторо-17, 18, 19, 20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,(о ) = -20,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16($)-фторо-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси †этилов сложный эфир,(с )р = -48,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R S)-диокси-1 6 ($ ) -фто ро-1 9, 20-дино р-1 8-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, 40 (4J„= -33,8;

5с-9-оксо-) 1 альфа, 15(Я)-диокси-1 8, 1 9, 20-тринор-1 7-циклогек сил-про с т-5-ен-1 3-ннов ой кислоты 2-э токси - этиловый сложный эфир, (М)р = 45

-38,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15($)-диокси-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-)3-иковой кислоты 2-эток50 сн-этиловый сложный эфир,(<)z -40,2, 5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16(S)-@popo-18,l9,20-тринор-)7-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, 55 (с 3 = -18,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, S)-диокси-)6($)-фторо-)8,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иковой

9 13013

5ñ-9 оксо-1) альфа, )5(S)-дигидрок— си-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N

-диметиламино)этил-амид, (a) = -2,78 р (С = 1, КСОН);

5с-9-оксо-ll альфа, 15($)-диокси-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, (с, = -31,2;

5с-9-оксо-)) — àëüôà, 15(S)-диокси-20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый оложный эфир, (М,) р = -32,1;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16(S)-фторо-20-нор-19-ииклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,(a) = -29,6;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, Л)-диокси-16(S)-фторо-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- 20

-этокси-этиловый сложный эфир,(oLj

= -33,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(S)-диокси-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этило25 вый сложный эфир,(м1 = -32,1;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Б)-диокси-19,20-динор-18-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, (a)р = -37,8

5с-9-оксо-1 1 альфа, 1 5 (R ) -диокси-16 (Б ) -фторо-1 9, 20-дино р-18-циклогексил-прост-5 — ен-13-иновой кислоты

2-этокси-этиловый сложный эфир, (о 1, = -34,9; 35

5с-9-оксо-11 альфа, 15(RS)-диокси-1 6 (R ) -фто ро — 1 6-метил-1 8, 1 9, 20-тринор-1 7-циклогек сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, (aJ = -45,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси— 16(В)-фторо-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты ?-этокси-этиловый сложный эфир,(a)р = - 56,3;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(S)-дигидро-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир,(a)р = -30,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(S)-диокси-20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен-!

3-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир,(о ) = -29,8;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16($)-фторо-20-нор-19-диклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пи13013

35 перидино-этиловый сложный эфир, (с )п = 30 1

5с-9-оксо-11 альфа, 15(RH) äèîêcu-16(H)-фторо-20-нор-19 -циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир, (о 1 = -31,5;

5с-9-оксо-ll альфа, 15(S) äèîêñè-19,?О-динop-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино- 1О

-этиловый сложный эфир,(ы)„ = -30,2;

5с — 9-оксо-11 альфа, 15($)-диокси-19,20-динор-18-циклопентил-прост, — 5-ен-)3-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир,(а)р =

= -32,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16($)-фторо-19,20-динор-18-циклсгексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир, (IIIJр = -31,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(RH)-диокси—

-16($)-фторо-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловыи сложныи эфир, 25 (о), = -32,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 1 5 ($ ) -диокси-1 8, 1 9, 20-тринор-1 7-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир, (ы,)в = -32,9;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(S)-диокси-18,19,20-тринор-!7-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир, (III ) О

5с-9-оксо-11 альфа, 15(В)-диокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный 40 эфир,(сД = -20 1;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(В,S)-диокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой

45 кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир, ((= -22,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кисло50 ты 2-пиперидино — этиловый сложный эфир, (к1п = -30,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, $)-диокси-16(S)-Ахоро-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой ки55 слоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир,(<) = -27,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15($)-диокси-17,18,19,20-тетранор-lб-циклогексил09 12

-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир, ()„ = -40,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(S) †äèîêñè— 17,18,19,20-тетранор-lб-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир,(<)„

= -45,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16($)-фторо-17,18,19,20-тетранол-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир,(III) = -20;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, S)-диокси-lб($)-фторо-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иковой кислоты 2-пиперидино-.этиловый сложный эфир,(ag = -20,1;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16($) ôòîðo-16-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2 пиперидино-этиловый сложный эфир,(о .) = -42,9;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, $)-диокси-l6(S)-фторо-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир,(cc)z> = -55,6;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(H)-диокси-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,(с ) = -30,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(H)-диокси-20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен-13-иковой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,(nLJ = -31;

5с-9-оксо-1! альфа, 15(R)-диокси-16($)-фторо-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,(oL)

= -28,9;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R S)-диокси-16($)-фторо-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-мор Ьолино-этиловый сложный эфир, (otal = -32,9;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(S)-диокси-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,(о ) = -31,9;

5с-9-оксо-ll-альфа, 15(S)-диокси-19,20-динор-18-циклопентил-прост-5-ен-13-иковой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,Яв = -35,8;

5с-8-оксо-l l -альфа, 15(R)-диокси-16($)-фторо-l9,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2l3

1301309

-морфолино-этиловый сложный эфир, («1 = -33,7;

5с-9-оксо-ll-альфа, 15(R, Б)-диокси-lб($)-фторо-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, (о 1„ = -30,6;

5с-9-оксо-11 альфа 15(S)-диокси-I8,19,2С-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-Морфолино-этиловый сложный эфир,(elanð

-36,2;

5с-9-оксо-ll альфа, 15($)-диокси-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,(М)

= -39,1;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16{Я)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морАолино-этиловый сложный эфир, b"jв

5с-9-оксо-ll-альфа, 15(R, S)-диокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты ?-морфолино-этиловый сложный эфир,(ос3, = -26,6;

5с-9-оксо-ll альфа, 15(В)-диокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, И, = -30,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, $)-диокси-lб($)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты ?-морфолино-этиловый сложный эфир,(е )р = -25,9;

5с-9-оксо-11 альфа, 15($)-диокси-17,18,19,20-тетранор-lб-диклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,(

-40,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15($)-диокси-17,18,19,20-тетранор-1б-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,(с )

-45

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16(S)-фторо-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,(м1 = -20,1;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, S)-диокси-lб(S)-фторо-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-15-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,(с41п = -20,7;

14

5ñ-9-оксо — 11 альфа, 15(R) äèîêñè— 1 6 (Б ) -фторо-1 6 — метил-1 8, 1 9, 20-тринор-17-циклогек сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,()р = -49,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, S)-диокси-lб(Б)-второ-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морйолино-зти10 ловый сложный эфир,(м) = -46;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R) äèîêñè-16(Б)-фторо-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый

15 сложный эфир,(сс) = -49,8;

5с-9-оксо-ll альфа, 15(S)-диокси-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир,(a)ð

20 = -32,4;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(S)-диокси-20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен-)3-иновой кислоты 2-(N N-диметиламино)-этиловый сложный эфир,(о )

25 = -33,3;

5ñ-9 †ок-11 альфа, 15(Р)-диокси-16($)-фторо-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-{N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир, 30 (6Jр = -31,6;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, $)-диокси-16(S)-второ-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-днметиламино)-этиловый сложный эфир, 35 3Ngр = -32,1;

5с-9-оксо-1 1 альфа, 1 5 (Б ) -диокси-1 9, 20-динор-1 8-цнклогексил-прост-5-, -ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметил.амино)-этиловый сложный эфир,(К)

5с-9-оксо-ll альфа, 15(S)-диокси-l9 20-динор-18-циклопентил-прост-5-.

-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир,(м), 45

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16(Я)-фторо-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2†(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир,(a) = -30,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, Я)-диокси-16($)-фторо-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иковой кисло55 ты 2-(N N-диметиламино)-этиловый э сложный эфир, (е )р = -31,9;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Б)-диокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N55

15 3013

-диме тиламино ) -этиловый сложный эфир, (e6) = -42,5;

5с-9-оксс -I I альфа, 15(S ) äèîêñè-18, 19, 20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-{N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир, () = -48,9;

5с-9-оксо- llальфа,,1 5 (B )-диокси-16(Б)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост †-ен-13-иновой кисло- 10 ты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир,(ы = -27,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(B, S)-диокси-16(Б)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой !5 .кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир,(

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16(Б)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кисло- 20 ты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир,(gД, = -30,7;

5с-9-оксо-!1 альфа, 15(R, S)-диокси-lб(Б)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(!1,И-диметиламино)-этиловый сложный эфир,(ы) = -25,2;

5c — 9-оксо-11 альфа, 15(S)-диокси-17,18,!9-20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- 30

-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир, (k) = -40,8;

5с-9-оксо-ll альфа, 15(Б)-диокси-17,18,19,20-тетранор-lб-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- 35

-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир,(ы) = -50,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16(S)-А оро-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой 40 кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир, (о ) = -19,6;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, S)-диокси-lб(Б)-фторо-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой 45 кислоты 2-(!1,Л-диметиламино)-этиловый сложный эфир, (м) = -22,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R)-диокси-16(Б)-фторо-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир,(

5с-9-оксо-ll альфа, 15(R, Б)-диокси-16(S)-фторо-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметилВМННо)-9THJIoBbDI сложный эфиР,(0L)II

= -40,9;

09 !6

5ñ-9-оксо-15(Б)-окси-16(R)-Ахоро-20-этил-проста-5,IO-диен-13-иновой кислоты амида (1 = +3,5 (С = l этиловый спирт);

5с-9-оксо-15(Б)-окси-20-нор-19-циклогексил-проста-5-10 — диен-13-иновой кислоты 2-этокси †этилов сложный эфир,f )II = +2,8;

5ñ-0-оксо-15(R)-окси-20-нор-19-циклопентил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,(cc3в = +11,6;

5с-9-оксо-15(R)-окси-16(S)-Ахоро-20-нор-19-циклогексил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,(с 1 = +6,7;

5с-9-оксо-15(R, Б)-окси-16(Б)-фторо-20-нор-19-циклогексил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,(о )в = 5,8;

5с-9-оксо-15(Б)-окси-19,20-динор-18 — циклогексил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир Lkjв = +2,2;

5с-9-оксо-lб(S)-окси-19,20-динор-18-циклопентил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир l<) в = +3,2;

5с-9-ок со-1 5 (R ) -ок си- 1 6 (S) -фторо-19,20-динор-18-циклогексил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,(sf = +16,2>

5с-9-оксо-15(R S)-окси-16(В)—

-фторо-20-нор-19-циклогексил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, (сс) = +6,6)

5с-9 — оксо-15(S)-окси-l 8, 19, 20-тринор-17-циклогексил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,(М) в = 2,4;

5с-9-оксо-15(S)-окси-18,19,?О-тринор-циклопентил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, (eL)з = +2,9

5с-9-оксо-15(R)-окси-16(Я)-фторо— 18,19,20-тринор-17-циклогексил-проста-5,10-диен-l3-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,(о ), =+2,9;

5с-9-оксо-15(R, S)-окси-16(Я)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты

?-этокси-этиловый сложный эфир, (сс) =+9,9;

5с-9-окси-15 (R)-окси-16 (S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир,(о )р =+12,1;

09

40!

7 130!3

5с-9-оксо-15(R, S)-окси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-проста-5,10-диен-l3-иновой кислоты

2-этокси-этиловый сложный эфир, Ц, =+7,7;

5с-9-оксо-! 5 (S) -окси-17, 18, 19, 20-тетранор-lá-циклогексил-проста-5,10-диен — 13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир(с4) = +6,2;

5с-9-оксо-15(S)-окси-17,18,19,20-тетранор-lá-циклопентил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир,(с 1 = 5,8;

5с-9-оксо-15(R)-окси-16(S)-фторо— 17,18,19,20-тетранор-lб-циклогексил- !5

-проста-5,10-диен-!3-иновой кислоты

2-этокси-этиловый сложный эфир, (

5с-9-оксо-15(R, S) îêñè-16(S)-фторо-17,18,19,20-тетранор-lб-циклогек- 20 сил-проста-5 10-диен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, " в = +5 1 °

Пример 3. 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(пиперидино)-этилового сложного эфира 11,15-бис-тетрагидропиранил-простой эфир (0,720 г) подвергают растворению в 10 мл безводного четыреххлористого углерода и

0 5 мл пиридина, а затем добавляют

0,1 мл ацетилхлорида по каплям к этому раствору.

Полученный таким образом раствор подвергают перемешиванию в течение примерно 2 ч при комнатной температуре и затем нейтрализуют IOX-ным раствором NaH PO и далее экстрагируют простым этиловым эфиром.

Далее производят отделение растворителя с получением в результате полупродукта: 5с 9 альфа, 11 альфа, 45

15(Я)-триокси-l8,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иковой кислоты 2-(пиперидино)-этилового простого эфира 11,15-бис-тетрагидропиранил-простого эфира 9 ацетата, который растворяют в смеси, состоящей из 10 мл ацетона и 10 мл однонормальной щавелевой кислоты, и полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 6 ч при 40 С. 55

Далее реакционный раствор разбавляют 10 мл воды. Ацетон отделяют дистилляцией и оставшуюся смесь экстра- гируют простым этиловым эфиром.

Полупродукт подвергают очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана в соотношении

50:50, что позволило получить 0,295 г чистого 5ñ-9-альфа, 11 альфа, 15(S)—

-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2†(пиперидино)-этилового сложного эфира 9-ацетата, (1 р = +86,2 (С=l этиловый спирт). Используя аналогичную методику, производные 9-ацетата-2-этокси-этиловый эфир-11,15-бис-ТГФ-эфира, 2-пиперидино-этиловый эфир

11,15-бис-ТГФ эфира, 2-морфолино этиловый эфир, 11,15-бис-ТГФ-эфира и 2 (N,N-диметиламино)этиловый эфир 11, !

5-бис-ТГФ-эфира, получают следующие кислоты с 11 альфа и 15 окси группами конечных 9 ацетат производных в свободной форме:

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S) òðèîêcu-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16-(S)-фторо-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)

-триокси-16(S)-фторо-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13 èíîâàÿ кислота, 5с-9 альфа, ll альфа, 15(Б)-триокси-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(S)-фторо-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа,. 15(R, S)-триокси-16(S)-фторо-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(S)-фторо-!8,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, Il альфа, 15(R, S)-триокси-lб(S)-фторо-18,19,20-тринор20

1301 309

19 — 17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(Б)-фторо-18,19,20-тринор-циклопентил-прост-5-ен-13-иновая 5 кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)-триокси-16(S)-фтора-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновая кислота; !

О

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Я)-триокси-1 7, 18, 19, 20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-17,18,19,20-тетранор-lб-циклопентил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, ll альфа, 15(R)-триокси-16(S)-фторо-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота; 20

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)-триокси-16(S) — фторо-17,18,19,20-тетранор — 16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(S)-фторо-16 †мет-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)—

-триокси-16(S)-фторо-16-метил-18,19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-триокси-16(R) -фторо-lб-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- 35

-13-иновая кислота.

Пример 4. К раствору 5с-9 альфа, ll альфа, 15(R, S)-триоксивЂ.16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексан-прост-5-ен-13-иновой кислоты пиперазинил-N-метилен-амида (О, 2 г) в 95Х-ном этиловом спирте (5 мл) производят добавление стехиометрического количества однонормальной хлористоводородной кислоты. Растворитель выпаривают до получения сухого продукта, представляющего собой 5 с-9 альфа, 11 альфа, 15(К, S)-триокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты пи- 50 перазинил-N-метилен-амидгидрохлорида в виде белых кристаллов,(п = +23,7 (С=l этиловый спирт).

Соединение

Лютеолитическая активность ED, г/кг

50 жив. веса

В

Из приведенной вьнпе таблицы ясно видны преимущества соединений изоб55 рете

Таким образом предлагаемые соединения могут быть использованы для контроля рождаемости и характеризуются значительно сниженной способносПредлагаемые соединения либо вводятся путем внутривенного вливания при дозировке 0,01-0,05 мг (кг живого веса)/мин до окончания операции, либо через рот путем ввода единичной дозы или нескольких доз, причем в количестве от 0,05 мг да примерно 5 мг в одной дозе. Далее соединения и в осо бенности это относится к 9 альфа-окси производным также обладают лютеолитической активностью (спазмолитической активностью) и являются более

I сильнодействующими, в особенности при парентеральном вводе по сравнению с хорошо известными соединениями, указанными вьппе. Лютеолитическую активность четырех соединений по изобретению (-D) сравнивали с известным соединением аналогичной структуры (Е):

А) 5с-9 Ы., llса, 15(S)-триокси-18 19 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты-2-этокси-этиловый сложный эфир;

В) 5с-9 о ., 11 а4, 15(S)-тригидрокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидин-этиловый эфир;

С) 5ñ-9 Ы,, 11с ., 15(S) тригидрокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый эфир;

D) 5c-9 Ы, 11 е, 15(S)-тригидрокси-18,19,20-тринор-l7-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N, N-диметиламиноэтиловый эфир;

E) 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексилпрост-5-ен-13-иновой кислоты метилового сложного эфира (патент

США М - 4 035 415).

Результаты приведены в следующей таблице.

13

10 Н

С00Н

H0

Формула изобретения с=-с-с-сн,— (сн, — ц

1 он

Способ получения оптически активных или рацемических сложных эфирных производных 13,14-дидегидропростагландинов общ